Adelantos en enfermedades intersticiales del pulmón

Gabriela C. Tabaj

Hospital del Tórax Dr. Antonio A. Cetrángolo

GENERALIDADES

DEFINICIÓN EPD

Las EPD constituyen un grupo de afecciones con manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales similares, en las que las principales alteraciones anatomopatológicas afectan las estructuras alveolo-intersticiales

El intersticio incluye el espacio entre la membrana basal epitelial y endotelial y es el sitio primario de injuria en las NII

Sin embargo, estos trastornos afectan además el espacio aéreo, la vía aérea periférica y los vasos sanguíneos que revisten ese epitelio y endotelio

3

LOBULILLO PULMONAR SECUNDARIO

Es la unidad funcional más pequeña del pulmónEn el centro de cada lobulillo hay una arteriola y un bronquioloLa vénula transcurre en los septos interlobulillaresLos linfáticos se encuentran tanto en los septos como en el intersticio central que rodea las los paquetes broncovasculares4

LOBULILLO PULMONAR SECUNDARIO

5

CUADRO CLÍNICO Síntomas:

Disnea progresiva de esfuerzos Tos Síntomas constitucionales

Signos: Dedos en palillo de tambor con uñas en vidrio de reloj

(dedos hipocráticos) Estertores crepitantes inspiratorios (velcro) Signos de cor pulmonale

6

HIPOCRATISMO DIGITAL

NORMAL: el largo de la línea trazada entre A y B es mayor que la de C a D

CLUBBING la relación está invertida

Angulo entre A-C-E: normal ＜ 180o Clubbing

> a 180o 7

ANTES DE EMPEZAR….

FPI No FPI1

8

Globalmente…

Neumonías Intersticiales Idiopáticas FPINSIPCOPLIPRB-ILD, DIPAIP

Causa ConocidaExposicionales (inhalación de partículas orgánicas o inorgánicas)FármacosETCInfeccionesNeoplasias Asociadas a desórdenes primariosSarcoidosisHistiocitosis de células de Langerhas, LAMPAP, Neumonías eosinofílicasMicrolitiasis alveolarAmiloidosis9

NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS

10

BACKGROUND: Patentes anatomopatológicas

El pulmón tiene un repertorio limitado en lo que se refiere a reparación

Reacciona de manera similar ante diferentes estímulos: PATENTES

UIP NSIP LIP

COP AIP DIP

RB-ILD

11

LAS DOS PATENTES QUE MÁS FRECUENTEMENTE SE ASOCIAN CON FIBROSIS SON LA UIP Y LA NSIP

Focos Fibroblástico

s

NSIP: Espacial y temporalmente uniforme UIP: Heterogeneidad espacial y temporal

12

UIP: La patente más importante*

Cicatrices densas, panal de abejas

Focos Fibroblásticos

*es la más frecuente y conlleva el peor pronóstico 13

opacidades reticulares, a menudo asociadas a bronquiectasias de tracción

el panal de abejas es común, y es crítico para establecer un diagnóstico DEFINITIVO

LA TCAR ES ESENCIAL PARA DEFINIR TOMOGRÁFICAMENTE LA UIP

14

Panalización: espacios aéreos quísticos agrupados en empalizada con diámetros similares entre sí (entre 3 y 10 mm)

Generalmente subpleural Distribución característica en la UIP: basal y periférica y a menudo en

parches

15

Panal de abejas

16

PATENTE HISTOPATOLÓGICA DE UIP

•La clave diagnóstica es la heterogeneidad•Mayor afectación subpleural y paraseptal•Inflamación escasa•Se necesitan muestras de más de 2 lóbulos (discordancias)

Panal microscópico

Pulmón normal

17

PATRON CARACTERISTICO DE UIP

18

Heterogeneidad Temporal

Parénquima pulmonar sano

Distribución periférica

Panal de abejas

microscópico

Slide courtesy KO Leslie MD

UIP Y “FOCOS FIBROBLÁSTICOS”

Injuria recurrente

Proliferación Fibroblástica

Cicatrización progresiva

Deterioro Clínico

19

EN TODOS LOS CASOS: Abordaje interdisciplinario

Exclusión de causas conocidas de ILD (fármacos, exposciones, ETC)

20

Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(6):788-824

En muchos casos la TCAR es suficiente como para definir una UIP, y en el contexto apropiado, diagnosticar una FPI

21

PATRON CARACTERISTICO DE UIP

Distribución Reticulaciones

Ausencia de inconsistencia

s

Panal de abejas

Pero en otros casos la TC no es suficiente…

23

PATRON DE UIP

POSIBLE

Distribución Reticulaciones

Ausencia de inconsistencia

s

Panal de abejas

SEGÚN EL CONSENSO……

definitiva posible inconsistente

1. Predominio subpleural y basal

2. anormalidades reticulares

3. Panal de abeja con o sin bronquiectasias

4. Ausencia de inconsistencias

1. Predominio subpleural y basal

2. anormalidades reticulares

3. Ausencia de inconsistencias

1. Predominio LS 2. Predominio

peribroncovascular3. Vidrio esmerilado > que

retículo4. Micronódulos5. Quistes fuera de las

áreas de panal6. Patrón en mosaico

extenso7. Consolidación

25

PARA SER FPI:

26

Combinaciones especificas en la TC y AP

TC definitiva de UIP

Ausencia de causa conocida

Ron du Bois. Eur Respir Rev  2012,124: 141-146

27

muchos pacientes no pueden realizarse la Bx Qx por comorbilidades o severo deterioro de la función pulmonar

DLCO < 35%

Requerimientos de oxigenoterapia en reposo

Inmunosupresión

Hipertensión pulmonar

ARM

TLC baja

28

FR de mortalidad en BpQx

Kreider et al., Ann Thorac Surg 2007;83:1140-5Park et al., Eur J Cardiovasc Surg 2007;31:1115-9Utz et al., Eur Respir J 2001;17:175-9Lettieri et al., Chest 2005;127:1600-5

CHEST 2005; 127:1600–1605

83 pacientes con EPD sometidos a biopsiaMortalidad a 30 días: 4.8%Mortalidad a 90 días: 6%En FPI mortalidad a 30 días 7.1%

Predictores de mortalidad: Requerimientos de ARM previa a la biopsia

Inmunosupresión previa a la biopsia

31

La cirugía puede ser un gatillo para una exacerbación….

Cirugía y riesgo de exacerbación de FPI

En un estudio japonés retrospectivo se evaluaron 1763 pacientes con NSCLC y EPD sometidos a cirugía de resección pulmonar:

Se reportaron exacerbaciones agudas en 164 pacientes (9.3%) con una tasa de mortalidad de 43.9%

La exacerbación fue la principal causa de mortalidad a 30 días

Sato T. J Thorac Cardiovasc Lung Surg 2014

Factores de riesgo independientes para el desarrollo de una EA: o Procedimiento quirúrgicoo Sexo masculinoo Historia de exacerbaciones previaso Uso de GCC preoperatorioso Niveles séricos elevados de KL-6 elevadoso TC con patrón de UIP o Baja FVC

33

Se evaluaron 236 pacientes consecutivos que fueron sometidos a biopsia pulmonar para diagnóstico de EPD

Del total, 5 (2.1%) presentaron EA en el transcurso de 1 a 18 días POPo 3 FPI (de ellos 2 fallecieron)o 1 NSIPo 1 COP

Previo a la Cx, la extensión del compromiso intersticial en la TC no era muy diferente en ambos lados

Luego de la cirugía, se vio un aumento del compromiso bilateral, pero con mayor extensión a nivel del pulmón NO biopsiado

La asimetría de los hallazgos en la TC sugieren que el manejo ventilatorio intraoperatorio es un posible factor

etiológico

34

RECAPITULANDO…..

Criterios diagnósticos de FPI

FPI UIP

36

Edad TosHospitalizaciones en los 6

meses previos

CVFCaída de la CVF a los 6

meses

PREDICTORES DE PEOR PRONÓSTICO EN

LA FPI

Fell CD et al. AJRCCM 2010;181: 832, du Bois RM et al, AJRCM 2011;184: 459 37

CAMBIOS EN LA FVC

La FVC es una medición válida, confiable y reproducible en pacientes con FPI

Un descenso de 2–6%, aunque pequeño, puede representar una diferencia clínicamente representativa. Du Bois, AJRCCM 2011

En la FPI, descensos de entre 5 y 10% en la FVC a los seis meses se relacionan con mayor mortalidad. Wells ERJ 2009

38

Mejoría: ↑ FVC ≥10%Estabilidad: Δ FVC < 10%Declinación: ↓ ≥10% en la FVC

Am J Respir Crit Care Med Vol 168. pp 538–542, 2003

Δ FVC% a los 6 meses Δ FVC% a los 12 meses

La evaluación de los cambios en la FVC a los 6 y 12 meses puede aportar información en cuanto al pronóstico

Mejoría Mejoría

DeclinaciónDeclinación

Estabilidad Estabilidad

GAP SCORE Tradicionalmente, la FPI se estadificaba como “leve”, “grave”, “temprana” o

“avanzada” según las PFP ( punto de corte: FVC ≥50% y DLCO ≥35% )

El modelo GAP incluye 4 variables que han demostrado ser predictores de pronóstico

Kolb & Collard Eur Respir Rev 2014

Sexo (G)

DLCOFVC

Edad (A)

40

Caída de 10% en la FVC en 6-12 meses o 5-10% en 24 semanas se correlaciona con la

mortalidad en el año siguiente

Según las hipótesis actuales, la exposición a diferentes agentes o bien la injuria por tracción en las zonas más periféricas del pulmón podrían ser la causa, en individuos susceptibles, del daño crónico al epitelio alveolar

Este daño recurrente actúa como gatillo de una serie de eventos responsables de una reparación aberrante generando una severa alteración de la estructura alveolar

Este proceso de “cicatrización aberrante” es activado por una variedad de eventos patológicos, como sucede en el cáncer. Tal es así que muchos autores definen al cáncer como una “herida que no sana”

43

La FPI es una enfermedad más fibrosante que inflamatoria

Respuesta aberrante del epitelio a la injuria alveolar crónica

El tratamiento se basaba en minimizar la inflamación y enlenteciendo la progresión de la inflamación a la

fibrosis

Estudio INPUlSIS

N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82

FUNDAMENTOS En la patogénesis de la FPI se ha implicado la

activación de diferentes vías celulares de señalización a través de TK como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF), y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)

El Nintedanib (ex BIBF 1120) es un inhibidor intracelular de diversas TK, incluyendo: receptores para VEGF, FGF, y PDGF

• Raghu, Collard, Egan. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement idiopathic pulmonary fibrosis: evidence- based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788

• Chaudhary, Roth, Hilberg. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis. Eur Respir J 2007;29:976

Fac

tore

s m

itogé

nico

s Proliferación

matriz

Angiogénesis

Fibrogénesis

VEGF, PDGF y

FGF

VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular

FGF: factor de crecimiento fibroblástico PDGF: factor de crecimiento derivado de las

plaquetas

47

INTRODUCCIÓN En un ensayo fase 2 el tratamiento con 150 mg de nintendanib cada 12 hs

se asoció con reducción de la declinación de la función pulmonar y exacerbaciones agudas en pacientes con FPI

Richeldi L, Costabel U, Selman M. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011;365:1079

INPULSIS: Materiales y métodos

Se condujeron dos ensayos replicados de 52 semanas, randomizados, doble ciego, controlados con placebo, fase 3 (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) para evaluar la eficacia y seguridad de 150 mg de nintedanib dos veces al día por 52 semanas en pacientes con FPI

Variable de evaluación primaria: caída anual de la FVC

Variables de evaluación secundarias: tiempo hasta la primer exacerbación, cambios en el SQRq

El estudio se condujo en 205 centros en 24 países en América, Europa, Asia y Australia

51

Se permitió el uso concomitante de GCC en casos de estabilidad durante más de 8 semanas previas al screening (menos de 15 mg diarios de prednisona)

Se excluyeron pacientes que estaban recibiendo: GCC a dosis mayores, AZA, NAC

Luego de 6 meses de tratamiento, en caso de empeoramiento de la ondición clínica del paciente, podían recibir, según criterio del investigador: CF, AZA, NAC, GCC a altas dosis

Diagnóstico de FPI de menos

de 5 años

Edad mayor de 40 años

FVC≥50% y DLCO entre 30

y79%

Criterios de Inclusión: Combinación de patrón de TCAR y biopsia*

* Raghu G et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(6):788-824

RESULTADOS Se randomizaron 1066 pacientes para recibir

nintedanib o placebo en una proporción de 3:2

INPULSIS-1: declinación anual de la FVC en pacientes tratados: −114.7 ml versus −239.9 ml en el grupo placebo (diferencia de 125.3 ml; con IC 95%: 77.7 to 172.8; P<0.001)

INPULSIS-2: declinación anual de la FVC de −113.6 ml con nintedanib versus −207.3 ml con placebo

Impulsis-1 Impulsis-2

Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo

Declinación anual de la

FVC

-114,7 ml -239,9 ml -113,6 ml -207,3 ml

Diferencia 125 ml 93,7 ml

FUNCIÓN PULMONAR En ambos ensayos la tasa anual de cambio en la FVC fue significativamente menor

en el grupo de nintedanib vs placebo

En el análisis conjunto, se demostró un beneficio significativo en la tasa de declinación de la FVC con una diferencia en la tasa anual de -109.9 ml por año [95% CI, 75.9 to −144.0])

También se demostró una proporción significativamente mayor en el grupo de pacientes tratados con nintedanib que en el grupo placebo de pacientes con una respuesta en la FVC (declinación de la FVC % menor de 5 puntos y menor del 10 % a la semana 52)

En ambos trials INPULSIS trials, el nintedanib redujo significativamente la tasa de declinación de la FVC a lo largo de las 52 semanas de tratamiento tanto en porcentajes como en

valores absolutos de FVC

EXACERBACIONES En INPULSIS-1, no hubo diferencias significativas

en ambos grupos en el tiempo hasta la primera exacerbación ni en el porcentaje de pacientes con al menos una exacerbación reportada

En INPULSIS-2, hubo un aumento significativo en el tiempo hasta la primer exacerbación en el grupo tratado (hazard ratio, 0.38; 95% CI, 0.19 to 0.77; P = 0.005) y en el porcentaje de pacientes con al menos una exacerbación reportada (3.6% vs. 9.6%)

En el análisis conjunto, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos en el tiempo hasta la primer exacerbación. La proporción de pacientes con al menos una exacerbación reportada fue 4.9% en el grupo tratado vs 7.6% en el grupo placebo

SGRQ En INPULSIS-1, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el delta de

scores SGRQ (4.34 puntos en los tratados versus 4.39 puntos en el grupo placebo)

En INPULSIS-2, hubo un aumento significativo pero muy pequeño a favor del grupo tratado (2.80 puntos vs. 5.48 puntos; diferencia, −2.69; 95% CI, −4.95 to −0.43; P = 0.02)

En el análisis en conjunto no hubo diferencias significativas en lo referido a SGRQ

57

EVENTOS ADVERSOS

El EA más frecuente en el grupo tratado en ambos ensayos fue la diarrea, que en más del 90% de los casos fue leve o moderada y en menos del 5% de los pacientes fue motivo de descontinuación

En ambos ensayos la proporción de pacientes con EA serios fue similar en el grupo tratado y placebo (INPULSIS 1: 31.1% de los pacientes tratados y 27.0% del grupo placebo; INPULSIS-2: 29.8% y 32.9%, respectivamente)

Elevación de enzimas hepáticas: en ambos ensayos, hubo una proporción mayor de pacientes tratados con nintedanib que placebo con elevación de las enzimas hepáticas. En INPULSIS-1, 4.9% de los tratados y 0.5% del placebo presentó elevación de GOT y/o GPT x3 o más. En INPULSIS-2,5.2% del grupo tratado y 0.9% del grupo placebo se asoció con dicho EA

IAM: hubo un mayor porcentaje de IAM en el grupo tratado pero se desconoce la significancia clínica

CONCLUSIONES INPULSIS• En pacientes con FPI, el nintendanib reduce la

declinación de la función pulmonar (FVC) en un periodo de 52 semanas

• Su uso se asoció frecuentemente con diarrea, que en menos del 5% de los casos lleva a la suspensión del fármaco

• Una proporción menor de pacientes en el grupo tratado que en el grupo placebo presentaron un descenso de más de 5 puntos del porcentaje de FVC

• No hubo cambios en el tiempo hasta la primer exacerbación ni en el SGRQ

Estudio ascend

N Engl J Med. 2014 May 29;370(22): 2083-92

Aunque los mecanismos antifibrosantes precisos de la pirfenidona no están del todo claros, se cree que su acción se debe al menos en parte, a la inhibición de la expresión del factor de crecimiento trasformador β1

El estudio ASCEND fue el cuarto de una serie de ensayos fase III, controlados con placebo doble ciego y aleatorizados con pirfenidona para el tratamiento de la FPI El primer ensayo se llevó a cabo en Japón y enrolaron 275 pacientes: la pirfenidona

redujo la declinación de la CVF a la semana 52 y mejoró la supervivencia libre de enfermedad

Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 1040–1047, 2005

Posteriormente, se condujeron dos estudios multicéntricos: los CAPACITY 004 y 006, que enrolaron 779 pacientes en 110 centros

Variable de estudio primaria: Cambios en la FVC a las 72 semanas

Los resultados fueron variables: se alcanzó la variable de estudio en el PIF 004 pero no en el 006, por lo que la FDA solicitó otro estudio para su aprobación

Estudiando las dos poblaciones en conjunto, el tratamiento con pirfenidona se asoció con disminución de la declinación de la CVF (8 vs 12%, p=0,001) con un menor número de menos muertes en el grupo tratado con pirfenidona a dosis de 2403 mg/d (6% vs 8%)

Con estos resultados, en marzo de 2011, el uso de pirfenidona fue aprobado para el tratamiento de la FPI en muchos lugares del mundo como Europa, Japón, India y, desde el año 2013, Argentina

La FDA (Food and DrugAdministration) en los Estados Unidos solicitó la realización de un cuarto estudio, el ASCEND

ESTUDIO ASCEND: ASSESSMENT OF PIRFENIDONE TO CONFIRM EFFICACY AND SAFETY IN IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS

Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

El estudio se llevó a cabo en 127 sitios en 9 países (11 sitios en Australia, 6 en Brasil, 2 en Croacia, 5 en Israel, 5 en México, 2 en Nueva Zelanda, 8 en Perú, 1 en Singapur, y 87 en USA)

65

PACIENTES ELEGIBLES Diagnóstico centralizado de FPI según las guías

Entre 40 y 80 años de edad

FVC entre 50 y 90% del porcentaje del predictivo

DLCO entre 30 y 90% del porcentaje del predictivo

FEV1/FVC ≥ 0.80

D6MWT ≥ 150m

Los pacientes elegibles se randomizaron para recibir pirfenidona (a dosis de 2403 mg diarios) o placebo por 52 semanas

VARIABLES DE ESTUDIO

Variable de estudio primaria: Δ en el porcentaje del predictivo de la CVF desde el valor basal hasta la semana 52

Variables secundarias de estudio: Cambios en la distancia recorrida en la PM6M, la supervivencia libre de progresión de la enfermedad (definida como el tiempo hasta la primera de las siguientes: descenso de 10 puntos en el porcentaje de la CVF predictiva, descenso de más de 50metros en la DPM6M o muerte) y cambios en la disnea

67

RESULTADOS

En ambas ramas, más del 70% de los pacientes fueron hombres, más del 90% de raza blanca y aproximadamente el 70% mayores de 65 años

La CVF promedio basal en ambos grupos fue de aproximadamente 68% del porcentaje del valor predictivo

Del total de 555 pacientes enrolados, 522 (94%) finalizaron el ensayo

Endpoint primario: Función pulmonar El tratamiento con pirfenidona resultó en una

diferencia significativa en la diferencia entre el valor de CVF al inicio y a la semana 52, expresado en porcentaje del valor predictivo (P<0.001)

A la semana 52, la proporción de pacientes con una declinación mayor a 10 puntos del porcentaje de la CVF o fallecidos se redujo en un 47.9% en el grupo tratado con pirfenidona comparado con placebo (46 pacientes [16.5%] vs. 88 pacientes [31.8%])

La declinación media de la CVF fue 235 ml en el grupo tratado versus 428 ml en el grupo placebo (diferencia absoluta de 193 ml; diferencia relativa de 45.1%; P<0.001)

La caída en la declinación de la curva de la CVF a la semana 52 fue −122 ml en el grupo tratado con pirfenidona y −262 ml en el grupo placebo (diferencia absoluta 140 ml; relativa 53.5%; P < 0.001).

VARIABLES DE EVALUACIÓN SECUNDARIAS

La rama tratada con pirfenidona presentó una diferencia significativa a favor en el Δ de la DPM6 entre basal y semana 52 (P = 0.04) ya que al finalizar el ensayo, 72 pacientes (26%) del grupo tratado y 99 (35.7%) del grupo placebo presentaron un descenso de más de 50 metrosen la DPM6M (reducción relativa del 27.5% a favor de la rama tratada)

En lo que respecta a los scores de disnea, no hubo diferencias significativas entre ambas ramas

La prifenidona redujo el riesgo relativo de muerte o progresión de la enfermedad en un 43% (hazard ratio en el grupo pirfenidona 0.57; 95% [CI], 0.43 a 0.77; P<0.001)

70

MORTALIDAD

Si bien se observó un menor número de muertes por cualquier causa en el grupo tratado con pirfenidona que en la rama placebo, esta diferencia no fue significativa

Agrupando la población de los tres estudios (CAPACITY 004 y 006 y ASCEND: 1247 pacientes en total) y analizando la mortalidad por cualquier causa, la pirfenidona redujo el riesgo de muerte al año en un 48%, comparado con placebo (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.31 to 0.87; P = 0.01). Además, el riesgo de muerte por FPI al año se redujo en un 68% en el grupo tratado (hazard ratio, 0.32; 95% CI, 0.14 to 0.76; P = 0.006)

71

EVENTOS ADVERSOS

La rama tratada con pirfenidona presentó mayor número de eventos adversos gastrointestinales y cutáneos

Estos en general fueron leves a moderados, y reversibles sin secuelas

El 5.4% de los pacientes que recibieron pirfenidona y el 1,4% del grupo placebo presentaron eventos adversos gastrointestinales grado 3

El 1.8% del grupo tratado y 0.4% de la rama placebo presentaron eventos adversos cutáneos a grado 3

BACKGROUND En el estudio IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring

N-Acetylcysteine Annual), los investigadores encontraron que un régimen de tres fármacos (prednisona 10 mg diarios, azatioprina y acetilcisteína) preservaba mejor la función pulmonar que un esquema de dos fármacos (azatioprina y prednisona)

Esto motivó la realización de un nuevo ensayo con tres ramas diferentes de tratamiento: el PANTHER-IPF (Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine: A Study That Evaluates Response in Idiopathic Pulmonary Fibrosis). En este estudio, los pacientes con FPI compromiso funcional leve a moderado se randomizaban para recibir el esquema de 3 fármacos (prednisona 10 mg diarios, azatioprina y acetilcisteína), acetilcisteína sola o placebo

76

Debido a asuntos vinculados con la

seguridad, se lanzó una alerta en octubre de

2011 y se suspendió la rama de triple terapia

continuando solamente con las ramas de NAC y

placebo

PACIENTESCriterios de inclusión

Pacientes con FPI según ATS, ERS, JRS y ALAT

entre 35 y 85 años de edad

FVC ≥ 50% y DLCO ≥ 30%

Criterios de exclusión

UIP no idiopática

Extensión de enfisema mayor que la fibrosis en la TCAR

Obstrucción al flujo aéreo evidenciada a través de una relación VEF1/FVC menor de 0.65 o un RV mayor de a 120%

78

VARIABLES DE ESTUDIO Variable de estudio primaria: cambio en la FVC luego de 60 semanas

Variables secundarias: tiempo a la muerte, frecuencia de exacerbaciones, frecuencia de mantenimiento de la FVC, tiempo hasta la progresión de la enfermedad, cambios en la DLCO, gradiente alvéolo-arterial, 6MWT, entre otros

Luego de 60 semanas, no hubo diferencias significativas en la caída de la CVF en ambas ramas(−0.18 litros en rama tratada y −0.19 litros en rama placebo; P = 0.77) Tampoco se evidenciaron diferencias en la tasa de muerte ni en las exacerbaciones

agudas de la FPI

79

CONCLUSIONES PANTHER

La publicación de los resultados del estudio PANTHER-IPF completa el tercer estudio de la “trilogía” en el estudio de la acetilcisteína para el tratamiento de la FP

Pero a diferencia de lo ocurrido con los otros dos ensayos publicados (INPULSIS y ASCEND), las esperanzas terapéuticas de este triple esquema terapéutico se han desvanecido ya que, según los resultados recientemente publicados, la acetilcisteína no alteraría la tasa de declinación de la CVF

ALGUNAS CONSIDERACIONES

Aunque los dos INPULSIS y el ASCEND demostraron que el tratamiento resultó en reducciones relativas en la tasa de declinación de la CVF, la rama tratada con pirfenidona del estudio ASCEND presentaba una tasa de declinación anual de la CVF media mayor que las de las ramas placebo de los dos INPULSIS (−235 ml en el ASCEND versus −205 ml en las ramas placebo de los INPULSIS)

Estas diferencias en la tasa de declinación global de la CVF entre los estudios INPULSIS y ASCEND podrían explicarse por las diferencias en los criterios de inclusión entre los dos ensayos ya que en el INPULSIS no se excluyeron pacientes con valores normales de CVF

La CVF basal media fue mayor en el INPULSIS (80% del valor predictivo aproximadamente) que en el ASCEND (68% del valor predictivo)…. De manera simplificada, el paciente promedio con FPI del INPULSIS presentaba un menor compromiso funcional que el paciente promedio del ASCEND

82

No debemos olvidarnos del rol del RGE…..

Un metaanálisis reciente de la rama placebo de 3 estudios norteamericanos en FPI (STEP-IPF, ACE-IPF y PANTHER) demostró que los pacientes que estaban recibiendo IBP presentaban una declinación significativamente menor en la FVC

Dada la alta prevalencia de RGE en FPI, en la mayoría de los casos asintomático, hay una necesidad urgente de un ensayo controlado para establecer si efectivamente el tratamiento del reflujo enlentece la progresión

IPF net Investigators. Lee JS, Collard HR, Anstrom K, et al. Lancet Respir Med 2013; 1:369–376 84

Esta evidencia pondría en duda la realización de

ensayos controlados con placebo en FPI (seguiría

siendo ético?)

Cuál es la eficacia de pirfenidona y nintedanib

en enfermedades fibrosantes severas no

FPI?

Durante cuánto tiempo debemos de tratar a los

pacientes?

Cuál es la eficacia mas allá del primer año de

tratamiento?

Se usan juntos, con

cual se empieza?

Rol de los biomarcadores?

86

Curr Opin Pulm Med 2014,20: 442–448

MUCHAS GRACIAS

gabrielatabaj@gmail.com