Alberto Rivera Gallego Servicio de Medicina Interna CHUVI-Hospital xeral de Vigo.
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Alberto Rivera Gallego Servicio de Medicina Interna CHUVI-Hospital xeral de Vigo INVESTIGACION EN ENFERMEDADES RARAS HUERFANAS
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Alberto Rivera GallegoServicio de Medicina InternaCHUVI-Hospital xeral de Vigo
INVESTIGACIONEN
ENFERMEDADES RARAS HUERFANAS
Las enfermedades raras son un importante problema de salud y un desafío para la
comunidad.
Asimismo, la ausencia de un código universal reconocido es un obstáculo para
la implementación de un registro real de los pacientes en bases de datos
Nacionales o Internacionales, no pudiendo preveer el impacto económico y social
de las enfermedades raras
La primera conciencia pública sobre las dificultades de los pacientes con
enfermedades raras fue realizado a través de la publicación de la National
Commission on Orphan Disease of the US Government in 1989.
La Comisión escuchó a cientos de pacientes resaltando hechos tales como la
poca información en Enfermedades Raras, dificultades en la financiación de la
investigación, falta de adecuada asistencia sanitaria y cobertura de financiación
del tratamiento, y limitado acceso a tratamientos.
En general, una Enfermedad Huérfana o rara es aquella que afecta a un
bajo porcentaje de la población
No existe un punto de corte de prevalencia para el cual se pueda decir que
se trata de una Enfermedad Rara.
1. EEUU, la Rare Disease Act of 2002 define la Enfermedad Rara como
cualquier enfermedad o condición que afecta a menos de 200000 personas.
2. Japón una enfermedad rara se define como aquella que afecta a menos de
50000 pacientes.
3. The European Commission on Public Health, por otro lado, define las
Enfermedades Raras como aquellas que ponen en peligro la vida o
crónicamente debilitantes y con baja prevalencia (1 de 2000 personas)
precisando esfuerzos combinadas para agruparlas.
Por otro lado, una enfermedad considerada rara en una parte del mundo
o en un grupo de personas, puede ser común en otro.
Entre 6000-8000 Enfermedades raras o Huérfanas han sido descritas,
existiendo una lista en la Office of Rare Diseases (ORD) at the National
Institutes of Health (NIH) y en ORPHANET.
La incidencia de una determinada Enfermedad rara puede ser baja. Sin
embargo, si acumulamos todas las personas estarían afectados cerca de 25
millones de Americanos, (10% de la población de USA) y aproximadamente
30 millones de europeos
La prevalencia exacta de las diferentes Enfermedades Raras es difícil de
estimar con los datos actuales.
Existe una consistencia entre estudios baja, pobre documentación, confusión
entre prevalencia e incidencia y y entre incidencia al nacimiento y a lo largo
de la vida
También es posible que exista una sobreestimación debido a que los pocos
estucios de prevalencia existentes utilizan datos extraidos de regiones con
alta prevalencia y generalmente de datos hospitalarios.
http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list
Un intento de la prevalencia de las
Enfermedades raras fue realizado por la
European Organization for Rare
Diseases (Eurordis) y Orphanet, con el
soporte de la European Commission.
Este estudio no sólo es una estimación
de la prevalencia de las Enfermedades
raras, sino que también muestra la
ausencia de datos reales, baja
consistencia de las bases de
información y la pobre calidad
metodológica de los estudios
epidemilógicos.
Muchas se desarrollan tempranamente en la vida y, sobre el 30% de los
niños afectos mueren antes de los 5 años.
El término Enfermedad Rara incluye un grupo heterogéneo de enfermedades
que pueden afectar a cualquier órgano o sistema.
La mayoría son genéticamente predispuestas, incluso severamente
invalidantes, disminuyen la esperanza de vida y alteran las habilidades
físicas y mentales.
Todo ello reduce enormemente la calidad de vida, afectando el
potencial individual educativo y de aprendizaje.
Por ejemplo, en un estudio prospectivo Italiano (1985–97) en
pacientes entre los 0–17 reveló que, de 1935 nacidos con errores
del metabolismo identificados, solamente el 11% alcanzaron la
juventud.
Las Enfermedades Raras también ocasionan una considerable carga para
las familias.
Esto fue estudiado enviando un cuestionario a 2500 pacientes con
enfermedades crónicas (8.2% de los cuales estaban diagnosticados de
Enfermedades Raras). Los pacientes con estas tenían la peor experiencia en
términos de pérdida de oportunidades social and economicas y de atención
médica.
Aunque la mayoría de los sistemas de salud Europeos cubren los costes de tratamiento,
dicha cobertura podría ser incompleta y el coste económico sobre los pacientes ser
tremendo.
Esto es debido a que toda persona con enfermedad debilitante ocasiona ocasiona una
caída en los ingresos de las familias, especialmente si uno de los familiares tiene que
disminuir o parar en el trabajo.
En los pacientes con Enfermedades Raras también se evidencia un retraso
diagnóstico
Este hecho se ha puesto en evidencia en una investigación de 8
Enfermedades Raras (enfermedad Crohn, fibrosis quística, distrofia muscular
Duchenne, síndrome Ehlers-Danlos, síndrome Marfan’s, síndrome Prader-
Willi, esclerosis tuberosa, and síndrome X frágil) en 17 países Europeos
En 25% de lose pacientes, entre 5–30 años fue el tiempo entre el primer síntoma y
el diagnóstico correcto. Antes del diagnóstico final, el 40% fueron diagnosticados incorrectamente y el resto
no tenía diagnóstico. Múltiples facultativos los habían evaluado. Un 25% viajaron a otra región para obtener el diagnóstico y un 2% fuera del país. Un tercio de los pacientes notaron que el método de comunicar el diagnóstico no
fue el correcto.
Para mejorar el acceso de los pacientes a evaluación por expertos, la
necesidad de crear una red de centros de referencia se ha creído que es
una necesidad en determinados países.
Un grupo de expertos de la European Commission recomendaron que
se estableciera una red para el diagnóstico genético de Enfermedades
Raras en Europa, enfatizando lo siguiente:
Se debe desarrollar un marco regulatorio de test genético.
Los estados miembros de la Comunidad Europea introducen un
screening neonatal universal para prevenir o atenuar
http://ec.europa.eu.research/conferences/2004/genetic/report_en.htm (accessed July, 2006
El conocimiento público de las Enfermedades Raras se ha incrementado en
los últimos años gracias al trabajo realizado por grupos de soporte de
pacientes.
Nacido en 1983, la National Organisation of Rare Disorders
(NORD) en EEUU fue un instrumento en la aprobación del Acta de
Drogas Huérfanas.
En 1986, la Genetic Alliance fue creada para incrementar la
capacidad de los grupos de presión genéticos.
http://www.rarediseases.orghttp://www.geneticalliance.org
En Europa, Eurordis es una alianza de asociaciones de pacientes
dedicada a la mejoría de la calidad de vida de todas aquellas
personas que viven con Enfermedades Raras.
Con el incremento de la concienciación de la dificultades implícitas en las
Enfermedades Raras y la valía de solventarlas, la colaboración internacional
es la piedra angular para atacar dichos problemas y obtener tratamientos.
La International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs se realizó
por primera vez en estocolmo, Suecia, con el soporte de la Office of Rare Diseases
at the National Institutes of Health, USA, and the European Commission
Uno de los múltiples asuntos es la alineación, coordinación y harmonización en la
designación de drogas huérfanas entre Europa y EEUU.
La European Platform for Patients’ Organisations, Science and Industry es una sociedad
entre pacientes, industria, and científicos.
Uno de los mayores objetivos es el desarrollo de tratamientos para las Enfermedades Raras.
El hecho de que el desarrollo de una nueva droga es complicado, con
gran consumo de tiempo y cara con bajo rango de éxito hace que la
situación sea preocupante al menos.
La identificación o desarrollo de nuevos usos para fármacos
abandonados o en uso
El punto de inicio en “drug repositioning” generalmente son fármacos
aprobados en los que se conoce su biodisponibilidad y seguridad,
formulación probada y manufactura asicomo una conocida farmacología
lo que reduce el riesgo asociado a la droga.
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
A continuación de la FDA Orphan Drug Act (ODA) en 1983 (daba incentivos a
las compañías farmaceúticas para la manufactura de fármacos para
Enfermedades Raras) existió un incremento en las opciones terapeúticas
(325 nuevas drogas, aunque sólo cubrían el 5% de dichas Enfermedades)
En años posteriores se añadieron 235 más crea la necesidad de racionalizar
e investigar tanto en drogas comunes como huérfanas nuevas indicaciones.
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
“Drug repositioning” conceptualmente se basa en dos principios científicos:
El primero se basa en la naturaleza promiscua de los fármacos
Un droga actúa sobre múltiples dianas o vías. Aquellas con múltiples
efectos fuera de objetivo se considera como sucia debido a los efectos
secundarios. Sin embargo, estos efectos para una indicación pueden ser
deseables para otra.
El segundo principio es que una diana fundamental para una
enfermedad puede también jugar un rol crítico en otro proceso biológico
de otra enfermedad.
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
Los recursos para investigar en este conocimiento son diversos incluyendo
datos electrónicos, minería de datos, bases de datos centralizados y la web
en general.
La identificación e integración de la información de Enfermedades raras,
genes causantes de éstas, vías fisilógicas y tratamientos son críticos en el
descubrimiento y desarrollo de nuevos mecanismos fisiopatológicos y
tratamientos.
Drug–target network basada en similitudes en los lugares de unión en
proteínas.
Base de datos PROMISCUOUS, una red basada en la interacción
proteína-proteína y proteína-droga enriquecida con información acerca
de efectos adversos e información estructural.
Ejemplos
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
Existen diferentes sistemas informáticos que facilitan la integración de todos
los datos heterogéneos:
Semantic Web (SW) standards y tecnologías como el Ontology Web
Language (OWL), Resource Description Framework (RDF) SPARQL
Integrando compuestos y dianas terapeúticas, genes, vías, indicaciones e
interacciones pueden ayudar a predecir nuevas indicaciones de fármacos
Por ejemplo, se ha encontrado que los compuestos loxapine (antipsicótico para tratar la
esquizofrenia) y la oxybutynin (anticolinérgico para tratar dificultades de la vejiga) muestran
farmacología similar con la quinacrine (usado para tratar Giardia).
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
Si formamos una red de información topológica y de modelos biológicos el
proceso de drug repositioning se podría acelerar y mejorarían los éxitos.
En una red de interacción proteína–proteína, proteínas con importancia
topológica, como las denominadas ejes y cuellos de botella, tienden a ser
esenciales y son potenciales objetivos terapeúticos.
En la Leishmania major han sido identificadas 142 ejes y cuellos
de botella que no tienen homólogos humanos como potenciales
dianas.
Si analizamos redes metabólicas también pueden explicar mecanismos o
dianas terapeúticas.
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
Aunque designada para actuar en un determinado objetivo terapeútico (on-
target), las moléculas interactúan con proteínas no esperadas (off-targets),
produciendo efectos terapeúticos no deseados o reacciones adversas.
En ‘on-target repositioning’, los mecanismos fisiopatológicos de una droga
son aplicados a diferentes indicaciones terapeúticas.
‘off-target repositioning’, buscaría mecanismos farmacológicos aún
desconocidos para una determinada molécula (por ejemplo: unión molecular,
comparación en la estructura de proteinas o química, etc)
Unión molecular: Haloperidol se ha usado para
tratamiento VIH Similitud de estructuras: Entacapone (tratamiento
Parkinson, es efectiva en el tratamiento de la tuberculosis
multiresistente
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
Co la mejoría en la anotación de genes humanos y de modelos animales, los
nuevos genes causantes de Enfermedades Huérfanas pueden ser
chequeados para objetivar si comparten las mismas vías o procesos
biológicos entre ellas o con otras enfermedades comunes.
Por ejemplo, los genes causales de la Neurofibromatosis Tipo-1,
Enfermedad de Cowden y Retinoblastoma comparten procesos
comunes con distintos tipos de cáncer.
Entonces, una droga nueva útil en el tratamiento de una Enfermedad
Huérfana podría ser de utilidad en el tratamiento de determinadas
enfermedades comunes.
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
Drogas para enfermedades comunes repositioning enfermedades huérfanas
Tretinoina
Metabolito de la vitamina A Comúnmente usado para el tratamiento tópico del acne vulgaris Aprobado in 1995 para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda
Sildenafilo
Usada para la disfunción eréctil Recientemente aprobada para el tratamiento de la Hipertensión arterial pulmonar
Ceftriaxona
Antibiótico Cuando se da a animales incrementa la expresión cerebral del
transportador de glutamato GLT1 Estudios animales han demostrado que la disfunción de GLT1 está
implicada en enfermedades neurológicas como: (esclerosis lateral
amiotrófica, trombosis cerebral, tumores cerebrales y epilepsia.
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
Drogas huérfanas con indicación para otra Enfermedad Huérfana
Succimer
Tratamiento para intoxicación por plomo en niños Aprobada para la prevención de formación de piedras en la
cistinuria homocigota Y para la intoxicación por mercurio
Riluzole
Tratamiento de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica
También para tratar la enfermedad de Huntington
‘Drug Repositioning’ or ‘Drug Repurposing’
Los registros y bases de datos de pacientes son elementos clave en el
desarrollo de la investigación clínica en el campo de las Enfermedades
Raras, en la mejoría de los cuidado del paciente y de la salud
Son la única forma de obtener datos suficientes para estudios
epidemiológicos y de investigación.
Son vitales para que los ensayos clínicos sean llevados a cabo, facilitando
la planificación y el reclutamiento de pacientes.
Los registros de pacientes tratados con drogas huérfanas son
particularmente importantes ya que aportan la evidencia de la eficacia del
tratamiento y de los posibles efectos secundarios, siempre teniendo en
mente su autorización se realiza cuando la evidencia es limitada aunque
convincente.
Capacitación (empowerment) se define como “el proceso de incrementar
la capacidad de los individuos o grupos para tomar elecciones y para
transformar dichas elecciones en deseos y finalidades”.
WHO ha definido capacitación como un “prerrequisito para la salud” y
“una estrategia dinámica de la autosuficiencia de la sociedad y del
paciente para mejorar el estado de salud y la calidad de vida entre los
crónicamente enfermos”
Definida como tal, la capacitación es una necesidad para los pacientes
con Enfermedades Raras ya que son crónicos, difíciles de manejar, tan
“raros” que se precisan esfuerzos combinados para progresar y
desplazados por investigadores, comunidad médica y políticos.
La capacitación individual es una realidad en las Enfermedades Raras
mediada por el rápido crecimiento de la información relacionada con la
salud a traves de la WEB, posibilitando el establecimiento o unión
transgeográfico de comunidades con personas con la misma enfermedad
o problema.
Las estrategias de capacitación en la Comunidad de Enfermedades Raras
como acceso a la información, hallazgo de grupos de soporte, y tener
conversaciones ha llevado a disminuir la exclusión social y las
disparidades de salud, construyendo un sentimiento de comunidad.
Hay establecidas Organizaciones de pacientes, tanto Nacionales como
Internacionales, específicas en una determinada Enfermedad Rara o generales.
En USA, más de 1200 organizaciones de pacientes activas en Enfermedades Raras
se han unido para crear una de las mayores redes denominada the National
Organization for Rare Disorders (NORD) and the Genetic Alliance
El número de organizaciones en Europa es similar. The Orphanet database publica
1673 organizaciones federadas en la European Organisation for Rare Diseases
(Eurordis), una organización paraguas nacida en 1997.
Un punto igualmente importante de estas organizaciones capacitativas es la
producción de materiales de educación.
En Europa, Orphanet publica más de 4600 recursos en la Web para más de 1500
Enfermedades Raras.
Estos grupos de soporte aportan información acerca de las enfermedades,
tratamientos existentes y la localización de facultativos especialistas.
El que toda esta información se pueda llevar a cabo es el resultado del trabajo
conjunto de los pacientes afectos, familias, Médicos, otros trabajadores de la
salud, comunidad de investigadores y la industria farmaceútica.
La capacitación de los pacientes también se ha realizado en
investigación.
Hasta recientemente la contribución de los pacientes estaba focalizada
como meros participantes en estudios clínicos aportando muestras de
tejido, sangre y otros, asi como financiando proyectos de investigación.
Cada vez son más las publicaciones de pacientes o familiares dedicados
a la búsqueda de la cura de la enfermedad participando como
colaboradores de estudios.
La Sociedad Española se ha formado
el grupo de trabajo de
ENFERMEDADES MINORITARIAS
Participación activa del internista en su asistencia sanitaria.
Divulgar su conocimiento. Diseñar guías de diagnóstico y
tratamiento. Promover y facilitar la elaboración de
registros.
En mi Servicio comenzará a caminar en
breve una consulta dedicada a
ENFERMEDADES CON BAJA
PREVALENCIA
Casi ninguna Enfermedad minoritaria tiene cura.
Los avances en el conocimientos de
muchas enfermedades junto con la
explosión en el conocimiento de la
medicina genética, indican que es el
momento de dar el salto adelante.
