FARMACOQUIMICA

Objetivos1. Conocer la clasificacin de los Aines, su mecanismo de accin y las diferencias especficas entre cada uno de ellos relacionndolo con la respuesta clnica a esperar y los detalles en la toma de decisiones que esto conlleve.2. Conocer en detalle los aspectos fisiolgicos de Seguridad y Efectividad de los Aines y Opioides necesarios para la toma de decisiones en la prctica clnica.3. Conocer las principales interacciones relevantes y efectos adversos de los frmacos utilizados en el manejo del dolor o inflamacin, as como la dosificacin de los frmacos mas importantes de estos grupos teraputicos.4. Conocer las principales patologas en las que se indican asociados o no este tipo de frmacos5. Manejar la terapia escalonada del dolor y los medicamentos coadyuvantes6. Conocer las principales caractersticas de los opioides y opiceos, su tolerancia y posibilidad de generar dependencia 7. Conocer los principales relajantes musculares disponibles en el mercado y las diferencias en la respuesta clnica que cada uno de ellos puede generar8. Conocer los frmacos dentro de estos grupos teraputicos mas adecuados en casos o situaciones especiales, embarazo, lactancia, nios, adulto mayor, hipertenso, diabtico, etc.

Algunas Referencias BibliogrficasGoodman y Gilman. Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 2006. 11a Edicin. Editorial Mac Graw Hill.Katzung, B. Basic and Clinical Pharmacology. 10 Ed. USA: Mc Graw Hill; 2007Martindale The Complete Drug References. 34rd Edition. London, England. The Pharmaceutical Press. 2005. Lacy C, Armstrong L, Goldman M y Lance L. Drug Information Handbook 2006-2007. 14 edicin. Edicin International. American Pharmaceutical Association. Lexi Comp. USA. Rhen, T., Cidlowski, J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids New Mechanisms for Old Drugs.N Engl J Med 2005;353:1711-23.FitzGerald G and Patrono C. N Engl J Med 2001;345:433-442Psaty B and Weiss N. N Engl J Med 2007;356:328-330Clevers H. N Engl J Med 2006;354:761-763Oberholzer-Gee F and Inamdar S. N Engl J Med 2004;351:2147-2149Topol E. N Engl J Med 2004;351:1707-1709Catella-Lawson F et al. N Engl J Med 2001;345:1809-1817Marcus A et al. N Engl J Med 2002;347:1025-1026American Journal of Therapeutics 2001;8 (2):85-90 The Lancet 1999; 353: 307-314 Circulation 2001; 104: r15-r23 Gut 2002; 50 (suppl III): iii25-iii30 JAMA 2001; 286:954-959

N Engl J Med 2001;345:433-442

N Engl J Med 2005;353:1711-23

AAS, Diflunisalcido Mefenmicocido Niflmico, Clonixinato de lisinaIndometacinaKetorolaco, TolmetinaAceclofenaco, Diclofenaco, SulindacoDexketoprofeno, Ketoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, LoxoprofenoButibufeno (No en CR)Fenilbutasona, Metamizol (Dipirona)Piroxicam, Tenoxicam, MeloxicamParacetamolNimesulidaNabumetonaCelecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, ValdecoxibLumiracoxibEstructura Qumica

Derivados del cido SaliclicoNucleo Base cido 2-HidroxibenzoicoFarmacocintica Dosis DependientePresentacin a administrar: Usual, Capa Entrica, Liberacin Prolongada

Dosis Baja Uricosurico : DiflunisalDosis Baja : Antiagregante plaquetario AAS 81-325 mgAcetilacin irreversible de la COX plaquetariaLesin GI No Dosis Dependiente 1Dosis intermedias: Antipirticos AnalgsicosDosis Altas: AntinflamatoriaVd 0.15 L / KgUnin a PP : 50-99.9 %Biodisponibilidad 82-100 % pH dependientePka 3.5 en promedio

Dosis 10-15mg/Kg/do c/4-6h, 325-650 mg c/4h

1 Biochemical Pharmacology 63(2002) 817-821

Derivados del ParaacetilaminofenolPosee poca actividad antinflamatoriaBuena AnalgsicaDosis mxima 4 gramos por daMuy seguroToxicidad heptica 10-15 g, 20-25g son mortalesInicio de accin 30 min, mx 30-60 minPoca toxicidad Baja Unin a PPBiodisponibilidad de 75-90 % Interaccin / Cox-3......? 2Metabolismo HepticoExcresin RenalDosis Usual adultos y niosMedicamento de Rescate

2 Clinical Infectious Diseases 2000;31:S202-10

Derivados PirazlicosUnin a PP 60% Metamizol 99.4% FenilbutazonaBiodisponibilidad alta > 90% T 2.5-4 horasT max 1-1.5 horas Actividad antipirtica excelente Correlacin con su lipofilicidadControversia en algn momento por correlacionarse conAnemia aplsica pacientes por cada milln y altos ndices de atopiaAlergia cruzada muy importante con Salicilatos y derivados del cido indolacticoPobre Actividad antiinflamatoriaDosis UsualesUtilidad en Cefaleas o Piresis

3 Estudio Boston 1983-1989

Derivados del cido PropinicoKetoprofeno, Dexketoprofeno, IbuprofenoNaproxeno, Loxoprofeno

Esteroselectividad / Actividad FarmacocinticaAlta unin a PP 98-99.5%T 2-4 horas

Alta Biodisponibilidad pH dependiente / cidos Dbiles Efectos Secundarios similares a todos los Aines

Derivados del cido Acticoa. Indolactico Tx Persistencia Ducto ArteriosoAmenaza de abortob. FenilacticoAlta incidencia de efectos nocivos gastrointestinalesKetorolaco es mas analgsico que antiinflamatorioVida media: Diclofenaco 2 hEfecto de sal potsica es ms rpida, mx en 1h.Eliminacin renal y hepticaDo: Diclofenaco 50 mg cada 8 horas 150-200 mg/dia Aceclofenaco 100 mg cada 12 horasElevacin enzimas hepaticasc. Piranoindolactico Recirculacin EnterohepticaAlta lesividad gastrointestinal 4Excelente actividad antiinflamatoria analgsicaUnin a PP 90-99.4 %T 1-4 horas Biodisponibilidad alta pH dependiente

4 BMJ 325; 2002: 1-6

Derivados del cido ActicoTienen recirculacin enterohepticaIndometacina provoca cefalea frontal intensa en largo uso.

Alta incidencia de efectos nocivos gastrointestinalesIndometacina en tx de persistencia del Ducto arteriosoSulindaco no altera la excresin urinaria de PGsVida media: Indometacina 3 h, Sulindaco 7h (18h Sulfuro)Eliminacin renal y hepticaDo: Indometacina 25 mg y retard 75 mg Sulindaco 200 mg cada 12 horas

4 BMJ 325; 2002: 1-6

OxicamsInhibicin preferente a COX 2Unin a PP 99-99.5 % t 30-60 minTenoxicam Piroxicam MeloxicamDiferencias propias del grupoDerivados del cido Antranlicocido MefenmicoCaractersticas Similares al resto de AinesEfecto sobre la agregacin plaquetaria es menorProvocan Diarrea y esteatorreaAlta incidencia de efectos nocivos gastrointestinalesVida media: 2-4 horasEliminacin renal y hepticaDo: Ponstan 250500 mg por dosis Derivados de cido NicotnicoAcido Niflmico Clonixinato de LisinaClonixinato de Lisina 125 mg cada 4 horasToxicidad Neurolgica

Otros GruposAlcanonas: Nabumetona Selectivo a Dosis BajasSulfoanilida: NimesulidaSelectivo a dosis bajas para COX-2 Vida media corta 2,4 horasAumenta enzimas hepticasDosis 5 mg/Kg/d en 2-3 dosis, 100-200 mg bidPobre actividad antiCOX mecanismo inflamatorioMediado por otras vasAine de probable eleccin pacientes alrgicos a AASy/o PirazoladosCaractersticas farmacocinticas similares

Estructura de las Isoenzimas de la CiclooxigenasaCanalHidrofbicoSitio activoCOX-1BolsillolateralCanalHidrofbicoSitio activoCOX-2 COX-3.?

Inhibicin de COX-2Bolsillolateral

Sitio activoInhibidores COX-2COX-2cidoaraquidnicocidoaraquidnicoNN

COXIBSCelecoxib Etoricoxib 5,6,7,8,9Rofecoxib Valdecoxib ParecoxibLumiracoxibTARGET APPROVE VIGOR CLASSDiferencias entre ellosMargen de SeguridadControversiaIndicaciones EspecialesCaractersticas FarmacocinticasReacciones Cruzadas con otros medicamentos 5 American Journal of Therapeutics 2001;8 (2):85-90 6 The Lancet 1999; 353: 307-314 7 Circulation 2001; 104: r15-r23 8 Gut 2002; 50 (suppl III): iii25-iii30 9 JAMA 2001; 286:954-959

Topol E. N Engl J Med 2004;351:1707-1709Riesgo de Infarto del Miocardio o Stroke asociado al uso de Rofecoxib

Oberholzer-Gee F and Inamdar S. N Engl J Med 2004;351:2147-2149Ventas Anuales y Market Share de Rofecoxib y sus principales competidores

20.19716.68516.50010.5035.3384.4411.4370500010000150002000025000LeucemiaSIDAToxicidadpor AINESMielomamultipleASMACncercervicalEnfermedadde HodgkinMuertosCausa de muerteTasa de Mortalidad de 7 enfermedades en EUA

Endoscopa vs Sintomatologa Gastrointestinal

Por contacto directo:Aumenta alteraciones inicasDenudacin de clulas

Psaty B and Weiss N. N Engl J Med 2007;356:328-330Point Estimates and Summary Relative Risks of Cardiovascular Events Associated with Naproxen and Diclofenac

Algunos AINES inducen vasoconstriccin y la PA en pacientes tratados (4-5 mm Hg)

.

Ms marcado con: Beta-bloqueadores DiurticosInhibidores de la ECA

Sndromes renales asociados con AINES

Falla renal vasomotoraSndrome nefrtico con nefritis tubulointersticialFalla renal crnicaRetencin de SodioHiponatremiaHiperkalemia

Efectos TeraputicosEfectos Analgsicos y AntipirticosEfectos en Modalidades SensitivasEfectos en vsceras huecasEfectos en temperatura corporalEndotelio y Trombosis, FG, balance agua, Efectos en Conducto Arterioso persistenteEfectos en ovulacin, implantacin, labor/AbortoTumoraciones y Poliposis Adenomatosa FamiliarManejo del Alzheimer / CA Colon / MamaSeguridad Gstrica

Indicaciones Efectos Analgsicos y Antipirticos Efectos en Modalidades Sensitivas Cefaleas Tensionales o Migraosas Dismenorrea Dolores Articulares o Musculares Antiinflamatorio en general Cierre Conducto Arterioso persistente Amenaza de Aborto Tumoraciones y Poliposis Adenomatosa Familiar Manejo del Alzheimer

Indicaciones Artritis reumatoide Osteoartritis Espondilitis Anquilosante Dolor Musculoesqueltico Ciruga Dental Dengue?

Clevers H. N Engl J Med 2006;354:761-763Cancer Colorectal

Efectos colateralesEn tracto gastrointestinalEn SNCPaciente Asmtico (CUIDADOS)En Hematologa, en Hueso y FracturasDesequilibrio en el control de la HipertensinAlteracin de la funcin plaquetariaModificacin de la Funcin renalProlongacin del embarazo o trabajo de partoEfectos relacionados a procesos de reaccin alrgicaEfectos hepticos

ProductoDosis AdultaDosis Pedt 1/2Acetaminofn500-100mg/do10-15mg/Kg/do c/4-6h1-3 hDiclofenaco50 mg tid0,5mg/Kg/do c/8h2 hIbuprofeno400 mg tid39 Kg:10mg/Kg/do3-4 hNaproxeno500 mg bid2,5-10mg/Kg/do12-15 hPiroxicam10-40 mg qd0,2-0,3mg/Kg/d40-50 hMeloxicam7,5-15 mg qd20 hCelecoxib / Valdyne200-400 mg qd11,2 hRofecoxib25-50 mg qd Fuera del Mercado14-17 h

Analgsicos comunes Genricos MarcaDosis (mg)aproximadaRadio PotenciaOral: ParenteralDuracin de analgesia en horasActividadintrnsecaMorfinaSevredol10Bajo4-5AltoHidromorfonaDilaudid1.5Bajo4-5AltoOximorfonaNumorphan1.5Bajo3-4AltoMetadonaMephenon10Alto4-6AltoMeperidinaDemerol60-100Medio2-4AltoFentaniloFentanyl0.1Bajo1-1.5AltoSufentanilo0.02Parenteral1-1.5AltoAlfentaniloTituladoParenteral0.25-0.75AltoLevorfanol2-3Alto4-5AltoCodena30-604Alto3-4BajoHidrocodone25-10Medio4-6ModeradoOxicodone1,3Percodan4.54Medio3-4ModeradoPropoxyifeno60-1203,4Oral4-5Muy bajoPentazocinaTalwin30-504Medio3-4ModeradoNalbufinaNubain10Parenteral3-6AltoBuprenorfinaBuprenex0.3Bajo4-8AltoButorfanolStadol2Parenteral3-4Alto

Subtipo de receptor FuncinAfinidad endgena de opioides peptdicos (mu)Analgesia espinal y supraespinal; Sedacin; Depresin respiratoria; disminuye trnsito intestinal; Endorfinas> Encefalina > Dinorfinas (delta)Analgesia espinal y supraespinalEncefalinas > > Endorfinas y Dinorfinas (kappa)Analgesia espinal y supraespinal; efectos psicotomimticos; disminuye trnsito intestinalDinorfinas >> Endorfina y Encefalinas

Efectos Adversos de los OpioidesComportamiento impaciente, tembloroso, hiperactividad (en reacciones disfricas) Depresin RespiratoriaNausea y VmitoIncremento de la presin intracraneal Hipotensin postural potenciada por hipovolemiaEstreimientoRetencin urinariaPicazn de narizUrticaria (sobretodo presentacin parenteral)

Grupo de drogasInteraccionesSedantes, HipnticosIncrementan la depresin del SNC sobretodo depresin respiratoriaTranquilizantes antipsicticosIncrementan la sedacin. Efectos variables en la depresin respiratoria. Acenta efectos cardiovasculares (acciones antimuscarnicas y -bloqueantes).IMAOAumentan el coma hiperpirxico; hipertensin

AINESOPIODESLugar de accinPreferentementePerifricaPreferentementecentralEficaciaModeradaIntensaUso clnicoCefaleas, artralgias,Mialgias. Dolores moderadosDolores viscerales o dolores intensosOtras accionesAntitrmica, antiinflamatoria y antiagreganteNarcosis, sueo, dependencia y tolerancia.

ANTIDEPRESIVOS: Amitriptilina Imipramina

NEUROLEPTICOS: Gabapentina Valproato de sodio Carbamacepina Pregabalina (Lyrica)

ANSIOLITICOS: Diazepam

CORTICOIDES: Dexametasona

PRIMERA OPCION:AINES adyuvantes

SEGUNDA OPCION:AINES opiodes menor adyuvantes

TERCERA OPCION:Opiode mayor AINES adyuvantes

OrfenadrinaDiazepamCiclobenzaprinaTetrazepamCarisoprodolMetocarbamolTiocolchicosidoTizanidinaTolperisona

Figure 1. Production and Actions of Prostaglandins and Thromboxane. Arachidonic acid, a 20-carbon fatty acid containing four double bonds, is liberated from the sn2 position in membrane phospholipids by phospholipase A2, which is activated by diverse stimuli. Arachidonic acid is converted by cytosolic prostaglandin G/H synthases, which have both cyclooxygenase (COX) and hydroperoxidase (HOX) activity, to the unstable intermediate prostaglandin H2. The synthases are colloquially termed cyclooxygenases and exist in two forms, cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Coxibs selectively inhibit cyclooxygenase-2. Prostaglandin H2 is converted by tissue-specific isomerases to multiple prostanoids. These bioactive lipids activate specific cell-membrane receptors of the superfamily of G-protein-coupled receptors. Some of the tissues in which individual prostanoids exert prominent effects are indicated. IP denotes prostacyclin receptor, TP thromboxane receptor, DP prostaglandin D2 receptor, EP prostaglandin E2 receptor, and FP prostaglandin F2{alpha} receptor.Figure 1. Production and Actions of Prostaglandins and Thromboxane. Arachidonic acid, a 20-carbon fatty acid containing four double bonds, is liberated from the sn2 position in membrane phospholipids by phospholipase A2, which is activated by diverse stimuli. Arachidonic acid is converted by cytosolic prostaglandin G/H synthases, which have both cyclooxygenase (COX) and hydroperoxidase (HOX) activity, to the unstable intermediate prostaglandin H2. The synthases are colloquially termed cyclooxygenases and exist in two forms, cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Coxibs selectively inhibit cyclooxygenase-2. Prostaglandin H2 is converted by tissue-specific isomerases to multiple prostanoids. These bioactive lipids activate specific cell-membrane receptors of the superfamily of G-protein-coupled receptors. Some of the tissues in which individual prostanoids exert prominent effects are indicated. IP denotes prostacyclin receptor, TP thromboxane receptor, DP prostaglandin D2 receptor, EP prostaglandin E2 receptor, and FP prostaglandin F2{alpha} receptor.Figure 1. Production and Actions of Prostaglandins and Thromboxane. Arachidonic acid, a 20-carbon fatty acid containing four double bonds, is liberated from the sn2 position in membrane phospholipids by phospholipase A2, which is activated by diverse stimuli. Arachidonic acid is converted by cytosolic prostaglandin G/H synthases, which have both cyclooxygenase (COX) and hydroperoxidase (HOX) activity, to the unstable intermediate prostaglandin H2. The synthases are colloquially termed cyclooxygenases and exist in two forms, cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2. Coxibs selectively inhibit cyclooxygenase-2. Prostaglandin H2 is converted by tissue-specific isomerases to multiple prostanoids. These bioactive lipids activate specific cell-membrane receptors of the superfamily of G-protein-coupled receptors. Some of the tissues in which individual prostanoids exert prominent effects are indicated. IP denotes prostacyclin receptor, TP thromboxane receptor, DP prostaglandin D2 receptor, EP prostaglandin E2 receptor, and FP prostaglandin F2{alpha} receptor.*Risk of Myocardial Infarction (MI) or Stroke Associated with Rofecoxib Use. Data are from Mukherjee et al.2 and the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) study.Sales and Market Share of Rofecoxib and Its Primary Competitors. Data are from IMS Health. Data for 2004 are through July 31.**Point Estimates and Summary Relative Risks of Cardiovascular Events Associated with Naproxen and Diclofenac. The control was nonuse or remote use of antiinflammatory drugs. Adapted with permission from McGettigan and Henry.2***Figure 1. Colorectal Cancer: One Pathway, Two Stimuli. In Panel A, a mutation in the adenomatous polyposis coli (APC) gene, a susceptibility gene for colon cancer, results in ablation of the APC protein and consequent stabilization of beta-catenin -- the latter accumulates in the cytoplasm, enters the nucleus, and activates genes that stimulate cell proliferation. Wnt signaling, which occurs during normal development, has the same effect, but it does so by down-regulating the complex of proteins that phosphorylates (P) beta-catenin; phosphorylated beta-catenin is shunted to the proteasome, where it is degraded. In the presence of APC, the beta-catenin protein is phosphorylated and then degraded. As shown in Panel B, a recent study by Castellone and colleagues4 suggests that nonsteroidal antiimflammatory drugs (NSAIDs) act through the beta-catenin pathway to inhibit the progression of colon cancer. NSAIDs inhibit the cyclooxygenases and, hence, the production of prostaglandins (a marker of inflammation). The findings of Castellone et al. suggest that prostaglandin E2, on binding its receptor, activates a cytoplasmic G-protein-coupled receptor (G{alpha}s), which in turn binds axin, a component of the complex that phosphorylates beta-catenin. This event may lead to dissociation of the complex, the accumulation of unphosphorylated beta-catenin, and ultimately, cell proliferation.