Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico Fernando Rivera Herrero Servicio de...

Aflibercept. Diseñado para mejorar el efecto anti-angiogénico

Fernando Rivera HerreroServicio de Oncología Médica

Hospital Universitario Marqués de ValdecillaSantander


Mecanismo de acción y E. Preclínicos

Estudio Fase III VELOUR Análisis de biomarcadores

Estudio de uso expandido,: ASQoP

Caso clínico

Conclusiones

VEGFR-1P

P

PP VEGFR-2

P

P

P

P

VEGFR-3

PP P

P

Angiogenic Factors in Solid Tumors

LymphangiogenicFactors

VEGF-BVEGF-APIGF VEGF-DVEGF-C

1. Adapted from Thurston. Br J Cancer. 2008. 2. Brave. Angiogenesis. 2010;13:337–347.

Aflibercept Bevacizumab

Ramucirumab

VEGF-A, VEGF-B, and PlGF are Involved in Multiple Pathways of Angiogenic Response

ENDOTHELIAL CELLSurvival, Migration, Proliferation

VEGF-A

VEG

FR-1

STROMAL CELLPERICYTE, SMC

MigrationProliferation

sVEGFR-1

MACROPHAGERecruitment and activation

Release of angiogenic factors

BM PROGENITORS LEUKEMIC CELLProliferation, Migration, Survival

VEGF-A

DENDRITIC CELLSuppression ofantigen recognition

VEGF-A

TUMOR CELLProliferationand migrationChemoprotection

PlGF

VEGF-B

VE

GFR

-2

1. Adapted from Fischer. Nat Cancer Rev. 2008;8:942–956.

Efficacy endpoints: • Tumor growth inhibition

∆T/∆C value of < = 0% complete tumor stasis ∆T & ∆C: Changes in tumor volume for treated (T) and control (C) groups

• Statistical comparison of tumor volumes using student’s t-tests. P < 0.05 statistically significant.

Treatment Phase in 48 PDX models

Ziv-aflibercept25 mg/kg sc

n=8

Bevacizumab25 mg/kg IV

n=8

Placebon=8

Treated twice per week for 3-4 weeksSubcutaneous tumor measurements were recorded twice per week

Anti-tumor response to aflibercept and Bevacizumab in Patient-Derived Xenografts (PDX) tumors grown in mice

Chiron M et al. AACR-NCI-EORTC 2013

Distribution of tumor growth inhibition (dT/dC) induced by aflibercept and bevacizumab across PDX models

The relative changes of tumor volume in response to treatment were determined at end point in 48 patient-derived xenograft (PDX) models of colorectal cancer


Switch to Aflibercept in bevacizumab progressing models






Caso clínico

Conclusiones

Aflibercept fase III en segunda línea CCR metastásico (VELOUR*)

PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

MUERTE

FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN:Prior Bevacizumab (Y/N)

ECOG PS (0 vs 1 vs 2)

Pacientes con cáncer colorrectal metastásico

después del fracaso de un régimen basado en

oxaliplatinoR 1:1

614 pts

612 pts

Aflibercept 4 mg/kg IV+ FOLFIRI q 2 semanas

Placebo + FOLFIRIq 2 semanas

Población de estudio:1226 randomizados, 1216 tratadosAnálisis final de 863 OS eventos

Objetivo primario: SGObjetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC

VELOUR es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego, según elevados estándares de calidad, incluye revisión de los datos por un comité

independiente

*VELOUR acrónimo: VEGF Trap(aflibercept) with irinotecan in colorectal cancer after failure of oxaliplatin regimen.

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506

VELOUR: Patient Characteristics


VELOUR: Patient characteristics


12

VELOUR: Overall Survival

- Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506 - Ruff P et al. EJC, 2014

VELOUR: PFS

Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506 ;

Δ= 2.23 months

VELOUR: Subgroup analysis (OS and PFS)


OS

PFS

SUBGROUPS N HR [95.34% CI] FAVORS AFLIBERCEPT FAVORS PLACEBO

All patients 1226 0.817 [0.713–0.937]

Age <65 783 0.796 [0.67–0.945]

Age ≥65 443 0.853 [0.682–1.066]

Male 718 0.83 [0.696–0.989]

Female 508 0.776 [0.625–0.963]

Western Europe 425 0.891 [0.712–1.114]

Eastern Europe 297 0.697 [0.519–0.934]

North America 138 0.691 [0.442–1.079]

South America 118 0.838 [0.53–1.324]

Other countries 248 0.891 [0.67–1.186]0 1 2

VELOUR: Overall Survival Across Demographic Characteristics—ITT Population

15

Cutoff date: February 7, 2011.Other countries: Australia, New Zealand, South Africa, and Korea.*The study was not powered to show significance within the patient subgroup analyses.

AgeP=0.683

RegionP=0.653

GenderP=0.594

P-values of Interaction

Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC . September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.

SUBGROUPS N HR [95.34% CI] FAVORS AFLIBERCEPT FAVORS PLACEBO

All patients 1226 0.817 [0.713–0.937]

No prior hypertension 692 0.883 [0.74–1.054]

Prior hypertension 534 0.714 [0.577–0.884]

Number of organswith metastasis ≤1 535 0.767 [0.618–0.953]

Number of organswith metastasis >1 691 0.825 [0.692–0.982]

No liver metastasis, or liver & other metastasis 927 0.868 [0.742–1.015]

Liver metastasis only 299 0.649 [0.492–0.855]

Colon/rectosigmoid/other 855 0.818 [0.695–0.963]

Rectum 371 0.806 [0.629–1.031]

0 1 2

VELOUR: Overall Survival Across Baseline CharacteristicsITT Population

16

Cutoff date: May 6, 2010.*The study was not powered to show significance within the patient subgroup analyses.

Sites ofMetastasis

P=0.699

TumorLocationP=0.890

Liver only Metastasis

P=0.090

PriorHypertension

P=0.131

P-values of Interaction

Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC . September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.

EVALUABLE POPULATION* (%) PLACEBO (N=530) AFLIBERCEPT (N=531)

BEST OVERALL RESPONSE

Complete response 0.4 0

Partial response 10.8 19.8

Stable disease 64.9 65.9

Progressive disease 21.5 10.4

Not evaluable 2.5 4.0

OVERALL RESPONSE RATE

CR or PR 11.1 19.8

95% CI 8.5–13.8 16.4–23.2

P-value** 0.0001

VELOUR: Response RateIndependent Review Committee

17

*Evaluable population: Patients with measurable target lesions that have agreed for third party review.**Stratified, Cochran Mantel test.

1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506

Seguridad del estudio VELOUR: AEs más frecuentes con ≥5% de diferencia en incidencia entre ambos brazos del estudio *

18

*Excluyendo eventos de clase anti VEGF. *TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio.

POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO (N=605) ZALTRAP (N=611)

TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6

Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8Estomatitis y ulceracin (´TAN) 34.9 5.0 0.0 54.8 13.6 0.2Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0Eritrodisestesia palmoplantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0


7.829.52.9

10.65

19.336.75.7

16.813.8

Seguridad VELOUR: Eventos de interés con el tratamiento anti-VEGF

19

POBLACIÓN DE SEGURIDAD (%) PLACEBO (N=605) ZALTRAP (N=611)

Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2

Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2

Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7

Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0

Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0Anomalías de laboratorio

Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3


20

VELOUR: La toxicidad con Aflibercept se da sobre todo en los 4 primeros ciclos

- Ruff P et al. EJC, 2014

VELOUR Safety: Anti-VEGF Associated Events: Prior Treatment with Bevacizumab

21

SAFETY POPULATION (%) NO PRIOR BEVACIZUMAB (N=424) PRIOR BEVACIZUMAB (N=187)

Grouped Term, PT All Grades Grade 3–4 All Grades Grade 3–4Proteinuria* 62.5 7.5 61.5 8.6

Hypertension 42.2 20.5 39.6 16.6

Hemorrhage 37.3 2.8 39.0 3.2

Epistaxis 26.4 0.2 30.5 0

GI origin 9.9 1.7 10.2 2.7

Dysphonia (PT) 27.8 0.5 19.8 0.5

Headache (PT) 23.1 1.9 20.3 1.1

Venous thromboembolic event 9.0 7.8 10.2 8.0

Pulmonary embolism 5.7 5.7 2.7 2.7

Arterial thromboembolic event 2.4 1.7 3.2 2.1

Fistula (GI origin) 1.9 0.5 0.5 0

Compromised wound healing 0.2 0.2 1.1 0.5

GI perforation 0.7 0.7 0 0

Tabernero, et al. Eur J Cancer. 2011;47(2) Abstract 6LBA and presentation at: ESMO 2011 EMCC September 23–27, 2011; Stockholm, Sweden.

*Systematic pre-dosing urine spot urinalysis.

22

VELOUR: Toxicidad según edad

Ruff P et al, ESMO 2014

16,7 %

7,8 %2,4 %

24,4 %

16,1%10,4 %

ZALTRAP® en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas-irinotecan (FOLFIRI)

está indicado en el tratamiento de adultos con cáncer colorectal metastásico (CCRm) que hayan progresado durante o tras un régimen previo de

tratamiento que contenga oxaliplatino

Aflibercept:

- Aprobado por FDA (Ago-2012) y EMA (Nov 2012)

- Aprobado por AEMPS Sept-2013:





Caso clínico

Conclusiones

Análisis de biomarcadores en VELOUR

- Previo al tratamiento: Plasma, tejido tumoral y peritumoral

- Seriado durante el tratamiento: Plasma

BIOMARCADORES

Sims TN et al. ASCO-GI 2015

- ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE PROTEÍNAS CIRCULANTES EN PLASMA BASAL

- 553 PACIENTES (45% DE LOS PTS DEL VELOUR)

- 98 PROTÉINAS- ANGIOGÉNESIS, INFLAMACION, INMUNIDAD

- ENSAYOS MULTIPLEX Y ELISA (MYRIAD RBM TEST METHODOLOGY)

- MEDIANA PUNTO DE CORTE (BAJA EXPRESIÓN/ALTA EXPRESIÓN)

VELOUR: Biomarcadores en plasma basal

VELOUR: Biomarcadores en plasma basal predictivos de Sv

VEGF-AIL-8 MIF

Macrophage Migration Inhibitory Factor

VEGFR-2 VEGFR-3 SPDSurfactant Protein D

Hight

Hight

HightHight

Hight Low

VELOUR: Biomarcadores en plasma basal

- Ampliar número de muestras en VELOUR

- Validación en otros E. Randomizados con aflibercept ¿otros

antiangiogénicos?

- ¿Corte en mediana? ¿Otros métodos para establecer el

corte como el “Best-fit cutoff method “o el “ROC curve

method”?

- ¿Elaboración de un “score” que integre los 6 biomarcadores?

- En espera de Biomarcadores en plasma durante el Tto y en

tejido basal del VELOUR





Caso clínico

Conclusiones

Estudio Uso Expandido: AFLIBC06097 (ASQoP/AFEQT)

Ensayo clínico abierto, multicéntrico, de un único brazo, para evaluar la seguridad y calidad de vida relacionada con la salud de aflibercept en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) previamente tratados con un régimen conteniendo oxaliplatino

~1100 CRCm pts de ~180 sitios. Cerrado en España en Sept-2013

Tto: aflibercept (4 mg/kg) + FOLFIRI / 2 sem, hasta progresión, toxicidad inaceptable, muerte o decisión del pte/investigador

Sólo ECOG 0-1

La dosis de FOLFIRI (inicial y ajustes) a criterio del investigador.

Objetivo principal: seguridad; Objetivo 2º: Calidad de vida

30

Safety: ASQoP/AFEQT (4th interim analysis Jan-2014) and VELOUR

Frassineti L et al. ASCO-2014

Safety: ASQoP/AFEQT (4th interim analysis Jan-2014) and VELOURPrior Bevacizumab treatment

Sobrero a, et al. ASCO-GI 2015

Safety: ASQoP/AFEQT (4th interim analysis Jan-2014)

Age

Bordonaro R et al. ASCO-GI 2015

24,4 %VELOUR en ≥65 a

12,7 %VELOUR en ≥65 a

ASQoP/AFEQT: ANÁLISIS CALIDAD DE VIDA (4 ºANÁLISIS INTERMEDIO , enero 2014)

Taieb J, et al. ASCO-2014





Caso clínico

Conclusiones

Antecedentes Personales• Varón de 60 años• Fumador 50 paquetes.año; bebedor ocasional• HTA en tratamiento farmacológico

Diagnóstico inicial (Agosto 2012)• En Feb-12 comienza estreñimiento, lumbalgia• En Agosto-12:

– Colonoscopia : neoformación en ciego→ biopsia: adenocarcinoma; K-Ras Ex 2: Mutado

– TAC : Neo en ciego con Mts hepáticas y retroperitoneales– CEA: 50,9 ng/ml– ECOG 1

1ª línea (Ago 2012 Mayo 2013)

• XELOX-Beva, hasta Feb 2013 (8 ciclos): neurotox G2

→ TAC: RP, CEA 11,3 ng/ml (inicio 50,9)→ asintomático, ECOG 0

• Mantenimiento con Xeloda-Beva hasta Mayo 2013→ TAC: Prog, CEA 45,7 → dolor lumbar, ECOG 1

SLP 1ª línea: 9 m

6 m

3 m

Agosto 12 (Pre 1ª línea) TACs 1ª línea

Feb 2013 (RP tras XELOX-B x 8)

Mayo 2013 (Prog a 1ª línea)

2ª línea (Junio-2013 Julio 2014)• FOLFIRI (100%)-Aflibercept, (ASQoP) (x 24 ciclos):

• Tras 3º ciclo ajuste 20% FOLFIRI por Neutropenia G3

Otras tox: diarrea G2, astenia G1, alopecia G2

→ TACs (Sep 2013, Dic 2013, Mar 2013): EE→ CEA (pre 2ªlin: 45,7): 46,9 27,3 32 → asintomático, ECOG 0

• Julio 2014: Progresión→ TAC (Julio 2014): Prog hep y retroperitoneal → CEA: 203 → ECOG 2

SLP 2ª línea: 13 m

Manejo sólo sintomático EXITUS Sept 2014

Mayo 2013 (Pre 2ª línea) TACs 2ª línea

Dic 2013 (EE tras FOLFIRI-Aflib x 13)

Julio 2014 (Prog a 2ª línea)

Growth Modulation Index (GMI)SLP 2ª línea / SLP 1ª línea

(GMI ≥ 1.33 sugiere un beneficio significativo del tto de 2ª línea)

GMI en nuestro caso 13m / 9 m = 1,44

Sv Desde 1ª línea: 25 mDesde 2ª línea: 15 m

SLP 1ª línea: 9 m

SLP 2ª línea: 13 m





Caso clínico

Conclusiones

Aflibercept: - Inhibe VEGFA y también PlGF y

VEGFB. - Potente actividad en modelos

preclínicosF. III VELOUR:Afli-FOLFIRIbeneficio en 2ªL tras Oxali (+/-Beva)- Aumento sostenido en Sv (obj 1º) y también en SLP y Rta- Beneficio en Sv/SLP independiente de Beva previo, ECOG y

edad- Toxicidad moderada, asumible en >65 a- Indicación de Afli-FOLFIRI tras Oxali en CCRm

ASQoP: Tox en población general moderada y mantenimiento en calidad de vida

Análisis de biomarcadores en plasma basal del VELOUR: 6 posibles BM (IL-8, MIF, VEGF.A, VEGFR-2, VEGFR-3, SPC) predictivos de más Sv con Aflibercept, pendientes de estandarización y validación

El GMI podría ser un parámetro útil para valorar el beneficio con segundas líneas en CCRm GMI

Gracias

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