CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A DISTANCIA

ACTUALIZACIONES EN EL LABORATORIO CLÍNICO

ESTUDIO FARMACOGENÉTICO DE

NEOPLASIAS

CURSO 2008 - 2009 Nº 5

I.S.S.N.- 1988-7477 Título: Actualizaciones en el Laboratorio Clínico Editor: Asociación Española de Biopatología Médica Maquetación: AEBM Fecha de Distribución: marzo 2009

261

Estudio farmacogenético de neoplasias. Atocha Romero Alfonso.-Residente 4º año de Análisis Clínicos.

María Ángeles Cuadrado Cenzual.- Tutora de residentes. Servicio Análisis Clínicos . Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

1. INTRODUCCIÓN.

2. CONCEPTOS.

3. METABOLISMO DE FÁRMACOS.

4. DIANAS MOLECULARES.

5. FARMACOGENÉTICA Y NEOPLASIA.

6. CÁNCER COLORECTAL.

6.1 5-FLUOROURACILO. POLIMORFISMOS EN LOS GENES TIMIDILATO

SINTETASA Y DIHIDROPIRIDINA DESHIDROGENASA.

6.2 IRINOTECAN. POLIMORFISMOS EN EL GEN UGT1A1.

6.3 CETUXIMAB Y KRAS.

7. CÁNCER DE MAMA.

7.1 TAMOXIFENO. POLIMORFISMOS EN EL GEN CYP2D6.

7.2 TRASTUZUMAB. ESTUDIO DE HER2.

8. LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA INFANTIL.

8.1 6-MERCAPTOPURINA. POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA TIOPURINA METIL

TRANSFERASA.

CONCLUSIONES.

BIBLIOGRAFÍA.

262

1. INTRODUCCIÓN.

La farmacogenética y la farmacogenómica son campos que están avanzando muy

rápido debido al impacto que está teniendo en la práctica clínica y en

determinados aspectos de salud pública, así como al creciente interés de la

industria farmacéutica por desarrollar estas ciencias.

El objetivo principal de ambas disciplinas es la selección de posibles candidatos

para recibir un tratamiento determinado y la predicción de efectos adversos en

base al genoma del paciente. En definitiva, los estudios farmacogenéticos y

farmacogenómicos deben permitir seleccionar los tratamientos adecuados a las

dosis más convenientes para cada paciente (1).

Tanto las autoridades sanitarias de los estados que costean sistemas públicos de

salud, como la industria farmacéutica están muy interesadas en el desarrollo de

tests genéticos capaces de identificar a los pacientes respondedores. De un lado,

las autoridades sanitarias ven poco factible la posibilidad de pagar los precios

astronómicos de algunos medicamentos a todos los pacientes susceptibles, sin

conocer quiénes van a responder. Además, el gasto público empleado para

atender los problemas de salud derivados de las reacciones adversas a fármacos

no es desdeñable. Un estudio realizado en el Reino Unido estima que el 7% de los

pacientes sufren reacciones adversas como consecuencia de los tratamientos

recibidos; la atención sanitaria que requieren estas reacciones supone un coste de

380 millones de libras al año (2). Por otro lado, la industria quiere desarrollar estos

tests genéticos para venderlos y para conseguir la autorización de comercialización

263

como primera línea de tratamiento de nuevos fármacos. Tal es el caso del

Amplichip de Roche®, que está autorizado desde diciembre de 2004 por la FDA

para la detección de deficiencias en las enzimas CYP2D6 y CYP2C19 del citocromo

P450 (3).

Ni que decir tiene el avance que supone, en la práctica clínica, el hecho de saber si

un individuo va a responder a un tratamiento. Un paciente que tenga que estar

sometido a un ciclo de quimioterapia estará mucho menos angustiado si conoce

qué posibilidades tiene de curarse atendiendo a sus características genéticas y no

sólo en función de la estadística extraída de estudios epidemiológicos como hoy en

día.

En cualquier caso, a pesar de la notable voluntad por desarrollar tan ambiciosos

objetivos, a día de hoy, en la gran mayoría de los casos, no podemos predecir la

respuesta a un tratamiento de un enfermo concreto. Sin embargo, ya se empiezan

a hacer, en España, estudios genéticos de rutina que diferencian a los pacientes

con mayor probabilidad de responder.

En este tema se van a tratar estudios genéticos relacionados con la respuesta a

tratamientos oncológicos. Como ejemplos, se revisará su aplicación a los tumores

sólidos más frecuentes (cáncer colorrectal y cáncer de mama) y a la leucemia

linfoblástica aguda.

264

Beneficio

Toxicidad

Beneficio + toxicidad

No beneficio +

no toxicidad

Figura 1. Los estudios genéticos pre-tratamiento deben de identificar a los pacientes que van a obtener beneficio de un fármaco sin padecer sus efectos secundarios.Dibujo modificado a partir de la figura publicada en el artículo “Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice”

Beneficio

Toxicidad

Beneficio + toxicidad

No beneficio +

no toxicidad

Beneficio

Toxicidad

Beneficio + toxicidad

No beneficio +

no toxicidad

Figura 1. Los estudios genéticos pre-tratamiento deben de identificar a los pacientes que van a obtener beneficio de un fármaco sin padecer sus efectos secundarios.Dibujo modificado a partir de la figura publicada en el artículo “Pharmacogenomics: from bedside to clinical practice”

2. CONCEPTOS.

Habitualmente, se emplean los términos de farmacogenética y farmacogenómica

indistintamente. Sin embargo, no son sinónimos. Se denomina farmacogenética al

estudio de las bases genéticas, de genes concretos, que influyen en la respuesta

individual a los fármacos. La farmacogenómica, estudia la variabilidad en la

expresión de genes1 relacionados con la respuesta al tratamiento. Es decir,

mientras que la farmacogenómica se refiere a abordajes que tienen en cuenta las

características genómicas mediante una visión integradora que incluiría

interacciones entre genes, la expresión de los mismos… etc, la farmacogenética

queda circunscrita a un estudio concreto de genes determinados

Entre los genes candidatos a estudio se encuentran:

1. Genes relacionados con el metabolismo y el transporte del fármaco.

2. Genes que codifican para la diana molecular del fármaco.

1 Expresión génica: es el proceso por medio del cual todos los organismos transforman la información codificada en los ácidos nucleicos en las proteínas necesarias para su desarrollo y funcionamiento

265

3. METABOLISMO DE FÁRMACOS.

El estudio de genes relacionados con el metabolismo de fármacos está justificado

ya que, las proteínas codificadas por ellos determinan la cantidad de fármaco

activo, que puede llegar a la zona afectada y por tanto su eficacia y su toxicidad.

La mayor parte de los fármacos sufren modificaciones químicas, antes de ser

eliminados. En general, el metabolismo de fármacos permite inactivar los

sustratos, aumentar su solubilidad en agua para facilitar su excreción y la

bioactivación de profármacos2.

Las reacciones metabólicas se clasifican en reacciones de fase I y de fase II. Las

primeras están encaminadas a transformar los metabolitos para hacerlos más

polares, a través de procesos de oxidación, hidrólisis o reducción. La mayoría de

estas reacciones están mediadas por enzimas de la familia del citocromo P450

(CYPs). Las segundas, catalizan reacciones de conjugación de metabolitos con

ácido glucurónico, sulfatos y aminoácidos.

Las variaciones en la expresión y en la actividad de estas enzimas se asocian con

diferentes condiciones clínicas, como reacciones de toxicidad aguda en pacientes

con déficit, o buenas respuestas en otros pacientes.

2 Profármaco: sustancia que requiere ser transformada en el organismo por un proceso químico o enzimático para que se manifieste su efecto.

266

Los estudios farmacogenéticos están encaminados hacia la búsqueda de

polimorfismos3 (SNP4, delecciones, inserciones, aumento o disminución del

número de repeticiones en tandem) que afectan a la actividad de estas enzimas.

4. DIANAS MOLECULARES

El estudio del “estatus celular” de proteínas diana es especialmente importante en

aquellos fármacos que se han diseñado específicamente contra dichas moléculas.

En algunas ocasiones, el tumor sobreexpresa una proteína frente a la que se ha

desarrollado el fármaco. Si esto se evidencia por técnicas de biología molecular, se

pueden seleccionar los pacientes susceptibles de tratamiento; en otras ocasiones,

la sobreexpresión confiere resistencia al fármaco. Por otro lado, la cuantificación

de la expresión de la diana puede ser útil para determinar la enfermedad

mínima residual (EMR)5 tras el tratamiento. Un ejemplo de esto lo constituye el

estudio del gen bcr/abl. Este gen resulta de la translocación 9;22, que ocurre en la

leucemia mieloide crónica (LMC). El imatinib es un fármaco inhibidor de tirosina

kinasas que bloquea la proteína que produce el oncogén bcr/abl. La medición por

PCR cuantitativa de bcr/abl permite cuantificar la EMR.

3 Polimorfismo: El polimorfismo genético hace referencia a la existencia en una población de múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variación en la secuencia de ADN entre los individuos de una población. Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN no se llaman polimorfismos, sino más bien mutaciones. Para que verdaderamente pueda considerarse un polimorfismo, la variación debe aparecer al menos en el 1% de la población. 4 Polimorfismo de un solo nucleótido o SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a un solo nucleótido 5 EMR: consiste en la persistencia de un clon anormal, en niveles bajos, durante o tras finalizar el tratamiento. El inmunofenotipo, la citogenética y las técnicas moleculares pueden ser utilizadas para su estudio en leucemias y en diferentes tumores sólidos infantiles. La EMR puede predecir la recaída de la enfermedad y ayuda a plantear estrategias terapéuticas para prevenirla.

267

5. FARMACOGENÉTICA Y NEOPLASIA

Muchos de los agentes quimioterápicos presentan estrechos rangos terapéuticos y

una alta variabilidad interindividual de respuesta. Por ello, una de las mayores

necesidades de las de los médicos que prescriben estos medicamentos es disponer

de herramientas que les permitan ajustar las dosis más adecuadas para cada

paciente. En la mayoría de los casos, el ajuste se hace en función del peso y de la

superficie corporal, y muy pocas veces se dispone de pruebas que discrimen los

pacientes que se van a beneficiar de los tratamientos. Se estima que más del 50%

de las reacciones adversas a fármacos se relacionan con la variabilidad genética de

las enzimas que metabolizan el fármaco responsable de dicha reacción. Además, la

quimioterapia, en muchas ocasiones, presenta efectos adversos graves, y por

tanto es importante poder discriminar los pacientes que se van a beneficiar de

aquéllos que sólo van a padecer las reacciones adversas derivadas del tratamiento.

Por todo esto, uno de los campos donde más se están desarrollando la

farmacogenética y la farmacogenómica es la oncología médica.

6. CÁNCER COLORECTAL

El cáncer colorectal es el tumor más frecuente en España, diagnosticándose

25.600 casos nuevos al año. Constituye la primera causa de muerte por cáncer

cuando se analizan conjuntamente los casos surgidos en los hombres y en las

mujeres (4). En la actualidad, se emplean diferentes tratamientos atendiendo al

tipo de tumor. Respecto a la quimioterapia, existen varios fármacos que han

demostrado ser eficaces para el tratamiento de esta enfermedad.

268

6.1 5-FLUOROURACILO. POLIMORFISMOS EN LOS GENES TIMIDILATO

SINTETASA Y DIHIDROPIRIDINA DESHIDROGENASA.

El 5-fluorouracilo (5-FU) es un agente quimioterápico que se utiliza en el

tratamiento de muchos tipos de neoplasias, como el cáncer de colon. Ejerce su

función bloqueando la enzima timidilato sintetasa (TS). Esta enzima convierte a

la deoxiuridinamonofosfato (dUMP) en deoxitimidinamonofosfato (dTMP),

necesaria para la síntesis de ácidos nucleicos. Por lo tanto, la inhibición de la

enzima detiene el ciclo celular. El 5-FU se activa in vivo a ácido 5-

fluorodesoxiuridílico (5-FdUMP). Debido a la electronegatividad del flúor, el 5-

FdUMP presenta una afinidad por la enzima varios miles de veces mayor que el

sustrato fisiológico (5).

La sobreexpresión de TS se relaciona con la resistencia a tratamientos con 5-FU y

otros inhibidores de la enzima como el metotrexate y la capecitabina

(profármaco del 5-FU). (6). Se han identificado varios polimorfismos, localizados

en las regiones 5’ y 3’ no traducidas, que están implicados en la expresión de la

enzima. Uno de ellos es un polimorfismo en el número de repeticiones en tandem

(TSER) de 28 pb que puede variar desde dos a nueve copias. Los alelos TSER*2

y TSER*3 son los más frecuentes. El alelo TSER*2 se asocia a mejor pronóstico

en tumores colorrectales. En un estudio realizado con 65 pacientes se vio que

aquéllos que tenían al menos un alelo de TSER*2 presentaban tumores de menor

grado que los homocigotos para TSER*3 (7). Por otro lado, se ha descrito un

SNP localizado en el decimosegundo nucleótido de la segunda repetición del alelo

269

TSER*3, que reduce de tres a cuatro veces la expresión de TS (8). Además, se ha

identificado una delección de seis pares de bases en el extremo 3’ no traducido del

gen, que se asocia a peores respuestas a tratamientos con 5-FU (9).

La dihidropiridina deshidrogenasa (DPD) metaboliza el 5-FU a su forma

inactiva (5,6 dihidro-5-fluorouracilo). El déficit de este enzima se asocia a toxicidad

severa por este fármaco (neutropenia, toxicidad neurológica y muerte).

Hasta la fecha se han descrito alrededor de 40 polimorfismos en el gen de la DPD,

aunque no todos se asocian a una menor actividad enzimática. De mayor

relevancia es el polimorfismo DPYD*A al que se le atribuyen el 25% de las

reacciones adversas severas producidas por el 5-Fu (10), con una frecuencia

alélica de 1.8% en población caucásica. El polimorfismo resulta de un cambio de

bases G>A en el intron 14, que genera un sitio de splicing, con lo que se produce

un proteína truncada. En cualquier caso, la mayoría de las reacciones adversas al

5-Fu no se explican por este polimorfismo, por lo que aplicabilidad clínica del

estudio de este polimorfismo sigue estando en controversia.

6.2 IRINOTECAN. POLIMORFISMOS EN EL GEN UGT1A1

El irinotecan es un fármaco que se emplea frecuentemente en el tratamiento del

cáncer de colon. Un metabolito del Irinotecan es el SN-38, que es mil veces más

potente que él. Tanto el Irinotecan como el SN-38 son inhibidores de la enzima

topoisomerasa I (5). Esta enzima alivia la tensión de torsión del ADN durante la

replicación y la trascripción, rompiendo de forma transitoria una de las cadenas de

la doble hélice, formándose un complejo ADN-topoisomerasa y volviéndola a

270

soldar. Este fármaco se fija al complejo ADN-topoisomerasa e impide que se

produzca esta soldadura. Por consiguiente, el Irinotecan es muy específico en la

fase S del ciclo celular y ocasiona una parada del ciclo celular en la fase G2.

El SN-38 se inactiva por conjugación con ácido glucurónico. Esta reacción es

catalizada por las UDP-glucuroniltransferasas (UGT). En concreto, la isoforma

UGT1A1 es la responsable de la conjugación con ácido glucurónico de SN-38 así

como de la bilirrubina. El polimorfismo UGT1A1*28 se asocia a menores tasas de

metabolización de SN-38 y por tanto a mayor toxicidad (diarrea y neutropenia).

Este polimorfismo viene definido por una inserción del dinucleótido TA en la TATA

box6 del promotor del gen, lo que conlleva una disminución en su expresión (11).

En el 2005 la FDA aprobó que se incluyera en el prospecto del Irinotecan la

información referente al genotipado de UGT1A1 y un mes después aprobó la

comercialización del test para el genotipado del polimorfismo UGT1A1*28(12).

Como curiosidad añadir que la homocigosis para este polimorfismo se asocia a

síndrome de Gilbert (11).

6.3 CETUXIMAB Y K-RAS.

Los oncogenes de la familia RAS (K-RAS, H-RAS N-RAS) se asocian,

frecuentemente, a neoplasias humanas. Las proteínas codificadas por estos genes

poseen actividad GTPasa y participan en la vía de transducción de señales de

crecimiento y diferenciación celular. Las proteínas ras mutadas son

constitutivamente activas y estimulan el crecimiento y la diferenciación de manera

6 TATA box: Secuencia de DNA que se encuentra en la región promotora de la mayoría de los genes de las células eucariotas. Es una ecuencia reguladora a la que se unen, entre otros los factores de transcripción.

271

autónoma. Se ha demostrado clínicamente que el gen KRAS desempeña un papel

clave en la vía de señalización del EGFR. Las mutaciones en el gen KRAS, ocurren

en el 40% de los cánceres colorectales metastásicos e inducen la activación de

forma constitutiva de la proteína KRAS, provocando una señalización continua con

independencia de si el propio EGFR se ha activado o inhibido terapéuticamente.

En cáncer de colon avanzado los estudios retrospectivos han demostrado que

aquellos pacientes con mutación en el gen KRAS no se benefician del tratamiento

con inhibidores de factores de crecimiento epidérmico como el cetuximab o el

panitumumab, de manera que actualmente se considera obligatorio el estudio de

dichas mutaciones antes de iniciar una terapia con dichos anticuerpos

monoclonales (13).

7. CÁNCER DE MAMA

El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente entre las mujeres de todo

el mundo. En España se diagnostican unos 16.000 casos al año, lo que representa

casi el 30% de todos los tumores del sexo femenino en nuestro país (14).

El cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres.

Aunque la incidencia aumenta lentamente, en los últimos años no se observa un

aumento de la mortalidad, gracias a la mejora en el diagnóstico precoz y a los

tratamientos. En España fallecen unas 6000 mujeres al año por cáncer de mama,

lo que representa el 16,7% de todos los fallecimientos por cáncer del sexo

femenino en nuestro país, y el 3,3% del total de muertes entre las mujeres (14).

272

Como en el cáncer de colon, existen diferentes líneas de tratamiento dependiendo

del tipo de tumor.

7.1 TAMOXIFENO. POLIMORFISMOS EN EL GEN CYP2D6.

El tamoxifeno es probablemente la molécula que más cánceres de mama ha

curado. En pacientes con cáncer de mama, el tamoxifeno actúa principalmente

como un anti-estrógeno, previniendo la unión del estrógeno al receptor. Por lo

tanto, las pacientes susceptibles de ser tratadas con este fármaco son aquellas con

tumores de crecimiento dependiente de estrógenos, aunque se ha visto que

también presenta actividad en tumores con receptores negativos.

El tamoxifeno se metaboliza a través de las enzimas del p450 dando lugar a

varios metabolitos, entre ellos el 4-hidroxi-tamoxifeno y el endoxifeno. Ambos

presentan una potencia 100 veces superior a la del tamoxifeno (15). Además, el

endoxifeno se encuentra en concentraciones plasmáticas muy superiores a las del

4-hidroxitamoxifeno. CYP2D6 es la isoforma, de las enzimas del citocromo P450,

que cataliza la formación de endoxifeno (15). Hay una estrecha correlación entre

los niveles plasmáticos de endoxifeno y el genotipo de CYP2D6. Se estima que

el 5-10% de la población caucásica tiene variantes no funcionales de CYP2D6. Las

variantes polimórficas CYP2D6*4, CYP2D6*3, CYP2D6*5, CYP2D6*6 constituyen

el 97% de las formas no funcionales. Varios estudios establecen que pacientes con

alelos no funcionales presentan peores respuestas al tamoxifeno (15).

273

7.2 TRASTUZUMAB. ESTUDIO DE HER 2.

El desarrollo en los últimos años de nuevos fármacos antineoplásicos se ha basado

en el conocimiento de las bases moleculares del cáncer. Un ejemplo lo constituye

el anticuerpo monoclonal, humanizado, trastuzumab. Esta molécula actúa

bloqueando el receptor HER 2.

HER 2 (Erb-B2) es un receptor de membrana con dominios tirosina kinasa que se

expresa en pequeñas proporciones en tejido mamario sano. Se cree que tiene

funciones relacionadas con el crecimiento y la proliferación celular, aunque todavía

no se ha identificado su ligando endógeno (16).

Aproximadamente entre el 20% y el 30% de los cánceres de mama

sobreexpresan HER 2. Esta sobreexpresión se atribuye, en la mayoría de los

casos, a la amplificación7 del gen, y se asocia a un mayor grado histológico, alta

tasa de replicación celular y ausencia de expresión de receptores hormonales. En

definitiva, la sobreexpresión de HER 2 se asocia a peor pronóstico (16).

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de HER 2.

Se ha comprobado que la sobreexpresión de HER 2 se correlaciona claramente

con la respuesta a trastuzumab. En este sentido, la incorporación del

trastuzumab al arsenal terapéutico ha supuesto una revolución, ya que ha

cambiado drásticamente el pronóstico de las pacientes con tumores HER 2

positivos (17).

Las pacientes susceptibles de recibir este tratamiento son en principio aquéllas

sobreexpresan el receptor. La sobreexpresión se puede poner de manifiesto 7 Amplificación genómica: Se refiere al aumento del número de copias de un gen.

274

midiendo la cantidad de proteína, mediante técnicas inmunohistoquímicas

(Herceptest), o mediante FISH8 o PCR cuantitativa9 , que son técnicas que

miden la amplificación del gen.

8. LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA INFANTIL

La leucemia linfoblástica infantil o leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el

diagnóstico de cáncer más frecuente entre los niños y representa

aproximadamente el 30% de los diagnósticos de cáncer en niños. Existen

diferentes subtipos inmunológicos de LLA, convirtiéndola en una enfermedad

heterogénea en la cuál la transformación y expresión clonal puede ocurrir a

diferentes etapas de la diferenciación linfoide. Actualmente entre un 70 y un 90%

de los niños diagnosticados de LLA sobreviven a los 5 años del diagnóstico.

8.1 6-MERCAPTOPURINA. POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA TIOPURINA METIL TRANSFERASA.

La 6-mercaptupurina (6-MP) es un análogo de las bases púricas que se emplea

comúnmente en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda.

La 6-MP se transforma in vivo en su ribonucleótido, el ácido tioinosínico, que

inhibe varias secuencias enzimáticas, relacionadas con la síntesis de nucleótidos de

purinas. Esta reacción compite con la reacciones de inactivación del fármaco, que

son: la de metilación, catalizada por la enzima tiopurina metil transferasa

8 FISH (Hibridación fluorescente in situ) es una técnica de marcaje de cromosomas, o de secuencias de DNA al hibridarse una sonda fluorescente a una secuencia determinada. Esta técnica permite la rápida determinación de aneuploidias, delecciones, amplificaciones y translocaciones genómicas. 9 PCR cuantitativa. Reacción de PCR cuya principal característica es que permite cuantificar la cantidad de ADN o ARN presentes en la muestra original

275

(TPMT) y la de oxidación catalizada por la xantina oxidasa (XO). La actividad

de la XO es prácticamente nula en el tejido hematopoyético y por tanto es la

TPMT quien determina la cantidad de fármaco activo en dicho tejido (5).

El nivel de actividad de TPMT está determinado por varios polimorfismos

genéticos, responsables de la variación interindividual de la eficacia y de los

efectos secundarios de la 6-MP. Los polimorfismos TPMT*3A, TPMT*3C y

TPMT*2 determinan el 95% de los fenotipos de baja actividad enzimática (18).

Los pacientes con déficit de TPMT requieren dosis menores de 6-MP para evitar

reacciones adversas severas. De hecho, la FDA ha decidido incluir información

referente a la TPMT en los prospectos de 6-Mercaptopurina y Azatioprina

(profármaco del anterior), detallando el riesgo de padecer una neutropenia

atendiendo a variantes polimórficas de TPMT.

CONCLUSIONES.

Las nuevas tecnologías de biología molecular disponibles en la actualidad van a

permitir en el futuro cambiar el modo en que los pacientes oncológicos reciben el

tratamiento quimioterápico.

Con esta perspectiva, los profesionales implicados deben de impulsar la

incorporación de los estudios farmacogenéticos tanto en sus investigaciones, como

en la asistencia médica a medida que se vaya evidenciando la utilidad de los

mismos.

276

La práctica clínica tiende hacia una medicina personalizada en la que los

tratamientos se ajusten a cada paciente atendiendo a las características biológicas

del mismo. Los servicios centrales, que ayudan tanto al diagnóstico como al

pronóstico de la enfermedad, deben de ir adaptándose a las nuevas necesidades e

ir incorporando las nuevas tecnologías a fin de mejorar su calidad asistencial. Los

estudios de farmacogenética y farmacogenómica van a ir cobrando cada vez más

importancia en el tratamiento de los pacientes.

277

BIBLIOGRAFIA

(1) McMillin GA, Linder MW, Bukaveckas BL . Pharmacogenetics. En: Burtis C,

Ashwood E, Brunns E, eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular

Diagnosis. Elsevier Saunders; 2006: 1589-616.

(2) Wiffen P., Gill M., Edwards J. and Moore, A. Adverse drug reactions in hospital

patients. Bandolier Extra 2002:1-16.

(3) AmpliChip CYP450 test. Med. Lett. Drugs Ther.2005; 47: 71–2.

(4)www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/salaprensa/notasprensa/2007

/np_cancer_colorrectal.pdf .

(5)Avedaño C Espada M. Fármacos que actúan sobre receptores intracelulares (II).

Fármacos que interaccionan con ácidos nucléicos. En: Avedaño C. Introducción a la

Química Farmaceutica. Interamericana-McGraw-Hill; 1996: 525-48.

(6) Marsh S, McLeod HL Cancer pharmacogenetics. Br J Cancer. 2004; 90: 8-11.

(7) Villafranca E., Okruzhnov Y., Dominguez M.A., et al. Polymorphisms of the

repeated sequences in the enhancer region of the thymidylate synthase gene

promoter may predict downstaging after preoperative chemoradiation in rectal

cancer. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 1779–86.

(8) Mandola M.V., Stoehlmacher J., Muller-Weeks S., et al. A novel single

nucleotidepolymorphism within the 50 tandem repeat polymorphism of

thethymidylate synthase gene abolishes USF-1 binding and alterstranscriptional

activity. Cancer Res 2003;63: 2898–904.

278

(9) Ulrich C.M., Bigler J., Velicer C.M., Greene E.A., Farin F.M., Potter J.D.

Searching expressed sequences tag databases: discovery and confirmation of a

common polymorphism in the thymidylate synthase gene. Cancer Epidemiol

Biomarkers Perv 2000;9: 1381-5.

(10) Raida M., Schwabe W., Hausler P.,et al. Prevalence of a common in the

Dihydropyridide deshidrogenase gene within the 5´-splice donor site of intron 14 in

patients with severe 5-fluorouracile related toxicitycompared with control. Clin

Cancer Res. 2001;7:2832-9.

(11) Bosma PJ., Choudhury JR., Bakker C.,et al. The genetic basis of the reduced

expression of bilirubin UDP-glucuronil transferasa 1 in Gilbert´s Syndrome. N Engl

J Med.1995;333: 1171-5.

(12) FDA clears third wave pharmacogenomics test. Pharmacogenomics. 2005;6:

671-2.

(13) Jimeno A, Messersmith WA, Hirsch FR, Franklin WA Eckhardt SG. Kras

mutation and sensititivity to Epidermal Grow factor receptor inhibitors in colorectal

Cancer: Practical application of patient selection. J Clin Oncol. 2009;27: 1130-6

(14) Área de Epidemiología Ambiental y Cáncer Centro Nacional de Epidemiología

Instituto de Salud Carlos III. La situación del cáncer en España. Centro de

Epidemiología. Ministerio de Sanidad y Consumo Centro de publicaciones. 2005.

(15) Nowell SA., Ahn J., Rae JM.et al. Association of genetic variation in tamoxifen-

metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast

cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2005;91: 249-58.

279

(16) Slamon DJ., Clark GM., Wong SG. Human breast cancer correlation of relapse

and survival with amplification of HER 2/neu oncogene. Science. 1987;235: 177-

82.

(17) Vogel CL., Cobleigh MA., Tripathy D., et al. Efficacy and safety of trastuzumab

as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast

cancer. J Clin Oncol. 2002;20: 719-26.

(18) McLeod HL., Siva C. The thiopurine S-metiltransferase gene locus-

implications for clinical pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2002;3: 89-98.

CON LA COLABORACIÓN DE: