Agentes Inmunosupresores en El Transplante de Órganos Sólidos

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    Agentes inmunosupresores en el transplante

    de órganos sólidos

    CYA

    La CyA es un pequeño péptido cíclico extraído de un hongo que bloquea la

    activación de los linfocitos T. l efecto in!unosupresor es dependiente de la

    for!ación de un co!ple"o# con proteínas receptoras citoplas!$ticas

    %in!uno&linas'# que se une a la calcineurina e i!pide el paso del factor

    nuclear de las células T activadas %()*AT' dentro del n+cleo# inhibiendo

    tanto la expresión de novo de proteínas reguladoras nucleares# co!o a los

    genes de activación de los linfocitos T %que codi&can cito,inas# proto*

    oncogenes# o receptores de cito,inas'. Ade!$s se ha añadido una nuevahipótesis que considera que inhibe la proliferación celular !ediante la

    producción de cito,inas inhibidoras del creci!iento %T-)*b'

    e introdu"o en la clínica en /010 !odi&cando de for!a radical la historia

    de los T2 por su e&cacia en la pro&laxis del recha3o agudo del in"erto.

    ra ad!inistrada por vía intravenosa durante los pri!eros días post T2

    hasta que el paciente podía tolerar ali!entación oral o enteral# siendo

    entonces ad!inistrada por esta vía en for!a de solución lipídica. u

    absorción era escasa# alrededor del 456# y precisaba la presencia de bilis y

    $cidos biliares en intestino delgado# por lo que el drena"e de 7ehr i!pedía laobtención de niveles adecuados antes del cla!pa"e de este. 8oy día# sólo en

    casos de intolerancia digestiva se utili3a por vía intravenosa.

    9eciente!ente se ha introducido una nueva for!ulación co!o !icro

    e!ulsión# que conservando sus propiedades in!unosupresoras !e"ora

    i!portantes aspectos far!acocinéticas al presentar !e"or absorción# y

    puede ser ad!inistrada desde el !o!ento del T2# puesto que no precisa de

    la presencia de sales biliares para su absorción# alcan3ando niveles

    terapéuticos desde el pri!er día sin necesidad de CyA intravenosa. A igual

    dosis alcan3a !ayor pico de concentración# en estado estable alrededor del

    406 !$s que la CyA est$ndar# es !$s preco3 %t!ax alrededor de /.: ; 5.<

    horas'# y presenta una !ayor exposición al f$r!aco co!o corresponde al

    !ayor $rea ba"o la curva %A=C'# aproxi!ada!ente /

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    n sangre periférica entre el >5*:5 6 de la CyA se une a los he!atíes# /56

    a leucocitos# y el resto a lipoproteínas.

    La CyA se !etaboli3a en el hígado# a nivel del citocro!o *>

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    >J día de postoperatorio %HK' %rango /*/> HK'. La duración de los

    sínto!as es variable. 9esponden general!ente bien a la dis!inución o

    supresión de la droga# pero en ocasiones precisa la sustitución por CyA o Ac

    antilinfocitarios para evitar el recha3o agudo y !edicación adicional co!o

    haloperidol# diacepan# fenitoina o valproato para controlar los sínto!as. Los

    principales factores de riesgo para la presentación de co!plicacionesneurológicas son el estado general deteriorado del receptor# la

    encefalopatía previa# la disfunción hep$tica y la hipocolesterole!ia. s difícil

    adscribir a CyA o tacroli!us la causa +nica de la neurotoxicidad puesto que

    general!ente puede ser !ultifactorial. Ta!bién se ha publicado !ayor

    incidencia de neurotoxicidad !oderada*grave en pacientes trasplantados de

    hígado por cirrosis de etiología viral C.

    La nefrotoxicidad relacionada con los f$r!acos in!unosupresores en el

    periodo postoperatorio preco3 es difícil de precisar puesto que existen

    !+ltiples factores de riesgo potenciales que inDuyen sobre los par$!etrosde función renal# co!o son el estado previo del paciente# la función renal

    preoperatoria# los episodios isqué!icos perioperatorios# la necesidad de

    reintervención por he!orragia# o la politransfusión de he!oderivados. l

    tacroli!us al igual que la CyA dis!inuye la tasa de &ltración glo!erular# al

    dis!inuir el Du"o sanguineo renal por au!ento de la resistencia de la

    arteriola aferente. l trata!iento conco!itante con antiinDa!atorios no*

    esteroideos# a!inoglucósidos o anfotericina E# au!entan el riesgo de

    nefrotoxicidad. La reducción de la dosis de los in!unosupresores !e"ora la

    función renal# así co!o el trata!iento con ba"as dosis de dopa!ina#

    furose!ida# o antagonistas del calcio. La asociación de dopa!ina yfurose!ida parece tener efecto bene&cioso sinérgico.

    La elección entre CyA o tacroli!us co!o in!unosupresor pri!ario todavía

    no est$ resuelta# si bien pueden ser interconvertibles dependiendo de la

    evolución de los pacientes.

    CORTICOIDES

    Los esteroides entran en la !e!brana celular y se unen a receptores

    especí&cos citoplas!$ticos# for!ando un co!ple"o que penetra en el

    n+cleo. La secuencia de eventos entre la unión nuclear y la respuesta

    subsiguiente es desconocida. Gnhiben la proliferación de linfocitos T# la

    in!unidad dependiente de los linfocitos T y la transcripción de genes que

    codi&can cito,inas co!o GL*/# GL*@# GL*:# G)(*g y T().

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    Histintas variables afectan a la corticosensibilidad de los leucocitos. Cuando

    se valora la capacidad de los corticoides para lisar a los linfocitos# se

    observa que los linfocitos hu!anos son corticorresistentes# haciéndose

    corticosensibles en la fase de proliferación# y alcan3ando de nuevo

    corticorresistencia al llegar al estadio efector de célula !adura. La

    ad!inistración de glucocorticoides produce linfopenia co!o resultado deuna redistribución diferencial de los linfocitos# que alcan3a el efecto !$xi!o

    en >*: horas y desaparece tras @> h. La r$pida entrada de neutró&los en el

    torrente intravascular desde la !édula ósea en respuesta a este proceso

    acent+a la linfopenia# eosinopenia y !onocitopenia. arece que los linfocitos

     T supresores son resistentes a la acción de los glucocorticoides por lo que se

    invierte el cociente CH>CH? durante el trata!iento# y existe una gran

    variabilidad en la dis!inución de la producción de Ac en respuesta a los

    esteroides. La inhibición de la producción de cito,inas y la redistribución de

    los linfocitos representan las bases cientí&cas para el uso de los corticoides

    en el control del recha3o agudo.

    La prednisolona es el esteroide in!unosupresor !$s activo. e !etaboli3a

    en el hígado a prednisona y se unen en plas!a a alb+!ina y transcortina#

    siendo activa la fracción libre. Las concentraciones de las proteínas

    transportadoras pueden estar alteradas en las enfer!edades hep$ticas y

    renales# produciéndose una dis!inución del aclara!iento de la

    prednisolonaprednisona. La aparición de efectos secundarios est$ en

    relación con el au!ento de la fracción libre.

    Los a3oles# funda!ental!ente el ,etocona3ol# incre!entan las

    concentraciones plas!$ticas de los corticosteroides# !ientras que los

    f$r!acos que producen inducción de los en3i!as !icroso!ales hep$ticos

    %fenitoina# barbit+ricos# carba!acepinas o rifa!picina' dis!inuyen su

    concentración.

    l a"uste de la dosis depende de la aparición de efectos secundarios yo

    co!plicaciones. Los corticoides producen frecuentes co!plicaciones

    !etabólicas# co!o hipergluce!ia y glucosuriaM trastornos psíquicos con

    alteraciones del estado de hu!or general!ente con tendencia a la euforia#

    sobre todo a altas dosis# y tras la ad!inistración prolongada se observa

    inhibición de la &brogénesis# retardando la cicatri3ación de las heridasMau!entan la incidencia de +lcera péptica# de hipertensión arterial por

    retención de sodio y producen alteraciones del !etabolis!o lipídico

    %hipercolesterole!ia'# osteoporosis# catarata subscapular# y supresión del

    e"e hipot$la!o*hipo&sario*adrenal# por lo que ante situaciones que

    co!porten estrés %co!o reintervención quir+rgica# parto# etc.' puede ser

    necesario au!entar las dosis.

     AZATIOPRINA

    s el derivado i!ida3ólico de la :*!ercaptopurina %:*B'# sinteti3ado con la&nalidad de hacer que se libere !$s lenta!ente la !olécula activa. La :*B

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    es un an$logo de la base purínica hipoxantina y se co!porta co!o un

    antagonista i!pidiendo la proliferación celular !ediante la inhibición

    co!petitiva de la síntesis de purinas necesaria para la for!ación de $cidos

    nucleicos.

    n el ho!bre a dosis terape+ticas es particular!ente activa sobre lascélulas T citotóxicas y tiene escaso efecto sobre la producción de Ac.

    u !etabolis!o y !ecanis!o de acción son co!ple"os y no co!pleta!ente

    conocidos. e absorbe r$pida!ente por vía digestiva %N?56'# alcan3ando el

    pico de concentración en las @ pri!eras horas. s !etaboli3ada

    principal!ente en el hígado a :*!ercaptopurina por rotura del grupo nitro*

    i!ida3ol# reacción catali3ada por la glutation*transferasa hep$tica. La

    a3atioprina es degradada r$pida!ente a :*B %!etabolito in!ediato'# la

    cual es !etaboli3ada parcial!ente ya en las células del intestino y

    hep$ticas# y convertida a pri!ero# nucleótidos de :*tioguanosina %(T-' por

    la acción de la en3i!a hipoxantin*guanosin*fosforibosil transferasaM

    segundo# a $cido :*tiodrico por efecto de la xantin*oxidasa %producto &nal'M

    y tercero# a :*!etil!ercaptopurina por la acción de la en3i!a tiopurina

    !etiltransferasa %TBT'. La a3atioprina precisa convertirse en los

    ribonucleótidos de guanosina %(T-' para ser !etabólica!ente activa. Los

    (T- se co!portan co!o falsos nucleótidos# actuando de for!a co!petitiva

    con la hipoxantina# e inhiben de for!a reversible la síntesis de $cidos

    nucleicos.

    l alopurinol bloquea el catabolis!o de la a3atioprina al inhibir la

    xantinoxidasa# causando un au!ento dra!$tico de la in!unosupresión portoxicidad en la !édula ósea. Los !etabolitos &nales# producidos en el

    hígado# son inactivos y se excretan por la orina. (o precisa a"ustar las dosis

    en el fallo renal. Tiene una vida !edia de aproxi!ada!ente /@ h#

    desapareciendo su efecto en @>*4: h. n la insu&ciencia hep$tica dis!inuye

    la producción de !etabolitos activos# y puede haber un exceso de

    degradación# por lo que puede ser necesario corregir las dosis.

    La a3atioprina es bien tolerada en general# pero puede producir i!portantes

    efectos secundarios. l !$s i!portante es la depresión !edular# que afecta

    pri!ero a la leucopoyesis y posterior!ente a la tro!bopoyesis y a la

    producción de he!atíes. La leucopenia es dosis dependiente# pero existe

    susceptibilidad interindividual que puede estar en relación con la

    biodisponibilidad del f$r!aco. e aconse"a dis!inuir o suspender la dosis

    cuando los leucocitos dis!inuyen por deba"o de >.555 leuc!L. s rara la

    aparición de aplasia !edular# que es reversible al suspender el f$r!aco.

    La elevación de las en3i!as de colestasis y de la bilirrubina es frecuente %

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    potenciados por la ad!inistración con"unta de corticoides. s posible

    !onitori3ar el efecto in!unosupresor inducido por la a3atioprina !ediante

    el estudio en3i!$tico de la TBT.

    MOFETIL MICOFENOLATO

    s un derivado se!isintético de un antif+ngico. recisa ser !etaboli3ado a

    $cido !icofenólico %BA' para ser activo. Bientras que la a3atioprina es un

    an$logo de las purinas y produce inhibición co!petitiva de la síntesis de

    purinas# el BA bloquea la síntesis de novo de los nucleótidos de guanosina

    por inhibición no*co!petitiva de la inosin*!onofosfato deshidrogenasa

    expresada en los linfocitos T y E activados. (o afecta a la vía salvage de

    síntesis de purinas.

    l !ecanis!o de acción del BA es debido a la depleción del pool

    intracelular de guanosin*trifosfato %-T' y deoxi*-T %d-T'# e inhibe de

    for!a relativa!ente selectiva la proliferación de los linfocitos T y E

    esti!ulados# ade!$s dis!inuye la generación de células T citotóxicas enrespuesta a la esti!ulación antigénica del in"erto y supri!e la for!ación de

    Ac. l BA no inhibe las fases precoces de la activación de los linfocitos#

    incluyendo la producción de cito,inas y linfo,inas. A concentraciones

    terapéuticas se ha observado que supri!e la proliferación de células de

    !+sculo liso arterial hu!ano# por lo que podría dis!inuir el riesgo de

    arteriopatía proliferativa en los receptores a largo pla3o.

    e absorbe bien en tracto gastrointestinal# aunque su absorción es

    interferida por la ali!entación# por lo que se reco!ienda darla en ayunas.

    e !etaboli3a en hígado y se eli!ina glucoronocon"ugado por vía biliar.

    s sinérgico con CyA y ha probado su e&cacia en dos estudios !ulticéntricos

    en pacientes trasplantados renales.

    l !ofetil !icofenolato a dosis de @5 !g7gdía no se asoció a

    nefrotoxicidad signi&cativa# toxicidad !edular ni hepatotoxicidad. A dosis

    !$s altas puede provocar neutropenia y linfopenia graves y prolongadas

    %hasta > se!anas'. e reco!ienda dis!inuir o suspender la dosis cuando el

    conta"e absoluto de neutró&los es !enor de /.4x/54!L. Hos gra!os

    diarios parecen ser la dosis ópti!a# con casi la !is!a e&cacia y !enores

    efectos tóxicos que con dosis diarias de 4 gr. Alcan3a el estado estable deconcentración a la se!ana aproxi!ada!ente de co!en3ar su

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    ad!inistración. s posible !edir los niveles plas!$ticos de BA de for!a

    !$s f$cil !ediante Ac !onoclonales %BGT assay' que con 8LC con buena

    sensibilidad y especi&cidad# si bien la !onitori3ación habitual es clínica#

    co!o con a3atioprina.

    resenta !ayor incidencia de diarrea# esofagitis y gastritis que la

    a3atioprina# siendo la incidencia de leucopenia e infecciones oportunistassi!ilares. uede producir lesiones teratógenas por lo que se reco!ienda

    evitar el e!bara3o durante su ad!inistración.

    La disfunción renal dis!inuye la absorción y produce alteración de su

    !etabolis!o.

    e ha utili3ado en co!binación con prednisona# co!o una alternativa a la

    triple terapia# cuando el paciente no tolera CyA o )7

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    cito,inas dependientes de los linfocitos T. Eloquea la proliferación celular

    causada por factores de creci!iento bloqueando la diferenciación celular

    desde la fase -/ a fase . La rapa!icina afecta tanto a las células T co!o E#

    bloquea la activación de a!bas y evita la producción de cito,inas. arece

    ser capa3 de bloquear sóla!ente la proliferación de células esti!uladas por

    factores de creci!iento# por lo que su acción parece !$s selectiva que la deotras drogas antiproliferativas que paran la división de todas las células. La

    rapa!icina al bloquear el efecto de la GL*@ podría ser utili3ada co!o

    trata!iento adyuvante de CyA o )7

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    Aunque su uso clínico co!o trata!iento de los episodios de recha3o agudo

    del in"erto# o co!o terapia de rescate de los recha3os cortico*resistentes

    est$ bien establecido# no lo es así para su uso co!o pro&laxis del recha3o

    agudo del in"erto. La alta incidencia de infecciones virales y neoplasias#

    funda!ental!ente síndro!es linfoproliferativos# ha originado una

    dis!inución i!portante de su utili3ación. n la actualidad es !uy utili3adoco!o pro&laxis dentro de un esque!a de cu$druple terapia secuencial# con

    inicio retrasado de CyA hasta que la función renal sea adecuada# en

    pacientes con T2 doble riñón*pancreas.

    Los efectos secundarios son frecuentes. ueden ser precoces# co!o fecto

    pri!era*dosis# asociado a un síndro!e de liberación de cito,inas# que

    produce un cuadro pseudogripal# general!ente leve que consiste en &ebre y

    escalofrios# a veces "unto a disnea y sínto!as gastrointestinales# aparece en

    la pri!era hora tras la ad!inistración y dura de @ a >? h. uede ser

    prevenido !ediante la ad!inistración previa de corticoides# antipiréticos yantihista!ínicos. 9ara!ente produce sínto!as !$s graves co!o !eningitis

    aséptica# convulsiones o ede!a pul!onar potencial!ente fatal. s !$s

    frecuente en pacientes con factores de riesgo co!o diabetes !ellitus#

    disfunción renal# !ala función del in"erto o sobrecarga líquida.

    Ktros efectos secundarios tardíos son las infecciones# principal!ente

    virales# con alta incidencia de infecciones por cito!egalovirus sobretodo en

    receptores seronegativos# pero ta!bién au!enta la frecuencia de

    infecciones bacterianas y f+ngicas y las neoplasias# con alta incidencia de

    síndro!es linfoproliferativos

    i bien parece que est$ !$s en relación con el alto grado de

    in!unosupresión que con la droga per se# la duración de la terapia con

    K7T4# la dosis acu!ulada# y !+ltiples cursos de trata!iento son factores de

    alto riesgo para que apare3can neoplasias.