Alcaloides

QUÍMICA DE LOS PRODUCTOS NATURALES

ALCALOIDES

Alcaloides. Definiciones.

Significa análogo de los álcalis (del arábigo al kaly, soda, y del griego eidos, apariencia), y se derivó como consecuencia de las propiedades básicas de los primeros alcaloides aislados, asociada a la presencia de un átomo de nitrógeno, pero muchas veces es difícil distinguir entre alcaloides y otros metabolitos naturales nitrogenados.

Son compuestos orgánicos de origen natural, que presentan uno o más átomos de nitrógeno, generalmente en un anillo heterocíclico; con actividad fisiológica significativa a bajas dosis. Son más o menos básicos, se forman biosintéticamente de un aminoácido y su distribución casi se limita al reino vegetal, donde se encuentran generalmente como sales.

Alcaloides. Características generales

MUCHOS INVESTIGADORES DISTINGUEN OTROS DOS GRUPOS DE SUSTANCIAS:

SEUDOALCALOIDES: Frecuentemente tienen todas las características de los alcaloides verdaderos, pero no derivan de los aminoácidos (ejemplo: alcaloides terpénicos).

PROTOALCALOIDES: Son aminas simples o derivados de aminoácidos, en los que el nitrógeno generalmente no forma parte de un anillo heterocíclico, son básicas y elaboradas in vivo a partir de aminoácidos.

café Coffea arabicatrigonelina

colina

+N

COO-

CH3

[HOCH2-CH2-N(CH3)3]+OH-

OH

CH2CH2NH2

N

NH

CH2CH2NH2

NH

CH2CH2NH2

HO

tiramina histamina

ergot (Claviceps purpurea)

serotoninapelos irritantes de Mucuna urens

NCH3

CH3

(CH2)4 N

CH3

CH3

tetrametilputrescinaSolanaceae (Hyoscyamus)

(CH3)3N CH2COO+ _

glicilbetaínaapasote, Chenopodium ambrosioides

N COO

(CH3)2

+ _

estaquidrinasoya, Glycine max

Estas sustancias a pesar de ser estudiadas como un grupo, no presentan homogeneidad desde el punto de vista químico, bioquímico o fisiológico.

Alcaloides. Características generales

Alcaloides. Distribución en el reino vegetal.

Hasta el presente se han podido aislar más de 12 mil alcaloides. Existen excepcionalmente en bacterias y raramente en hongos y otros taxa menos evolucionados (Pteridophyta, Gimnospermas).

Se encuentran esencialmente en angiospermas.

Su producción en el reino vegetal se encuentra limitada en un entorno taxonómico que incluye géneros pertenecientes a menos de 200 familias, la mayoría de las cuales pertenece a las Fanerógamas (o plantas con flores), en particular las Dicotiledóneas.

Ciertas familias tienen tendencia marcada a elaborar alcaloides: en Monocotiledóneas (Amaryllidaceae, Liliaceae), pero más en Dicotiledóneas (Annonaceae, Apocynaceae, Lauraceae, Loganiaceae, Rubiaceae, Rutaceae, Solanaceae, Papaveraceae).

Dentro de estas familias algunos géneros producen alcaloides, otros no. A veces se encuentran en todo el género, aunque esto es poco común.

Ciertos alcaloides existen en varios géneros de diferentes familias relacionadas.

A veces en familias taxonómicamente muy distantes (alcaloides simples que se pueden formar por rutas biosintéticas diferentes: cafeína).

Otros alcaloides son limitados a algunos géneros en una familia (Hiosciamina, Solanaceae: Hyoscyamus, Datura, Atropa), o a un grupo de especies en un género (Tebaína, Papaver), e incluso muy específicos (Morfina, Papaver somniferum).


Las concentraciones de alcaloides varían en un amplio rango: de unas pocas ppm (alcaloides anticancerígenos de vicaria, Catharanthus roseus: Se obtienen 3 g de Vinblastina de una tonelada de hojas) a más de 15 % (corteza de Cinchona ledgeriana).

La biosíntesis de alcaloides en una especie puede originar varias estructuras (por regla general de origen biosintético común) o raramente puede limitarse a un solo producto.

Existen especies en las que se han aislado e identificado casi un centenar de estas estructuras, mientras otras sólo originan un producto. En el caso de las primeras, deben diferenciarse aquellos alcaloides que predominan en la mezcla (mayoritarios) de los que existen sólo en reducida proporción (minoritarios).


Alcaloides. Distribución

Se han encontrado alcaloides en animales, en algunos

casos se forman en las plantas de las que los animales

se alimentan (castoramina, que surge del metabolismo

de flores acuáticas que comen los castores); en otros

casos parecen ser productos del metabolismo animal

(sapos bufo, artrópodos, etc.).

La cantidad e identidad de los alcaloides producidos en cada parte del vegetal no resultan, generalmente, las mismas.

Hay géneros y especies en los que la producción de alcaloides abarca todos los órganos del vegetal (por ejemplo, las especies productoras de alcaloides dentro de la familia Apocynaceae), mientras en otras, por ejemplo, en muchas especies de la familia Rubiaceae, los alcaloides sólo aparecen en la raíz.

El contenido de alcaloides para una especie está condicionado por el grado de desarrollo de la planta, la época del año (que condiciona la intensidad del metabolismo), así como de algunos factores asociados al medio.

Alcaloides. Localización en los órganos vegetales y translocación.

Se ha señalado, por ejemplo, que el látex de Papaver somniferum es más rico en morfina y codeína en la etapa previa a la floración.

Algunas especies silvestres reducen notablemente la cantidad de alcaloides al ser sometidas a cultivo comercial.

Se conocen casos, como el de Vinca minor, en el que la identidad del alcaloide mayoritario (vincamina o vincamicina) está asociada a áreas geográficas particulares.

Alcaloides. Localización en los órganos vegetales y translocación.

Alcaloides. Nomenclatura.

Las denominaciones para designar los alcaloides han sido propuestas por razones de diversa índole:

Según el nombre del género botánico: EJ. Atropina de Atropa belladona; Hiosciamina de Hyoscyamus.

Según la especie botánica que lo produce: EJ. Cocaína de Erytroxylon coca.Según el nombre común de la planta: ej. Cafeína del café; Egotamina del ergot.

Atendiendo a la actividad farmacológica: morfina produce narcosis, emetina que es emético.

Ocasionalmente se le da el nombre de algún personaje involucrado en la historia de la planta: nicotina nombre del embajador francés Jean Nicot; cinconina por la Condesa de Cinchon.

Según las reglas de nomenclatura química.

Alcaloides. Propiedades físicas y químicas.

En los tejidos vegetales se encuentran como base o como sales de sabor amargo.

Generalmente los alcaloides oxigenados son sólidos, cristalizables, mientras que los no oxigenados son líquidos a temperatura ambiente, volátiles, arrastrables por vapor de agua y de olor fuerte. Ejemplo: Nicotina y Arecolina. Estos resultan casi siempre de escasa complejidad estructural.

N

CO2CH3

CH3

N

NCH3

arecolina nicotina

La gran mayoría ostenta color blanco o son incoloros, algunos son coloreados como la Berberina (amarillo) y la Sanguinarina (rojo). Estos casos excepcionales se deben a la aparición de un sistema altamente conjugado.


Berberina Sanguinarina

Alcaloides. Propiedades físicas y químicas. La solubilidad varía considerablemente de acuerdo con las

diferencias estructurales que presenta.

Muchos alcaloides de masa molecular reducida (ej: nicotina), resultan solubles tanto en agua como en la mayoría de los solventes orgánicos.

Las bases libres son muy poco solubles en agua, pero si en solventes apolares (alcoholes inferiores, acetona, éter etílico, cloroformo, acetato de etilo o combinaciones de estos).

Anatabina

La inversión de este comportamiento está asociada a la presencia de elementos estructurales polares, tales como unidades de carbohidrato o grupos cargados (como ocurre en los glicoalcaloides o en los compuestos que contienen algún átomo de nitrógeno cuaternario).

El grado de alcalinidad es variable, ya que aparte del carácter básico por la disposición electrónica del átomo de nitrógeno en la molécula, las cadenas laterales y las sustituciones en el núcleo contribuyen a los grados diferentes de alcalinidad entre los alcaloides, diferencias que se reflejan en los valores de pka. Tal es así que las bases débiles con valores de pka bajos requieren un medio más ácido para formar las sales, que los alcaloides fuertemente básicos con valores de pka elevados.

ESTAS CARACTERÍSTICAS SON DE VITAL IMPORTANCIA YA QUE SE EMPLEAN EN LOS PROCESOS EXTRACTIVOS, AISLAMIENTO O SEPARACIÓN DE ALCALOIDES CON VALORES DE PKA SIMILARES.


Forman sales estables a temperatura ambiente con muchos ácidos minerales y orgánicos, que muestran mucha mayor solubilidad en agua que las bases libres que les originan. Algunas sales, por ejemplo, clorhidratos, tartratos, etc., Cristalizan con facilidad y muestran temperaturas de fusión muy bien definidas. Las sales de los alcaloides se destruyen por adición de álcalis y otras bases fuertes.

Algunos ácidos forman sales insolubles con los alcaloides, precipitándolos en forma más o menos cuantitativa de sus soluciones en medio acuoso, ácido o neutro. Esta precipitación constituye el basamento de muchas reacciones usadas para la detección de alcaloides y sus sales. Entre las más conocidas se encuentran: el ácido fosfotúngstico (reactivo de Scheibler), el ácido fosfomolíbdico (reactivo de Sonneschein), el ácido

cloroaúrico (HAuCl4), el ácido cloroplatínico (H2PtCl6), el ácido

silicotúngstico, el ácido pícrico y el ácido tánico.


Muchos alcaloides participan en reacciones de

precipitación frente a iones complejos,

generalmente inorgánicos.

Algunos de los más conocidos son: yoduro

mercúrico-potásico (Reactivo de Mayer, K2HgI4),

Yoduro de potasio y bismuto (Reactivo de

Dragendorff, K3BiI6), Yoduro de cadmio y potasio

(Reactivo de Marme), Triyoduro de potasio

(Reactivo de Wagner, KI3) y el Reineckato de

amonio (Sal de Reinecke,

NH4Cr(NH3)2(SCN)4.2H2O).


Extracción, detección y caracterización de alcaloides.

La extracción de alcaloides se basa como regla general en el

hecho de que ellos normalmente existen en las plantas como

sales, y en su basicidad; en otras palabras, en la solubilidad

diferencial de las bases y sales en agua y solventes

orgánicos.

Extracción de alcaloidesMATERIAL VEGETAL

EXTRACCION EN MEDIO ACUOSO ACIDO

FILTRACIONRESIDUO VEGETAL

EXTRACTO ACUOSO ACIDO

CONCENTRARALCALI

EXTRACCION LIQUIDO-LIQUIDO CON SOLVENTE ORGANICO

FASE ACUOSA

FASE ORGANICA

CONCENTRAR

CRUDO DE ALCALOIDES

Esquema de extracción de alcaloides ( Método I)


EXTRACCION ALCOHOLICA


EXTRACTO ALCOHOLICO

CONCENTRAR A SIROPE

ALCALI

FASE ACUOSA

FASE ORGANICA

CONCENTRACION

CRUDO DE ALCALOIDES

DISPERSION EN AGUA ACIDULADA

SEPARACION DE FASES

RESIDUO INSOLUBLE

EXTRACTO ACUOSO ACIDO

EXTRACCION LIQUIDO-LIQUIDO

Esquema de la extracción de alcaloides (Método II)


EXTRACCION CON SOLVENTE ORGANICO


EXTRACTO ORGANICO

CONCENTRACION

ALCALI

FASE ACUOSA

CONCENTRACION

CRUDO DE ALCALOIDES

EXTRACCION LIQUIDO-LIQUIDO

ALCALI

EXTRACCION LIQUIDO-LIQUIDO CON SOLUCION ACUOSA ACIDA

FASE ORGANICA

FASE ACUOSA

FASE ORGANICA

Esquema de extracción de alcaloides (Método III)

Aislamiento de los alcaloides.

No importa el método elegido para extraer los alcaloides, este no rinde compuestos puros, si no alcaloides totales. En las mejores condiciones, uno de los alcaloides es el constituyente principal y puede ser obtenido por cristalización directa .

En otros casos, los diversos alcaloides de la mezcla tienen diferentes basicidades y esto permite el diseño de extracciones con solventes no miscibles a varios pH.

En muchos casos, es necesario volver a los métodos clásicos de resolución de mezclas complejas, particularmente las técnicas cromatográficas (sobre sílica gel, alúmina, resinas de intercambio y iónico, y otras). En los laboratorios de investigación estas técnicas así como las de HPLC y TLC preparativa son usadas frecuentemente.

Alcaloides. Caracterización

Se utilizan las constantes físicas: punto de fusión, punto de

ebullición, rotación óptica, solubilidad, cristalografía, y

espectroscopia (infrarrojo, ultravioleta, RMN 1H y 13C , y

masas).

No pueden tratarse en detalles estos procedimientos

debido a la carencia de homogeneidad química de este

grupo de sustancias.

Cada uno de los procedimientos particulares para cada tipo

de alcaloides debe revisarse en la literatura especializada.

Alcaloides. Detección.

Muchas de estas reacciones permiten detectar la presencia de los alcaloides en los extractos vegetales, por ejemplo, las reacciones por precipitación por reactivos. La mayoría de los alcaloides en cantidades de los 10 a 100 microgramos en solución pueden formar turbidez o precipitar con ciertos reactivos. Los reactivos más comúnmente usados son:

a) Reactivo de Mayer (yodo mercúrico potásico):

b) Reactivo de Dragendorff (yoduro de bismuto y potasio):

c) Reactivo de Bouchardat (yodo en yoduro):

d) Reactivo de Hager (solución saturada de ácido pícrico):

En el caso de la cafeína y algunos otros tipos de alcaloides, no precipitan con estos reactivos, por lo cual estas pruebas no deben aplicarse con un criterio riguroso.

Alcaloides. Cuantificación.

Debe distinguirse la cuantificación de los alcaloides totales de la de un alcaloide específico en una droga dada.

La cuantificación de alcaloides totales requiere su extracción por un método general de alcaloides. Luego se estima el residuo de alcaloides totales por un método gravimétrico o volumétrico.

Para cuantificar un constituyente, o un grupo de constituyentes en una droga, las técnicas disponibles incluyen espectrofotometría, colorimetría, fluorimetría y densitometría.

Si la cuantificación no se puede realizar directamente, es posible aislar por TLC el compuesto a medir, y leer la absorbancia después de eluir las manchas.

También se pueden aplicar los métodos colorimétricos

La HPLC tiende a aventajar a los métodos “clásicos”

Clasificación en base la estructura molecular

N

PIRIDINA

N

H

PIPERIDINA

N

H

PIRROLIDINA

N

N

QUINAZOLINA

N

INDOL

N

BENCILISOQUINOLINA

N

N

ISOQUINOLINA QUINOLINA

N

H

PIRROLIZIDINAS

N

H

QUINOLIZIDINAS

N

INDOLIZIDINAS

FENILETIL AMINASFENANTRENOSTERPENICO ESTEROIDAL

NH2

NH

N

IMIDAZOLES

N

N

HPURINASN

N

N

N

NH

H

CH3

TROPANOS

Clasificación en base la estructura molecular

Clasificación de acuerdo a sus precursores biogenéticos

Derivados de Ornitina: atropina, cocaína, nicotina; etc. (Piridinas, pirrolidinas, tropanos, pirrolizidinas).

Derivados de Lisina: anabasina, pelleterina, lupinina, etc. (Piridinas, piperidinas, quinolizidinas).

Derivados de Fenilalanina y Tirosina: emetina, efedrina, mescalina, etc. (Feniletilaminas, isoquinolinas, bencilisoquinolinas).

Derivados de Triptófano y Ácido mevalónico: estricnina, reserpina, ácido lisérgico, etc. (Indol).

Derivados de Ácido antranílico: acridina, ciclopenina. (Quinolina).

Derivados de la Xantina: cafeína, teobromina y teofilina. (Purinas).

NH2 H2N

CO2H

CO2HH2N H2NNH2

CO2H

(HO)N

NH2

CO2H

CO2H

NH2

N

N

N

N

O

Oxantina

triptófanofenilalanina (tirosina)

ornitina lisina

ácido antranílico

Clasificación de acuerdo a sus precursores biogenéticos

ALCALOIDESAPLICACIONES FARMACOLÓGICAS.

DROGAS DE INTERÉS

Sobre el SNC: Depresivos o Estimulantes.

Sobre el SNA: Simpatomiméticos o Simpatolíticos, Parasimpatomiméticos, Anticolinérgicos, o Gangliopléjicos.

Alcaloides. Actividad farmacológica

Son sustancias particularmente interesantes debido a sus múltiples actividades farmacológicas:

Anestésicos locales , agentes para tratar la fibrilación , agentes antitumorales , antimalaricos, antibacteriales y amebicidas .Estas diversas actividades conducen al uso extensivo de las drogas que contienen alcaloides. Aunque algunas son usadas solamente como preparaciones galénicas, muchas otras son usadas como material de partida para la extracción industrial: la morfina del opio o látex de amapola, la escopolamina de Duboisia, ajmalicina de las raíces de Catharanthus, vincamina de las hojas de la vicaria y la quinina de la corteza de Cinchona.

Algunos pueden sufrir transformaciones:

• la codeína es producida principalmente por metilación de la morfina,

• la quinina es convertida en quinidina,

• la serpentina en ajmalicina, l

• a tabersonina en vincamina,

• los alcaloides tropánicos son cuaternizados.

En pocos casos la industria prefiere la síntesis directa: la teofilina y la papaverina se obtienen fácilmente de este modo.

Alcaloides. Actividad farmacológica

Alcaloides. Actividad farmacológicaDrogas de interés

Papaver somnífero. Opio o adormidera

El opio contiene los siguientes alcaloides, derivados del metabolismo de los aminoácidos fenilalanina y tirosina:Fenantrenos (Morfinanos): Morfina entre el 10-15%, Codeína, TebaínaBenzilisoquinoleínas. Narcotina, Papaverina, Noscapina, Narceína ACTIVIDAD DEPRESIVA SOBRE EL SNC


La escopolamina, también conocida como burundanga, es un alcaloide tropánico que se encuentra como metabolito secundario de plantas en la familia de las Solanáceas como el beleño blanco (Hyoscyamus albus), la burladora o borrachero (Datura stramonium y otras especies), la mandrágora (Mandragora autumnalis), la escopolia (Scopolia carmiolica), la brugmansia (Brugmansia candida) y otras plantas de los mismos géneros.

Beleño blanco

Borrachero

Mandrágora

Escopolia

Brugmansia

Induce la dilatación de las pupilas, la contracción de los vasos sanguínesos, la reducción de las secreciones salival y estomacal.Puede causar conculsiones, depresión severa, arritmias cardíacas, insuficiencia respiratoria, colapso vascular y hasta la muerte.


Es un alcaloide de la nuez vómica y de otras especies del género Strychnos. Produce una gran estimulación de todo el SNC, agitación, dificultad para respirar, orina oscura y convulsiones, pudiendo llevar a un fallo respiratorio y la muerte cerebral.

La cafeína es un alcaloide del grupo de las xantinas. Es un estimulante del SNC que produce un efecto temporal de restauración del nivel de alerta y eliminación de la somnolencia.

Alcaloides. Actividad farmacológicaDrogas de interés La efedrina es una amina

simpaticomimética de origen vegetal. Es un agonista adrenérgico (de acción mixta ), muy activo sobre los receptores del SNS, pero relativamente poco potente como estimulante del SNC. Es un broncodilatador adrenérgico, vasopresor. Alivia el broncoespasmo, aumenta la capacidad respiratoria, disminuye el volumen residual y reduce la resistencia de las vías aéreas.

Ephedra fragilis

La yohimbina (más conocido por su nombre comercial Yocon) es un alcaloide con efectos estimulantes, nootrópicos y afrodisíacos, que se encuentra de forma natural en la planta Pausinystalia johimbe (Yohimbe). También se encuentra naturalmente en Rauwolfia serpentina, Alchornea floribunda, junto con otros varios alcaloides activos. La yohimbina se ha utilizado para el tratamiento de la disfunción sexual.

Yohimbe


El cornezuelo o ergot (Claviceps purpurea) es un hongo parásito del género Claviceps, que consta de más de cincuenta especies. Todas ellas pueden afectar a una gran variedad de cereales y hierbas, aunque su anfitrión más común es el centeno. El cornezuelo, entre otros compuestos, contiene alcaloides del grupo ergolina, como la ergocristina, ergometrina, ergotamina y ergocriptina. Todas estas sustancias tienen un amplio espectro de acción en el cuerpo, incluidos rfrctos vasoconstrictores a nivelcirculatorio o de neurotransmisión.


La fisostigmina es un alcaloide que se extrae de la planta Physostigma venenosum o haba de Calabar. Tiene efectos contrarios a la atropina o la escopolamina. Una intoxicación por fisostigmina provoca una crisis

colinérgica (asfixia, convulsiones, asistolia, etc.) e incluso la muerte.

La pilocarpina es es obtenida de las hojas de arbustos tropicales de las Américas pertenecientes al género Pilocarpus. Su efecto sobre las glándulas sudoríparas y salivares es más intenso que el producido por los demás colinérgicos. Es absorbida fácilmente y penetra las estructuras oculares.

Alcaloides. Actividad farmacológicaOtros alcaloides de interés

Atropa belladona. Anticolinérgico Aislado de varias plantas de la

familia de las Fabáceas, pertenecientes a los géneros Lupinus, Cytisus, Baptisia, Genista, Pelargonium, Sophora y Ammodendron. Agente antiarrítmico y bloqueador de canales de sodio.

EsparteinaAtropina. Nicotina

Estimulante y es uno de los principales factores de adicción al tabaco

Nicotiana tabacum

Cocaina

Erytroxilon coca

Los efectos son inmediatos y consisten en una elevación de la autoestima y la confianza en uno mismo, acompañado de una gran locuacidad, excitación (pudiendo llegarse a una irritabilidad extrema). El efecto dura relativamente poco tiempo y, en cuanto empieza a declinar, el sujeto experimenta ansiedad por recibir otra dosis. A largo plazo, su uso descontrolado produce adicción, ataques de pánico, trastornos mentales e, incluso, la muerte, bien sea por efectos fisiológicos directos (sobredosis), o bien por inducción al suicidio.

Alcaloides. Actividad farmacológicaOtros alcaloides de interés

La quinidina es un alcaloide que actúa a nivel del corazón como agente antiarritmico clase I y, químicamente, es un estereoisómero de la quinina, un derivado original de la corteza desecada de tallos y raíces de la quina (Cinchona calisaya, Rubiaceae)

La quinina o chinchona, es un alcaloide natural, con propiedades antipiréticas,antipalúdicas y analgésicas producido por unas especies del género Cinchona.

La emetina es un alcaloide relacionado con la ipecacuana, que actúa principalmente en las paredes del intestino y en el hígado. Tiene acción letal directa sobre la Entamoeba histolytica

ALCALOIDESAPLICACIONES AGRÍCOLAS.

DROGAS DE INTERÉS

SOLANACEAE

Solanum mammosumTeta de vaca

Solanum globiferumGűiro espinoso

Frutos. Molusquicida

Aplicaciones Agrícolas. Drogas de interés.

Son innumerables las drogas con alcaloides que se emplean como plaguicidas botánicos

Nicotiana tabacum

Tabaco

Hojas. Insecticida


SOLANACEAE

Solanum tuberosumPapa

Solanum lycopersicumTomate

Solanum melongenaBerenjena

INSECTICIDAS


RUBIÁCEAS

Coffea arabicaCafé

PESTICIDA

LOGANIÁCEAS

Strichnos sp.Nuéz vómica

PESTICIDA

SIMAROUBÁCEAS

Quassia amaraCuasia

INSECTICIDA

Alcaloides

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