8/17/2019 Agentes Inmunosupresores en El Transplante de Órganos Sólidos
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Agentes inmunosupresores en el transplante
de órganos sólidos
CYA
La CyA es un pequeño péptido cíclico extraído de un hongo que bloquea la
activación de los linfocitos T. l efecto in!unosupresor es dependiente de la
for!ación de un co!ple"o# con proteínas receptoras citoplas!$ticas
%in!uno&linas'# que se une a la calcineurina e i!pide el paso del factor
nuclear de las células T activadas %()*AT' dentro del n+cleo# inhibiendo
tanto la expresión de novo de proteínas reguladoras nucleares# co!o a los
genes de activación de los linfocitos T %que codi&can cito,inas# proto*
oncogenes# o receptores de cito,inas'. Ade!$s se ha añadido una nuevahipótesis que considera que inhibe la proliferación celular !ediante la
producción de cito,inas inhibidoras del creci!iento %T-)*b'
e introdu"o en la clínica en /010 !odi&cando de for!a radical la historia
de los T2 por su e&cacia en la pro&laxis del recha3o agudo del in"erto.
ra ad!inistrada por vía intravenosa durante los pri!eros días post T2
hasta que el paciente podía tolerar ali!entación oral o enteral# siendo
entonces ad!inistrada por esta vía en for!a de solución lipídica. u
absorción era escasa# alrededor del 456# y precisaba la presencia de bilis y
$cidos biliares en intestino delgado# por lo que el drena"e de 7ehr i!pedía laobtención de niveles adecuados antes del cla!pa"e de este. 8oy día# sólo en
casos de intolerancia digestiva se utili3a por vía intravenosa.
9eciente!ente se ha introducido una nueva for!ulación co!o !icro
e!ulsión# que conservando sus propiedades in!unosupresoras !e"ora
i!portantes aspectos far!acocinéticas al presentar !e"or absorción# y
puede ser ad!inistrada desde el !o!ento del T2# puesto que no precisa de
la presencia de sales biliares para su absorción# alcan3ando niveles
terapéuticos desde el pri!er día sin necesidad de CyA intravenosa. A igual
dosis alcan3a !ayor pico de concentración# en estado estable alrededor del
406 !$s que la CyA est$ndar# es !$s preco3 %t!ax alrededor de /.: ; 5.<
horas'# y presenta una !ayor exposición al f$r!aco co!o corresponde al
!ayor $rea ba"o la curva %A=C'# aproxi!ada!ente /
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n sangre periférica entre el >5*:5 6 de la CyA se une a los he!atíes# /56
a leucocitos# y el resto a lipoproteínas.
La CyA se !etaboli3a en el hígado# a nivel del citocro!o *>
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>J día de postoperatorio %HK' %rango /*/> HK'. La duración de los
sínto!as es variable. 9esponden general!ente bien a la dis!inución o
supresión de la droga# pero en ocasiones precisa la sustitución por CyA o Ac
antilinfocitarios para evitar el recha3o agudo y !edicación adicional co!o
haloperidol# diacepan# fenitoina o valproato para controlar los sínto!as. Los
principales factores de riesgo para la presentación de co!plicacionesneurológicas son el estado general deteriorado del receptor# la
encefalopatía previa# la disfunción hep$tica y la hipocolesterole!ia. s difícil
adscribir a CyA o tacroli!us la causa +nica de la neurotoxicidad puesto que
general!ente puede ser !ultifactorial. Ta!bién se ha publicado !ayor
incidencia de neurotoxicidad !oderada*grave en pacientes trasplantados de
hígado por cirrosis de etiología viral C.
La nefrotoxicidad relacionada con los f$r!acos in!unosupresores en el
periodo postoperatorio preco3 es difícil de precisar puesto que existen
!+ltiples factores de riesgo potenciales que inDuyen sobre los par$!etrosde función renal# co!o son el estado previo del paciente# la función renal
preoperatoria# los episodios isqué!icos perioperatorios# la necesidad de
reintervención por he!orragia# o la politransfusión de he!oderivados. l
tacroli!us al igual que la CyA dis!inuye la tasa de <ración glo!erular# al
dis!inuir el Du"o sanguineo renal por au!ento de la resistencia de la
arteriola aferente. l trata!iento conco!itante con antiinDa!atorios no*
esteroideos# a!inoglucósidos o anfotericina E# au!entan el riesgo de
nefrotoxicidad. La reducción de la dosis de los in!unosupresores !e"ora la
función renal# así co!o el trata!iento con ba"as dosis de dopa!ina#
furose!ida# o antagonistas del calcio. La asociación de dopa!ina yfurose!ida parece tener efecto bene&cioso sinérgico.
La elección entre CyA o tacroli!us co!o in!unosupresor pri!ario todavía
no est$ resuelta# si bien pueden ser interconvertibles dependiendo de la
evolución de los pacientes.
CORTICOIDES
Los esteroides entran en la !e!brana celular y se unen a receptores
especí&cos citoplas!$ticos# for!ando un co!ple"o que penetra en el
n+cleo. La secuencia de eventos entre la unión nuclear y la respuesta
subsiguiente es desconocida. Gnhiben la proliferación de linfocitos T# la
in!unidad dependiente de los linfocitos T y la transcripción de genes que
codi&can cito,inas co!o GL*/# GL*@# GL*:# G)(*g y T().
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Histintas variables afectan a la corticosensibilidad de los leucocitos. Cuando
se valora la capacidad de los corticoides para lisar a los linfocitos# se
observa que los linfocitos hu!anos son corticorresistentes# haciéndose
corticosensibles en la fase de proliferación# y alcan3ando de nuevo
corticorresistencia al llegar al estadio efector de célula !adura. La
ad!inistración de glucocorticoides produce linfopenia co!o resultado deuna redistribución diferencial de los linfocitos# que alcan3a el efecto !$xi!o
en >*: horas y desaparece tras @> h. La r$pida entrada de neutró&los en el
torrente intravascular desde la !édula ósea en respuesta a este proceso
acent+a la linfopenia# eosinopenia y !onocitopenia. arece que los linfocitos
T supresores son resistentes a la acción de los glucocorticoides por lo que se
invierte el cociente CH>CH? durante el trata!iento# y existe una gran
variabilidad en la dis!inución de la producción de Ac en respuesta a los
esteroides. La inhibición de la producción de cito,inas y la redistribución de
los linfocitos representan las bases cientí&cas para el uso de los corticoides
en el control del recha3o agudo.
La prednisolona es el esteroide in!unosupresor !$s activo. e !etaboli3a
en el hígado a prednisona y se unen en plas!a a alb+!ina y transcortina#
siendo activa la fracción libre. Las concentraciones de las proteínas
transportadoras pueden estar alteradas en las enfer!edades hep$ticas y
renales# produciéndose una dis!inución del aclara!iento de la
prednisolonaprednisona. La aparición de efectos secundarios est$ en
relación con el au!ento de la fracción libre.
Los a3oles# funda!ental!ente el ,etocona3ol# incre!entan las
concentraciones plas!$ticas de los corticosteroides# !ientras que los
f$r!acos que producen inducción de los en3i!as !icroso!ales hep$ticos
%fenitoina# barbit+ricos# carba!acepinas o rifa!picina' dis!inuyen su
concentración.
l a"uste de la dosis depende de la aparición de efectos secundarios yo
co!plicaciones. Los corticoides producen frecuentes co!plicaciones
!etabólicas# co!o hipergluce!ia y glucosuriaM trastornos psíquicos con
alteraciones del estado de hu!or general!ente con tendencia a la euforia#
sobre todo a altas dosis# y tras la ad!inistración prolongada se observa
inhibición de la &brogénesis# retardando la cicatri3ación de las heridasMau!entan la incidencia de +lcera péptica# de hipertensión arterial por
retención de sodio y producen alteraciones del !etabolis!o lipídico
%hipercolesterole!ia'# osteoporosis# catarata subscapular# y supresión del
e"e hipot$la!o*hipo&sario*adrenal# por lo que ante situaciones que
co!porten estrés %co!o reintervención quir+rgica# parto# etc.' puede ser
necesario au!entar las dosis.
AZATIOPRINA
s el derivado i!ida3ólico de la :*!ercaptopurina %:*B'# sinteti3ado con la&nalidad de hacer que se libere !$s lenta!ente la !olécula activa. La :*B
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es un an$logo de la base purínica hipoxantina y se co!porta co!o un
antagonista i!pidiendo la proliferación celular !ediante la inhibición
co!petitiva de la síntesis de purinas necesaria para la for!ación de $cidos
nucleicos.
n el ho!bre a dosis terape+ticas es particular!ente activa sobre lascélulas T citotóxicas y tiene escaso efecto sobre la producción de Ac.
u !etabolis!o y !ecanis!o de acción son co!ple"os y no co!pleta!ente
conocidos. e absorbe r$pida!ente por vía digestiva %N?56'# alcan3ando el
pico de concentración en las @ pri!eras horas. s !etaboli3ada
principal!ente en el hígado a :*!ercaptopurina por rotura del grupo nitro*
i!ida3ol# reacción catali3ada por la glutation*transferasa hep$tica. La
a3atioprina es degradada r$pida!ente a :*B %!etabolito in!ediato'# la
cual es !etaboli3ada parcial!ente ya en las células del intestino y
hep$ticas# y convertida a pri!ero# nucleótidos de :*tioguanosina %(T-' por
la acción de la en3i!a hipoxantin*guanosin*fosforibosil transferasaM
segundo# a $cido :*tiodrico por efecto de la xantin*oxidasa %producto &nal'M
y tercero# a :*!etil!ercaptopurina por la acción de la en3i!a tiopurina
!etiltransferasa %TBT'. La a3atioprina precisa convertirse en los
ribonucleótidos de guanosina %(T-' para ser !etabólica!ente activa. Los
(T- se co!portan co!o falsos nucleótidos# actuando de for!a co!petitiva
con la hipoxantina# e inhiben de for!a reversible la síntesis de $cidos
nucleicos.
l alopurinol bloquea el catabolis!o de la a3atioprina al inhibir la
xantinoxidasa# causando un au!ento dra!$tico de la in!unosupresión portoxicidad en la !édula ósea. Los !etabolitos &nales# producidos en el
hígado# son inactivos y se excretan por la orina. (o precisa a"ustar las dosis
en el fallo renal. Tiene una vida !edia de aproxi!ada!ente /@ h#
desapareciendo su efecto en @>*4: h. n la insu&ciencia hep$tica dis!inuye
la producción de !etabolitos activos# y puede haber un exceso de
degradación# por lo que puede ser necesario corregir las dosis.
La a3atioprina es bien tolerada en general# pero puede producir i!portantes
efectos secundarios. l !$s i!portante es la depresión !edular# que afecta
pri!ero a la leucopoyesis y posterior!ente a la tro!bopoyesis y a la
producción de he!atíes. La leucopenia es dosis dependiente# pero existe
susceptibilidad interindividual que puede estar en relación con la
biodisponibilidad del f$r!aco. e aconse"a dis!inuir o suspender la dosis
cuando los leucocitos dis!inuyen por deba"o de >.555 leuc!L. s rara la
aparición de aplasia !edular# que es reversible al suspender el f$r!aco.
La elevación de las en3i!as de colestasis y de la bilirrubina es frecuente %
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potenciados por la ad!inistración con"unta de corticoides. s posible
!onitori3ar el efecto in!unosupresor inducido por la a3atioprina !ediante
el estudio en3i!$tico de la TBT.
MOFETIL MICOFENOLATO
s un derivado se!isintético de un antif+ngico. recisa ser !etaboli3ado a
$cido !icofenólico %BA' para ser activo. Bientras que la a3atioprina es un
an$logo de las purinas y produce inhibición co!petitiva de la síntesis de
purinas# el BA bloquea la síntesis de novo de los nucleótidos de guanosina
por inhibición no*co!petitiva de la inosin*!onofosfato deshidrogenasa
expresada en los linfocitos T y E activados. (o afecta a la vía salvage de
síntesis de purinas.
l !ecanis!o de acción del BA es debido a la depleción del pool
intracelular de guanosin*trifosfato %-T' y deoxi*-T %d-T'# e inhibe de
for!a relativa!ente selectiva la proliferación de los linfocitos T y E
esti!ulados# ade!$s dis!inuye la generación de células T citotóxicas enrespuesta a la esti!ulación antigénica del in"erto y supri!e la for!ación de
Ac. l BA no inhibe las fases precoces de la activación de los linfocitos#
incluyendo la producción de cito,inas y linfo,inas. A concentraciones
terapéuticas se ha observado que supri!e la proliferación de células de
!+sculo liso arterial hu!ano# por lo que podría dis!inuir el riesgo de
arteriopatía proliferativa en los receptores a largo pla3o.
e absorbe bien en tracto gastrointestinal# aunque su absorción es
interferida por la ali!entación# por lo que se reco!ienda darla en ayunas.
e !etaboli3a en hígado y se eli!ina glucoronocon"ugado por vía biliar.
s sinérgico con CyA y ha probado su e&cacia en dos estudios !ulticéntricos
en pacientes trasplantados renales.
l !ofetil !icofenolato a dosis de @5 !g7gdía no se asoció a
nefrotoxicidad signi&cativa# toxicidad !edular ni hepatotoxicidad. A dosis
!$s altas puede provocar neutropenia y linfopenia graves y prolongadas
%hasta > se!anas'. e reco!ienda dis!inuir o suspender la dosis cuando el
conta"e absoluto de neutró&los es !enor de /.4x/54!L. Hos gra!os
diarios parecen ser la dosis ópti!a# con casi la !is!a e&cacia y !enores
efectos tóxicos que con dosis diarias de 4 gr. Alcan3a el estado estable deconcentración a la se!ana aproxi!ada!ente de co!en3ar su
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ad!inistración. s posible !edir los niveles plas!$ticos de BA de for!a
!$s f$cil !ediante Ac !onoclonales %BGT assay' que con 8LC con buena
sensibilidad y especi&cidad# si bien la !onitori3ación habitual es clínica#
co!o con a3atioprina.
resenta !ayor incidencia de diarrea# esofagitis y gastritis que la
a3atioprina# siendo la incidencia de leucopenia e infecciones oportunistassi!ilares. uede producir lesiones teratógenas por lo que se reco!ienda
evitar el e!bara3o durante su ad!inistración.
La disfunción renal dis!inuye la absorción y produce alteración de su
!etabolis!o.
e ha utili3ado en co!binación con prednisona# co!o una alternativa a la
triple terapia# cuando el paciente no tolera CyA o )7
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cito,inas dependientes de los linfocitos T. Eloquea la proliferación celular
causada por factores de creci!iento bloqueando la diferenciación celular
desde la fase -/ a fase . La rapa!icina afecta tanto a las células T co!o E#
bloquea la activación de a!bas y evita la producción de cito,inas. arece
ser capa3 de bloquear sóla!ente la proliferación de células esti!uladas por
factores de creci!iento# por lo que su acción parece !$s selectiva que la deotras drogas antiproliferativas que paran la división de todas las células. La
rapa!icina al bloquear el efecto de la GL*@ podría ser utili3ada co!o
trata!iento adyuvante de CyA o )7
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Aunque su uso clínico co!o trata!iento de los episodios de recha3o agudo
del in"erto# o co!o terapia de rescate de los recha3os cortico*resistentes
est$ bien establecido# no lo es así para su uso co!o pro&laxis del recha3o
agudo del in"erto. La alta incidencia de infecciones virales y neoplasias#
funda!ental!ente síndro!es linfoproliferativos# ha originado una
dis!inución i!portante de su utili3ación. n la actualidad es !uy utili3adoco!o pro&laxis dentro de un esque!a de cu$druple terapia secuencial# con
inicio retrasado de CyA hasta que la función renal sea adecuada# en
pacientes con T2 doble riñón*pancreas.
Los efectos secundarios son frecuentes. ueden ser precoces# co!o fecto
pri!era*dosis# asociado a un síndro!e de liberación de cito,inas# que
produce un cuadro pseudogripal# general!ente leve que consiste en &ebre y
escalofrios# a veces "unto a disnea y sínto!as gastrointestinales# aparece en
la pri!era hora tras la ad!inistración y dura de @ a >? h. uede ser
prevenido !ediante la ad!inistración previa de corticoides# antipiréticos yantihista!ínicos. 9ara!ente produce sínto!as !$s graves co!o !eningitis
aséptica# convulsiones o ede!a pul!onar potencial!ente fatal. s !$s
frecuente en pacientes con factores de riesgo co!o diabetes !ellitus#
disfunción renal# !ala función del in"erto o sobrecarga líquida.
Ktros efectos secundarios tardíos son las infecciones# principal!ente
virales# con alta incidencia de infecciones por cito!egalovirus sobretodo en
receptores seronegativos# pero ta!bién au!enta la frecuencia de
infecciones bacterianas y f+ngicas y las neoplasias# con alta incidencia de
síndro!es linfoproliferativos
i bien parece que est$ !$s en relación con el alto grado de
in!unosupresión que con la droga per se# la duración de la terapia con
K7T4# la dosis acu!ulada# y !+ltiples cursos de trata!iento son factores de
alto riesgo para que apare3can neoplasias.
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