Actualización Del Tratamiento Medico de La Enfermedad de Crohn

7/24/2019 Actualizacin Del Tratamiento Medico de La Enfermedad de Crohn

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Actualizacin del tratamiento

mdico de la enfermedad

de Crohn

M. Chaparro y J.P. GisbertServicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Espaa. Instituto de Investigacin SanitariaPrincesa. Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid. Espaa.

ResumenEl arsenal teraputico para el tratamiento de la enfermedad de Crohn incluye los aminosalicilatos,

los antibiticos, los corticoides, las tiopurinas, el metotrexate y los frmacos anti-TNF. Para esta-

blecer la estrategia de tratamiento ptima en los pacientes con enfermedad de Crohn deben tener-

se en cuenta diversos factores, como son la localizacin de la enfermedad, el fenotipo, el grado de

actividad y la experiencia del paciente con tratamientos previos. En la prctica clnica, con fre-

cuencia se cometen errores en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, como el uso inadecuado

de mesalazina, la administracin inapropiada de esteroides (en la enfermedad perianal o para el

mantenimiento de la remisin) o el retraso en la indicacin del tratamiento con frmacos inmuno-

supresores y anti-TNF. El objetivo de esta revisin es actualizar el tratamiento de la EC en general,

prestando particular atencin a situaciones especiales como la prevencin de la recurrencia post-quirrgica, la enfermedad perianal y la prdida de respuesta a los tratamientos.

Abstract

Update of the medical treatment of Crohns diseases

Current therapies for Crohns disease include aminosalicylates, corticosteroids, thiopurines,

methotrexate and anti-tumor necrosis factor agents. The choice of treatment depends on several

factors like the location and the behavior of the disease, the severity of the flare and the response

of the patient to previous therapies. There are several common mistakes in Crohns disease

treatment that can be observed in clinical practice, such as the overprescription of mesalamine,

inappropriate use of steroids (for perianal Crohns disease or for maintenance) and delayed

introduction of immunosuppressants or anti-tumor necrosis factor drugs. The aim of this review isto update the treatment of Crohns disease in general and, in particular, in special situations (such

as the prevention of postoperative recurrence, the perianal disease and the loss of response to

therapy).

Palabras Clave:

- Enfermedad de Crohn

- Tratamiento

- Corticoides

- Inmunomoduladores

- Anti-TNF

Keywords:

- Crohns disease

- Treatment

- Steroids

- Inmunomodulators

- Anti-TNF drugs

ACTUALIZACIN


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ACTUALIZACIN DEL TRATAMIENTO MDICO DE LA ENFERMEDAD DE CROHN

Introduccin

La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa son lasdos formas principales de enfermedad inflamatoria intestinalidioptica. La EC se caracteriza por una inflamacin crnicaque puede afectar cualquier localizacin del tracto gastroin-testinal entre la boca y el ano. En la actualidad no dispone-

mos de tratamientos mdicos o quirrgicos curativos para laEC, por lo que los objetivos del tratamiento son inducir ymantener la remisin, controlando la actividad inflamatoriapara mantener al paciente libre de sntomas de la enferme-dad y evitar la aparicin de complicaciones.

Frmacos empleados para el tratamientode la enfermedad de Crohn

Aminosalicilatos

Los aminosalicilatos son frmacos que contienen en su es-tructura qumica la molcula del cido 5-aminosaliclico(5-ASA). La sulfasalazina fue el primero en emplearse para eltratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII).La eficacia de la sulfasalazina fue evaluada en 4 ensayos cl-nicos controlados, tres de los cuales demostraron que es su-perior al placebo en la induccin de la remisin en la EClocalizada en el colon. Sin embargo, su efecto es claramenteinferior al de los esteroides sistmicos1. El componente acti-

vo de la sulfasalazina es el 5-ASA, mientras que el resto de lamolcula es responsable fundamentalmente de los efectosadversos. Para que la sulfasalazina pase a su forma activadebe romperse el enlace azo entre el 5-ASA y la sulfapiridina

por accin de las bacterias del colon, por lo que este frmacono tiene efecto sobre tramos ms proximales del tubo diges-tivo.

En los aos 80 se desarrollaron nuevas formulaciones deaminosalicilatos de liberacin retardada dependiente del pHo del tiempo de trnsito y, por tanto, tericamente ms ade-cuadas para la EC localizada en el intestino delgado. Adems,dado que muchos efectos secundarios de la salazopirina sondebidos a la fraccin sulfamdica, los compuestos de 5-ASAse asocian con un menor riesgo de aparicin de reaccionesadversas.

Sin embargo, a pesar de las nuevas formulaciones, la efi-cacia de los aminosalicilatos en la EC sigue siendo contro-

vertida. En un metaanlisis de tres estudios controlados conplacebo para evaluar la eficacia de la mesalazina en la induc-cin de la remisin, los pacientes que haban recibido trata-miento con 4 g/da de Pentasa experimentaron una reduc-cin de 63 puntos en el Crohns disease activity index (CDAI)frente a los 45 puntos del grupo que recibieron placebo2.

Aunque las diferencias observadas entre ambos grupos fue-ron estadsticamente significativas, su relevancia clnica escuestionable. Sin embargo, un estudio reciente compar eltratamiento con budesonida 9 mg/da y mesalazina 4,5 mg/da, observndose una reduccin de, al menos, 100 puntos enel CDAI en el 89% de los pacientes en tratamiento con bu-

desonida y en el 79% de los que recibieron mesalamina, su-

giriendo que ambos frmacos podran ser equivalentes enesta situacin clnica3. En el mantenimiento de la remisininducida por tratamiento mdico el beneficio de la mesala-zina frente al placebo es discreto o inexistente, segn losdiversos estudios, por lo que en la actualidad no se reco-mienda (nivel de evidencia [NE]: 1b; grado de recomenda-cin [GR]: B).

El tratamiento con sulfasalazina induce la aparicin deefectos adversos hasta en un 40% de los pacientes. Los efec-tos adversos ms frecuentes son la cefalea, las nuseas, el do-lor epigstrico y la diarrea. En raras ocasiones pueden obser-

varse efectos idiosincrsicos como el sndrome de StevenJohnson, pancreatitis, agranulocitosis o alveolitis4. La mesa-lazina se asocia a la aparicin de efectos adversos en un 15%de los pacientes, siendo los ms frecuentes la diarrea, la cefa-lea, las nuseas, el rash cutneo y la trombocitopenia. Algu-nos pacientes presentan una reaccin paradjica con el trata-miento con mesalazina, consistente en la aparicin de diarreacon sangre. Este cuadro podra confundirse con un brote dela enfermedad, pero en este caso los sntomas desaparecen

con la suspensin del tratamiento y reaparecen con la rein-troduccin del mismo5.

Antibiticos

Los estudios que evalan la eficacia de los antibiticos parael tratamiento de la actividad en los pacientes con EC sonescasos y con importantes limitaciones metodolgicas. Enmuchos de ellos, el porcentaje de abandonos en todos losbrazos del tratamiento es elevado o el tamao muestral esinsuficiente para detectar diferencias1.

Actualmente, el tratamiento antibitico estara reco-

mendado nicamente en presencia de complicaciones spti-cas, sntomas atribuibles al sobrecrecimiento bacteriano oenfermedad perianal. El tratamiento antibitico no puederecomendarse para el control de la actividad de la EC, ba-sndonos en la evidencia de los ensayos clnicos (NE: 1b;GR: A)1.

Corticoides

En general, los corticoides son el tratamiento de primera l-nea para la induccin de la remisin en los pacientes con ECactiva. Su eficacia y su potencia en el control de la inflama-cin de la EC se establecieron en base a los resultados de dosensayos clnicos realizados hace ms de 30 aos. En elNatio-nal Co-operative Crohns Disease Study6, el 60% de los pacien-tes tratados con prednisona (0,5-0,75 mg/kg/da) alcanzaronla remisin, frente al 30% de los pacientes del grupo placebo,con un nmero necesario a tratar (NNT) de tan slo 3. EnelEuropean Cooperative Crohns Disease Study7, el 83% de lospacientes tratados con metilprednisolona (1 mg/kg/da) al-canzaron la remisin, frente al 38% en el grupo placebo, conun NNT de 2.

La budesonida es un esteroide con un efecto local y unadisponibilidad sistmica muy baja y, por tanto, con menos

efectos secundarios que los esteroides clsicos. La dosis reco-


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mendada es de 9 mg/da. Como inconveniente, tiene un cos-te ms elevado y menos potencia que los esteroides clsicos8.En la EC ileal o ileocecal con actividad leve, la budesonida espreferible a los corticoides sistmicos para inducir la remi-sin (NE: 2a, GR: B). Los brotes moderados pueden ser tra-tados con budesonida (NE: 1a, GR: A) o con corticoidessistmicos (NE: 1a, GR: A), dependiendo de las condicionesclnicas del paciente1. En los brotes graves a menudo es ne-cesario el ingreso hospitalario y la administracin intraveno-sa de esteroides (NE: 1a, GR: A)1.

No se ha realizado ningn estudio para conocer la dosisptima de esteroides en la induccin de la remisin en la EC,aunque la dosis habitualmente recomendada es de 1 mg/kg/da de prednisona, ya que la mayor eficacia se ha observado enlos estudios que emplean esta pauta7. Dosis superiores no pa-recen ofrecer ventajas teraputicas y s incrementan sustan-cialmente la toxicidad. No existe consenso sobre la pauta dedescenso de la dosis de esteroides. En general, la pauta inicialdebe mantenerse hasta alcanzar la remisin clnica y despusreducirse unos 10 mg semanales hasta llegar a 20 mg/da. A

partir de ah, se recomienda un descenso ms lento, por ejem-plo de 2,5 a 5 mg por semana, hasta su retirada.Los pacientes cuya enfermedad se mantiene activa a pesar

del tratamiento con dosis plenas de corticoides se considerancorticorrefractarios1. Una relevante proporcin de pacientesque inicialmente presentan respuesta al tratamiento con este-roides recidivan al disminuir la dosis o al suspender el mismo;esto es lo que se conoce como corticodependencia1.

El principal inconveniente de los corticoides es que no soneficaces en el mantenimiento de la remisin1. La budesonidapuede retrasar inicialmente la recidiva de la EC, pero no esms eficaz que el placebo a los 12 meses de tratamiento9. Otrode los inconvenientes de los corticoides es la frecuente apari-

cin de efectos adversos, entre los que destaca principalmentela prdida de masa sea1. Los efectos adversos de aparicinms precoz son los cambios estticos (acn, cara de luna llenao edemas), las alteraciones del sueo y del estado de nimo, ladispepsia y la intolerancia a la glucosa. Los efectos que se aso-cian con el tratamiento a largo plazo son las cataratas, la mio-pata y un mayor riesgo de padecer infecciones. Ante el uso deesteroides debe prevenirse la aparicin de osteoporosis, por loque se recomienda la administracin simultnea de calcio(1.000-1.200 mg/da) y vitamina D (400-800 mg/da) a todoslos pacientes que reciben este tratamiento1.

Inmunomoduladores

TiopurinasAzatioprina y mercaptopurina son eficaces en la EC cortico-dependiente. Azatioprina se metaboliza en mercaptopurina y,posteriormente, en metabolitos de 6-tioguanina, que son losresponsables de su eficacia clnica. Las tiopurinas ejercen suaccin mediante la inhibicin de la sntesis de ribonucletidos

y adems tienen un efecto pro-apopttico en los linfocitos T.En una revisin sistemtica de la Colaboracin Cochra-

ne10cuyo objetivo era estimar la eficacia de las tiopurinas enla induccin de la remisin en los pacientes con EC, se ob-

serv que eran ms eficaces que el placebo, con una odds ratio

(OR) de 2,3 y un NNT de 5. Debido a su lento inicio deaccin, la respuesta fue ms elevada en los estudios con unseguimiento de ms de 16 semanas.

Se han publicado diversos estudios y tres metaanlisiscon el objetivo de evaluar la eficacia de las tiopurinas en elmantenimiento de la remisin de los pacientes con EC. Elms reciente incluy seis ensayos clnicos, con un total de530 pacientes tratados con azatioprina o con placebo. El por-centaje de remisin fue del 71% en los pacientes tratadoscon azatioprina y del 52% en los que recibieron placebo (OR= 2,3, NNT = 6). Adems se observ un efecto dosis-depen-diente, con una OR mxima de 4 para la dosis de 2,5 mg/kg/da que, por tanto, es la dosis que se recomienda en la actua-lidad11. La dosis recomendada de mercaptopurina es de 1,5mg/kg/da. En ausencia de estudios comparativos directos,azatioprina y mercaptopurina actualmente se consideranequivalentes en cuanto a su eficacia y su seguridad.

Las indicaciones clsicas del tratamiento con frmacostiopurnicos son la corticodependencia y la corticorrefracta-riedad (NE: 1a, GR: A), pero cada vez disponemos de ms

estudios que sugieren que, iniciados de forma precoz, po-dran cambiar el pronstico de los pacientes, disminuyendoel requerimiento de esteroides y de ciruga1,12. Por esto, cada

vez se propugna su inicio ms temprano, incluso en pacientesque no presenten corticorrefractariedad ni corticodependen-cia, pero que renan factores de riesgo de desarrollar una ECdiscapacitante (por ejemplo, enfermedad de comienzo grave,extensa, con inicio en edad joven, necesidad de corticoides enel primer brote o enfermedad perianal)13,14.

Uno de los principales factores que limita la administra-cin de los frmacos tiopurnicos son los efectos adversosque aparecen en aproximadamente un 25% de los pacien-tes15. Entre los efectos adversos ms frecuentes se encuentra

la intolerancia digestiva, la hepatotoxicidad y las reaccionesde hipersensibilidad. La mielotoxicidad es el efecto adversopotencialmente ms grave, descrito en aproximadamente el4% de los pacientes15. La determinacin de la actividad de latiopurina metiltransferasa (TPMT), enzima implicada en elmetabolismo de azatioprina, podra identificar a un grupo depacientes con un riesgo especialmente elevado de desarrollarmielotoxicidad. Sin embargo, hasta un 30% de los pacientesque desarrollan mielotoxicidad tienen un genotipo o fenoti-po de la TPMT normal, por lo que en todos los casos serecomienda la monitorizacin analtica peridica con hemo-grama y perfil heptico1. No es necesaria ni conveniente laretirada del frmaco durante el embarazo, y tampoco parececontraindicar la lactancia materna16.

En conclusin, las tiopurinas son frmacos eficaces parael mantenimiento de la remisin de la EC libre de esteroides.Debido a que estos frmacos tienen un mecanismo de accinlento, no deberan administrarse en monoterapia con el ob-

jetivo de inducir la remisin de la enfermedad.

MetotrexatoEs un frmaco inmunosupresor que inhibe la dihidrofolatoreductasa, ejerciendo un efecto citotxico, y adems impidela sntesis de ciertas citocinas y eicosanoides, produciendo unefecto antiinflamatorio. Metotrexato ha demostrado ser efi-

caz en el mantenimiento de la remisin libre de esteroides en


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los pacientes con EC17,18. Las indicaciones del tratamientocon metotrexato son similares a las de las tiopurinas, pero enla actualidad se emplean en los pacientes refractarios o conintolerancia a stas (NE: 1a, GR: A). La dosis recomendadaes de 25 mg semanales por va parenteral (intramuscular osubcutnea). Desde el punto de vista prctico, para el pacien-te es ms cmoda la va de administracin oral, pero la ab-sorcin del frmaco es ms baja y variable que por va paren-teral, por lo que esta ltima es la de eleccin. Algunos autoresrecomiendan disminuir la dosis a 15 mg semanales a los seismeses de tratamiento si el paciente est en remisin1.

Hasta el 20% de los pacientes deben suspender el trata-miento por la aparicin de efectos adversos19. Entre los mscomunes se encuentra la intolerancia digestiva (nuseas, v-mitos, diarrea y estomatitis). Se recomienda la administracinconjunta de 5 mg de cido flico una vez a la semana que, enalgunos casos, puede mejorar la tolerancia1. Las principalescomplicaciones derivadas del tratamiento con metotrexato alargo plazo son la aparicin de fibrosis heptica y neumoni-tis19. Metotrexato es abortivo y teratgeno, por lo que no

debe administrarse en los pacientes (tanto hombres comomujeres) que deseen procrear16. En cuanto a la monitoriza-cin del tratamiento, se recomienda una estrategia similar a lade las tiopurinas, con anlisis peridicos de hematologa ymedicin de las concentraciones de enzimas hepticas.

Las evidencias que avalan el uso de otros inmunomodu-ladores (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato o ciclofosfa-mida) son mucho ms limitadas.

Anti-TNF

Los dos anticuerpos monoclonales IgG1 aprobados en Euro-

pa para el tratamiento de la EC son infliximab y adalimumab.Certolizumab es un anti factor de necrosis tumoral (anti-

TNF) que consiste en un fragmento Fab del anticuerpo uni-do a una protena, y est aprobado en Estados Unidos. Losanti-TNF han demostrado eficacia en la induccin y el man-tenimiento de la remisin en los pacientes con EC modera-da-grave20-22, con un NNT de tan slo 1,6. Aunque no hayestudios comparativos directos de la eficacia de los diversosanti-TNF, los resultados de un reciente metaanlisis sugie-ren que son similares23. Por tanto, la eleccin de uno u otrofrmaco depender de las circunstancias y de las preferenciasdel paciente (NE: 5, GR: D).

En general, los frmacos anti-TNF estn indicados enlos pacientes con EC activa que no responde al tratamientocon corticoides, en aqullos que presentan actividad de laenfermedad a pesar de estar en tratamiento con frmacosinmunosupresores o en los pacientes con intolerancia a stos(NE: 1a, GR: B). Los frmacos anti-TNF son eficaces eninducir la cicatrizacin endoscpica de la mucosa, comn-mente conocida como curacin de la mucosa, y diversos es-tudios han sugerido que permiten modificar la historia natu-ral de la EC24-26. Se ha observado que los pacientes respondenmejor a estos frmacos cuanto ms precozmente los reci-ben27. Por tanto, cada vez se utilizan de forma ms temprana,incluso en pacientes que no han recibido previamente inmu-

nomoduladores, como puente al inicio de accin de stos

(NE: 2b, GR: C). En determinadas circunstancias de especialgravedad podran ser preferibles a los inmunosupresorespara el mantenimiento de la remisin (NE: 1b, GR: B).

Infliximab se administra en perfusin intravenosa, en do-sis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 como induccin, y cada8 semanas como tratamiento de mantenimiento. Adalimu-mab se administra por va subcutnea mediante un dispositi-

vo autoinyectable. La dosis de induccin es de 160 mg y 80mg en las semanas 0 y 2, y 40 mg cada 2 semanas como tra-tamiento de mantenimiento.

En general, los anti-TNF pueden considerarse frmacosseguros, y la mayora de los efectos adversos a estos frma-cos pueden ser considerados efectos de clase (asociados atodos los anti-TNF). En el caso de infliximab, pueden apare-cer reacciones infusionales (dentro de las dos primeras horasdesde la infusin) que se controlan con facilidad enlentecien-do la infusin, administrando antihistamnicos, paracetamolo incluso esteroides cuando sea necesario. Tambin se hadescrito la aparicin de reacciones de hipersensibilidad tar-da, que consisten en dolores articulares, debilidad, fiebre,

mialgias y malestar. La administracin de esteroides previa ala infusin, en el caso de que aparezcan estos sntomas, po-dran prevenirlos en futuras infusiones28.

La aparicin de infecciones es uno de los riesgos asocia-dos al tratamiento con los frmacos anti-TNF (NE: 5, GR:D). La presencia de una infeccin activa, como por ejemploun absceso, es una contraindicacin para el tratamiento conestos frmacos por el riesgo de septicemia29,30. Tambin se hadescrito la posibilidad de una reactivacin de una tuberculo-sis latente o la aparicin de una tuberculosis de novo31. En unreciente metaanlisis que incluy todos los ensayos clnicosen los que se haban evaluado los frmacos anti-TNF, se su-giri que podran incrementar el riesgo de linfomas en una

proporcin similar a la descrita en el caso del tratamientocon tiopurinas32. Sin embargo, estos hallazgos no se han con-firmado en los estudios postcomercializacin de dichos fr-macos28,33. La combinacin de inmunosupresores (esteroides,tiopurinas y anti-TNF) aumenta el riesgo de infeccionesoportunistas y probablemente de linfoma hepatoesplnico declulas T (NE: 4, GR: D).

Antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF se debeevaluar de forma estricta la indicacin del mismo y tener encuenta la relacin riesgo-beneficio de este tratamiento. Ade-ms, deben descartarse posibles contraindicaciones, comoseran la presencia de tuberculosis activa o latente sin trata-miento, procesos infecciosos activos (incluidos abscesos ab-dominales o perianales no drenados), insuficiencia cardiacagrave, antecedentes de enfermedades desmielinizantes oneuritis ptica. En el caso de que el paciente presente ante-cedentes de linfoma o de una neoplasia no hematolgica, sedebe considerar su situacin oncolgica y la indicacin deltratamiento y, en caso de duda, consultar con un onclogo1.

Estrategias de tratamiento en laenfermedad de Crohn

Para establecer la estrategia de tratamiento ptima en los

pacientes con EC deben tenerse en cuenta diversos facto-


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res, como son la localizacin de la enfermedad, el fenotipo,el grado de actividad y la experiencia del paciente con tra-tamientos previos. En primer lugar, debe comprobarse quela EC es la causa de los sntomas del paciente y descartarotras posibles etiologas, como la presencia de una infec-cin entrica, absceso, sobrecrecimiento bacteriano, ma-labsorcin de sales biliares, sndrome de intestino irritableo clicos biliares. Diversos estudios han demostrado queno existe una buena correlacin entre los sntomas del pa-ciente y la presencia de inflamacin intestinal activa, por loque es aconsejable comprobar objetivamente la presenciade actividad de la enfermedad (mediante colonoscopia oentero-resonancia magntica) antes de modificar los trata-mientos.

Tratamiento mdico para la induccin de laremisin en la enfermedad de Crohn

Tratamiento del brote leve de la enfermedad de CrohnLa eficacia de los 5-ASA en la EC no est bien establecida ysu papel en el tratamiento de la EC muy debatido, por lo queen general no se recomiendan como tratamiento de induc-cin de la remisin (NE: 1a, GR B). Sin embargo, estudiosrecientes sugieren que el tratamiento con dosis de mesalazi-na superiores a 4 g/da podra ser tan eficaz como budesoni-da3. No disponemos de evidencia para recomendar el tra-tamiento tpico con 5-ASA por va rectal en los pacientescon EC.

Budesonida en dosis de 9 mg/da es el tratamiento deeleccin en los pacientes con un brote leve de localizacinileoclica (NE: 2a, GR: B). Este frmaco ha demostrado ser

ms eficaz que el placebo y mesalazina en la induccin de laremisin8. Su eficacia es menor que la de los esteroides sist-micos, pero ms de la mitad de los pacientes responden a estefrmaco y tiene la ventaja de asociarse con un menor riesgode efectos adversos8.

En el caso de que la EC se localice exclusivamente en elcolon, podra indicarse el tratamiento con dosis altas de5-ASA, ya que, aunque su eficacia parece muy limitada, sonfrmacos muy seguros (NE: 1b, GR: A). Si el paciente noresponde al tratamiento con 5-ASA, los corticoides sistmi-cos seran el tratamiento de eleccin, ya que budesonida, conla formulacin comercializada actualmente, no alcanza a tra-tar la mucosa de todo el colon. La dosis recomendada serade 1 mg/kg de prednisona (NE: 1a, GR: A).

Si a pesar del tratamiento con corticoides sistmicos lossntomas persistieran, el paciente presentara un brote corti-corresistente y estara indicado el tratamiento con frmacosanti-TNF para inducir la remisin (NE: 1a, GR: B) y proce-der como en el caso de un brote grave1. Asimismo, estaraindicado el tratamiento de induccin con frmacos anti-

TNF en los pacientes que presentan un brote estando entratamiento con inmunosupresores (NE: 1a, GR: B)1. En es-tos casos, si el paciente se mantuviera en remisin clnica yendoscpica prolongada, podra valorarse la suspensin delinmunosupresor y continuar con el frmaco anti-TNF en

monoterapia1

.

Brote moderadoLos corticoides constituyen el tratamiento de eleccin en lainduccin de la remisin en los pacientes con EC con activi-dad moderada (NE: 1a, GR: A). En el brote leve-moderadode localizacin ileal, podra emplearse budesonida en lugar delos corticoides clsicos (NE: 1a, GR: A). En los pacientes concorticodependencia estara indicado el tratamiento con fr-macos inmunosupresores1. En el caso de que la actividad dela enfermedad no se controlara con los esteroides deberaprocederse como en el caso de un brote grave. Si el pacienteestuviera previamente en tratamiento con frmacos inmuno-supresores, estara indicado el tratamiento con frmacos anti-

TNF en la induccin de la remisin y como tratamiento demantenimiento de la misma. Si el paciente se mantuviera enremisin clnica y endoscpica prolongada, podra valorarsela suspensin del inmunosupresor y continuar con el frmacoanti-TNF en monoterapia1.

Brote graveEn los pacientes con un brote grave de EC que no hayan

recibido previamente tratamiento con frmacos inmunosu-presores, los esteroides sistmicos a una dosis equivalente a 1mg/kg de prednisona por va oral o intravenosa seran el tra-tamiento de eleccin (NE: 1a, GR: A)1. Los pacientes en losque la enfermedad comienza con un brote grave tienen unalto riesgo de recidiva y de presentar una enfermedad disca-pacitante, por lo que actualmente se recomienda iniciar eltratamiento inmunosupresor de forma precoz, aun en ausen-cia de corticorrefractariedad o corticodependencia (NE: 5,GR: D)1.

Si a pesar del tratamiento con esteroides los sntomaspersistieran, el paciente presentara un brote corticorresis-tente y estara indicado el tratamiento con frmacos anti-

TNF para inducir la remisin (NE: 1a, GR: B)1. En los pa-cientes nave para los frmacos inmunosupresores podraniniciarse ambos tratamientos, los inmunosupresores y losanti-TNF, simultneamente. De este modo, los anti-TNFpodran inducir la remisin y mantenerla mientras se iniciael efecto de los frmacos inmunosupresores (aproximada-mente 3-4 meses). Pasado este tiempo, si el paciente se en-cuentra en remisin clnica y endoscpica, podra suspender-se el frmaco anti-TNF y mantener el inmunosupresor comotratamiento a largo plazo (NE: 2b, GR: C). Asimismo, estaraindicado el tratamiento de induccin con estos frmacos si elpaciente presenta un brote estando en tratamiento con fr-macos inmunosupresores, ya que este caso, adems, deberaser el tratamiento de eleccin para el mantenimiento de laremisin. Si el paciente se mantuviera en remisin clnica yendoscpica prolongada, podra valorarse la suspensin delinmunosupresor y continuar con el frmaco anti-TNF enmonoterapia1.

Tratamiento de mantenimiento de la remisinde la enfermedad de Crohn

El consumo de tabaco se asocia con una mayor necesidad deesteroides e intervenciones quirrgicas y con una mayor pr-

dida de respuesta al tratamiento anti-TNF, por lo que es im-


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prescindible investigar el hbito tabquico e instar al pacientea que deje de fumar. La eficacia de mesalazina es controverti-da en el mantenimiento de la remisin de la EC, y muchosautores no recomiendan su uso (NE: 1b, GR: B)34.

No se recomienda el tratamiento con corticoides para elmantenimiento de la remisin35. El empleo de budesonida 6mg/da no ha demostrado ser ms eficaz que el placebo a los6 y 12 meses de tratamiento9. Sin embargo, budesonida estaprobada por laFood and Drug Administration(FDA) para elmantenimiento de la remisin de los pacientes con EC, de-bido a que inicialmente, durante los dos primeros meses detratamiento, son eficaces en prevenir la aparicin de la reci-diva. Por ello, podran considerarse en los pacientes que vana iniciar tratamiento con tiopurinas (debido a su lento iniciode accin) o en pacientes que, por alguna causa, deben retra-sar el tratamiento con inmunosupresores o anti-TNF.

Los frmacos tiopurnicos estn indicados como trata-miento de mantenimiento en los pacientes en los que se hainducido la remisin con esteroides sistmicos (NE: 1a, GR:

A) y en los que han presentado corticodependencia o corti-

correfractariedad (NE: 1a, GR: A)1

. El tratamiento con mer-captopurina estara indicado en los pacientes con intoleran-cia a azatioprina1. Metotrexato tambin podra ser unaalternativa de tratamiento en pacientes conticodependientescon intolerancia a las tiopurinas1.

En los pacientes que han presentado un brote de la en-fermedad estando en tratamiento con inmunosupresores de-bera investigarse el cumplimiento del tratamiento y confir-mar que estn recibiendo la dosis ptima del frmaco. Si estoes as, estara indicado el tratamiento con frmacos anti-TNFcomo inductores de la remisin y para el mantenimiento dela misma (NE: 1a, RG: B)1. Algunos pacientes con una gra-

vedad especial, como enfermedad muy extensa, comienzo

grave, patrn fistulizante o enfermedad perianal podran sercandidatos a recibir tratamiento de mantenimiento con anti-

TNF desde el inicio, aunque no hubieran sido tratados pre-viamente con inmunosupresores1.

Tratamiento de la enfermedad de Crohn ensituaciones especiales

Enfermedad perianalLa enfermedad perianal es una importante causa de morbi-lidad en los pacientes con EC debido a la frecuente apari-cin de complicaciones asociadas, como abscesos, estenosisanal o incontinencia fecal. La aproximacin diagnstica ini-cial es crucial en el tratamiento de la enfermedad fistulizan-te perianal. Es necesario conocer los trayectos fistulosos, surelacin con los esfnteres, descartar la presencia de colec-ciones o abscesos y valorar la presencia de actividad inflama-toria en la mucosa rectal. La exploracin bajo anestesia seconsidera el patrn oro, y adems permite el drenaje de co-lecciones y la colocacin de sedales. No obstante, esta explo-racin no est exenta de riesgos, por lo que es preferibledisponer previamente de una tcnica de imagen (resonanciamagntica plvica o ecografa endoanal), que aportar infor-macin anatmica adicional al cirujano. En caso de que exis-

tan sntomas que hagan sospechar la presencia de un absceso

perianal (fiebre, dolor, fluctuacin), las pruebas de imagenno deberan retrasar la realizacin de una exploracin bajoanestesia1.

Para el tratamiento de las fstulas perianales en la EC sehan empleado diversos frmacos. Los antibiticos, metroni-dazol y ciprofloxacino, mejoran la sintomatologa del pacien-te y disminuyen el dbito a travs de la fstula. La tasa derecidiva al suspenderlos es de hasta un 60% ya que, aunqueson efectivos para disminuir los sntomas, habitualmente fra-casan en inducir la cicatrizacin del trayecto fistuloso36.

En cuanto al tratamiento con tiopurnicos, existe un me-taanlisis que engloba 5 estudios controlados frente a place-bo que confirma la eficacia de estos frmacos en el trata-miento de las fstulas perianales en la EC (OR = 4,44)37. Noobstante, hay que ser cautos a la hora de interpretar estosresultados, ya que se trata de un anlisis ad hocy solamenteuno de los ensayos clnicos contemplaba como objetivo pri-mario el cierre de las fstulas en los pacientes con enferme-dad perianal asociada.

En la ltima dcada se ha producido un gran avance en

el tratamiento de las fstulas perianales gracias a la aparicinde los frmacos anti-TNF. Infliximab fue el primer frmacoque demostr en un ensayo clnico aleatorizado controladofrente a placebo ser eficaz en la induccin y el mantenimien-to de la cicatrizacin de los trayectos en las fstulas perianalesde los pacientes con EC (36 frente a 19%, p < 0,05)38. Adali-mumab tambin ha demostrado una mayor eficacia que elplacebo en el tratamiento de las fstulas perianales (33 frentea 13%, p < 0,02)39.

La eficacia de otros tratamientos mdicos en las fstulasperianales como certolizumab, ciclosporina o tacrolimus noest bien establecida.

En el actualidad, laEuropean Crohns and Colitis Organisa-tion recomienda el tratamiento con frmacos anti-TNFcomo tratamiento de segunda lnea, en los casos en los que laenfermedad perianal no se ha controlado con los tiopurni-cos o en aquellos pacientes que han tenido intolerancia a losmismos36. Sin embargo, diversos autores sugieren que losfrmacos anti-TNF combinados con el abordaje quirrgico(limpieza de trayectos y cavidades y colocacin de sedales)deben considerarse el tratamiento de primera lnea en lospacientes con fstula perianal compleja, debido a la baja tasade cicatrizacin de los trayectos fistulosos que se consiguecon los frmacos inmunomoduladores40.

La monitorizacin de la respuesta de las fstulas periana-les a los tratamientos mdicos se ha llevado hasta hace pocosaos mediante la exploracin fsica. La realizacin de pruebasde imagen para confirmar la cicatrizacin de los trayectos fis-tulosos tradicionalmente quedaba reservada a los ensayos cl-nicos, debido a la limitada eficacia de los tratamientos clsi-cos. En la actualidad, se recomienda la realizacin de pruebasde imagen, resonancia magntica o ecografa endoanal, quepermiten explorar el estado de los trayectos fistulosos, descar-tar la presencia de complicaciones, como pequeas coleccio-nes o abscesos o incluso nuevos trayectos fistulosos, con elobjetivo de optimizar el tratamiento. No est establecida laperiodicidad con la que deben realizarse estos controles, peroalgunos autores recomiendan repetirlos cada 6 meses hasta

confirmar la cicatrizacin de los trayectos fistulosos.


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Recurrencia postquirrgicaAproximadamente el 70% de los pacientes con EC requerirtratamiento quirrgico en algn momento de su evolucinpara controlar la actividad de la enfermedad. Desafortuna-damente, la reseccin quirrgica no es curativa y la recu-rrencia endoscpica ocurre hasta en el 90% de los pacientesal ao de la ciruga36. En ausencia de tratamiento mdicoprofilctico, hasta un 25% de los pacientes presentarn unarecurrencia clnica de la EC al ao de la ciruga. Se ha de-mostrado que la gravedad de las lesiones endoscpicas es elfactor que mejor predice la aparicin de recurrencia clnica41(tabla 1).

Se han investigado distintas opciones teraputicas con laintencin de modificar la historia natural de la enfermedad yprevenir la recurrencia postquirrgica. La eficacia de la me-salazina es muy limitada y debe reservarse para casos excep-cionales, en pacientes con enfermedad oligosintomtica delarga evolucin y una reseccin muy limitada36.

Metronidazol, administrado los tres meses posteriores ala ciruga, y ornidazol, durante el primer ao tras la ciruga,

han demostrado ser ms eficaces que el placebo en la pre-vencin de la recurrencia postquirrgica42,43. Sin embargo,debido a sus frecuentes efectos adversos no puede reco-mendarse su administracin como tratamiento de manteni-miento.

Los frmacos tiopurnicos son eficaces en la profilaxis dela recurrencia postquirrgica, en general. Sin embargo, suefecto protector tambin es limitado, ya que no han demos-trado ser ms eficaces que el placebo en la prevencin de lasformas ms graves de recurrencia endoscpica (Rutgeerts 3

y 4) que son precisamente las que tienen un mayor riesgo derecurrencia clnica44.

Infliximab es el frmaco que ha demostrado una mayor

eficacia en la prevencin de la recurrencia postquirrgica. Enun estudio realizado por Regueiro et al, el 91% de los pa-cientes tratados con infliximab permanecan sin recurrenciaendoscpica al ao de la ciruga, frente al 15% de aqullosdentro del grupo placebo45.

Por tanto, la recurrencia postquirrgica clnica debe pre-venirse diagnosticando de forma precoz la recurrencia en-doscpica (fig. 1). Para ello, deben realizarse colonoscopiasde control a los 6-12 meses de la ciruga e intensificar eltratamiento mdico y repetir de nuevo las endoscopias enfuncin de los hallazgos36. No est establecido cul debe serel intervalo entre revisiones en aquellos pacientes que pre-

senten una endoscopia normal, pero algunos autores reco-miendan repetir las exploraciones cada 3 aos. Debido al li-mitado efecto de las tiopurinas, algunos autores sugierenrealizar la profilaxis de la recurrencia postquirrgica conanti-TNF en pacientes con riesgo muy elevado de recurren-cia o enfermedad muy agresiva, aunque no hayan recibidotratamiento previo con tiopurinas36.

Prdida de respuesta a los tratamientos de la enfermedadde Crohn

Ante la presencia de sntomas que sugieran la prdida de res-puesta al tratamiento de mantenimiento del paciente, debecomprobarse objetivamente (mediante endoscopia o explo-racin radiolgica) que los sntomas se deben a la presenciade inflamacin activa. Asimismo, es importante asegurar elcumplimiento del tratamiento por el paciente.

En el caso de los frmacos anti-TNF, se ha descrito quehasta en el 33% pierden su eficacia inicial a lo largo del tiem-po46. En esta situacin clnica, podra incrementarse la dosisdel frmaco biolgico, en el caso de infliximab aumentando

la dosis a 10 mg/kg cada 8 semanas o acortando el intervaloentre infusiones a 5 mg/kg cada 4 semanas; en el caso deadalimumab se podra intensificar la dosis de 40 mg cada 2semanas a 40 mg por semana. Un elevado porcentaje de pa-cientes que han perdido respuesta a un anti-TNF respondede nuevo a la dosis intensificada. En el estudio ACCENT1, el 88% de los pacientes que perdieron respuesta a la dosisde infliximab de 5 mg/kg a lo largo del seguimiento respon-di a la dosis de 10 mg/kg20. En el estudio CHARM, un 75%de los que perdieron respuesta a la dosis de adalimumab 40mg cada 2 semanas la recuperaron al aumentar la dosis a 40mg por semana, si bien la duracin de la respuesta y la inci-dencia de prdida de respuesta posterior es ms elevada que

con el tratamiento inicial47.Otra posibilidad en el caso de prdida de respuesta a un

anti-TNF es el cambio a otro anti-TNF. En el estudio GAINse incluyeron pacientes con EC que haban perdido respues-ta a infliximab y se observ que el 21% de los que recibieronadalimumab alcanzaron la remisin frente al 7% de los querecibieron placebo48.

El cambio a otro anti-TNF en el caso de prdida de res-puesta al primero se asocia a un menor coste que el aumentode la dosis del anti-TNF que llevaba previamente el pacien-te, pero disminuye las opciones futuras de tratamiento. Portanto, en la actualidad se recomienda aumentar la dosis delanti-TNF antes de cambiar a otro frmaco1. La medicin deniveles de frmaco anti-TNF en sangre podra ayudar a ele-gir la mejor estrategia teraputica para cada paciente, pero suutilidad en la prctica clnica no ha sido demostrada en estu-dios prospectivos49.

Nuevas estrategias teraputicas en la enfermedad de CrohnLas novedades en el manejo de la EC en los ltimos aosradican, principalmente, en las estrategias de tratamiento.

Tal y como se resume en una frase de una reciente revisinde Burguer y Travis, Managing inflamatory bowel disease canbe compared with a dance. The steps are familiar -mesalamine,

steroids, immunomodulators, or anti-TNF therapy and surgery-

but it is the timing of the steps that creates the dance50

.

TABLA 1

ndice de Rutgeerts para la prediccin de la recurrencia postquirrgica

Puntuacin Hallazgos endoscpicos en elneoleon al ao de la cirugaPorcentaje de recurrencia

clnica a los 5 aos

0 Sin lesiones 5-10%

1 Menos de 5 aftas 5-10%

2 Ms de 5 a ftas rodeadas de mucosanormal, lesiones confinadas a 1 cmde la anastomosis

20-40%

3 I le tis af tosa di fusa con mucosainflamada

50-70%

4 Inf lamacin d ifusa con lceras degran tamao, ndulos o estenosis

90-100%


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La estrategia tradicional (conocida como step-up), que

consiste en la administracin de esteroides para el tratamien-to de los brotes, el inicio de los inmunosupresores en loscasos de corticodependencia o de corticorrefractariedad y eltratamiento con frmacos anti-TNF en los pacientes en losque han fracasado todos los tratamientos previos, podrareemplazarse, en casos seleccionados, por la estrategia cono-cida como top-down, que consiste en comenzar por los frma-cos ms potentes, los anti-TNF, para obtener un controlrpido de la actividad de la enfermedad. Para muchos pacien-tes, una estrategiastep-upacelerada, es decir, con el ordenclsico en la secuencia de tratamientos pero iniciados de for-ma precoz, antes de la aparicin de complicaciones, puedeser la mejor opcin teraputica.

Este cambio en la estrategia de tratamiento ha surgidoligado al concepto de curacin mucosa como objetivo tera-putico. Los frmacos anti-TNF no slo son eficaces en elcontrol de la actividad de la enfermedad, sino tambin enconseguir la curacin de la mucosa intestinal inflamada. Se hadescrito que los pacientes en los que se obtiene la curacin dela mucosa tienen un menor riesgo de brotes, menos necesidadde ciruga y menos probabilidad de presentar otras complica-ciones relacionadas con la EC. Estos datos sugieren que eltratamiento de la inflamacin en estadios iniciales de la enfer-medad reduce el dao estructural intestinal y mejora el pro-nstico. Este concepto no es nuevo en Medicina, sino que ya

estaba descrito en reumatologa: en la artritis reumatoide, la

introduccin precoz de tratamien-tos antiinflamatorios potentes pre-

viene la aparicin del dao articulary, como consecuencia, disminuye lamorbilidad a largo plazo.

Finalmente, los estudios gen-ticos permitirn en el futuro selec-cionar pacientes con susceptibili-dad para el desarrollo de formasgraves de la EC y aportarn infor-macin sobre las vas responsablesde la perpetuacin de la inflama-cin en cada paciente, lo que per-mitir identificar nuevas dianas te-raputicas y disear tratamientospersonalizados. Mientras tanto, de-beremos optimizar los tratamien-tos convencionales para mejorar elpronstico de nuestros pacientes,evitando los frmacos ineficaces y

las dosis subteraputicas, consta-tando la presencia de inflamacin,acortando los tiempos para el ini-cio de los frmacos inmunosupre-sores y anti-TNF (antes de que seatarde para que puedan modificar lahistoria natural de la enfermedad)

y monitorizando la respuesta a lostratamientos mediante herramien-tas objetivas como la endoscopia olas exploraciones radiolgicas.

Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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Fig. 1. Algoritmo de la prevencin de la recurrencia postquirrgica en la enfermedad de Crohn. Para ms

informacin sobre la interpretacin de la graduacin de las lesiones endoscpicas, vase la tabla 1.

AZA: azatioprina; IMMM: inmunomoduladores; MP: mercaptopurina; TNF: factor de necrosis tumoral.

Intensifcar tratamiento

i0 o i1Continuar con el mismo tratamiento i2-i4

Ileocolonoscopia 6-12 meses

Intensifcar tratamiento

Lesiones endoscpicas i0 o i1 Lesiones endoscpicas i2-i4

AZA/MP y/o anti-TNFSin tratamiento o mesalazina

Ileocolonoscopia 6-12 meses

S No

Alto riesgo de recurrencia o tratamientoprevio con IMM o anti-TNF

Bajo riesgo de recurrencia

Abandono del tabaquismo

Reseccin intestinal


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