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Prof. Dr. Miguel A. Allevato*, Dra. Andrea N. Vaccarini**, Dra. Flavia Senetiner**

* JEFE DE DIVISIN

** MDICA RESIDENTE DE DERMATOLOGA

DIVISIN DERMATOLOGA. HOSPITAL DE CLNICAS "JOS DE SAN MARTIN". UBA

Alopecia androcronogentica:Dutasteride vs. FinasterideCul elegir y por qu?

Alopecia androcronogentica:Dutasteride vs. FinasterideCul elegir y por qu?

Prof. Dr. M. A. Allevato, Dra. A. N.Vaccarini, Dra. F. Senetiner,Act Terap Dermatol 2011; 34: 160

NOTAS TERAPUTICAS

INTRODUCCIN

Es conocido el efecto beneficiosode los inhibidores de la enzima 5 reductasa en el tratamiento sistmicode la alopecia androcronogentica(AGA). Finasteride es ampliamenteutilizado en esta entidad desde hacemucho tiempo, en forma efectiva y

segura. Dutasteride es una drogams moderna, en fase III para el tra-tamiento de esta alopecia.

El objetivo de esta revisin escomentar la informacin de la que sedispone hasta hoy para elegir uninhibidor de la 5 reductasa para eltratamiento de la AGA.

AGA masculina

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La AGA es un proceso progresivode prdida de pelo, genticamentedeterminado, que provoca la minia-turizacin del folculo piloso y elacortamiento en la fase angena.

La prevalencia aumenta con laedad, sin embargo el momento deinicio es variable. Afecta al 50% delos hombres a los 50 aos, y cercadel 50% de las mujeres.

El rol de los andrgenos en la etio-patogenia de la enfermedad se cono-ce desde la antigedad, Hipcratesya haba observado que los hombreseunucos no desarrollaban alopecia.Aunque la testosterona es el principalandrgeno circulante, debe ser con-vertida a su metabolito activo, ladihidrotestosterona (DHT), por laenzima 5 reductasa en el folculopiloso a fin de cumplir su rol etiopa-tognico.1, 2, 3, 4

Clasificacin de Hamilton /Norwood:

Los 7 patrones de alopecia mascu-lina se resumen en la figura 1, donde

se observa la prdida de pelo en las4 regiones de la parte superior delcuero cabelludo (vrtex, medio, fron-tal y bitemporal).1, 2

Clasificacin de Ludwig:

Son 3 patrones de prdida difusade pelo en la mujer, con manteni-miento de la lnea pilosa de implan-tacin frontal (Fig. N2). Ludwig, ade-ms describi la AGA femenina conpatrn masculino (FAGA-M), en laque se observa un retroceso en lalnea de implantacin, pudiendo evo-lucionar a la calvicie.1, 6

TRATAMIENTO DE LA AGAAfortunadamente existen medica-

mentos seguros y efectivos disponi-bles para el tratamiento de la AGAen el hombre y en la mujer. Estospueden ser tpicos, sistmicos o qui-rrgicos. En el cuadro I se describenlas teraputicas ms utilizadas.

Tratamiento sistmico.Inhibidores de la 5 reductasa

La 5 reductasa es la enzima quecataliza la conversin de testostero-na a DHT. Existen 2 isoformas quepredominan en distintos tejidos.Finasteride y dutasteride son inhibi-dores competitivos de las mismas yactan desplazando a la testosteronade su unin a la enzima.

El finasteride inhibe la 5 reducta-sa tipo II. El dutasteride inhibe la 5reductasa tipos I y II.

La isoenzima tipo I predomina enpiel y unidad pilosebcea; mientrasque la tipo II se expresa principal-mente en genitales.

Finasteride y Dutasteride son dro-gas utilizadas en el tratamiento de lahiperplasia benigna prosttica (HBP)desde hace varios aos, mientras quesu uso en dermatologa es msreciente.

Las diferencias entre las molculasde dutasteride y finasteride se ubicanen la fraccin lateral del anillocomn 4-azaesteroide (Fig 3, 4 y 5).El finasteride posee un tert-butilo ydutasteride un 2,5 di (trifluorome-til) fenilo, esta ltima estructura concarcter aromtico y de mayor ta-mao le dara al dutasteride unamayor potencia inhibitoria sobre laenzima.

Fig. 1 Clasificacin de Hamilton /Norwood. MAGA, patrn masculino.

AGA femenina

Fig. 2. Clasificacin de Ludwig. FAGA, patrn femenino.

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NOTAS TERAPUTICAS

FinasterideEl finasteride fue aprobado por la

FDA en el ao 1992 para el trata-miento de la HBP a 5 mg/da, y parala AGA en 1997 con una dosis reco-mendada de 1 mg/da.

Es un 4-azaesteroide que actainhibiendo la 5 reductasa tipo II.

Tiene una vida media (T ) de 6 a

8 horas y es metabolizado en elhgado por el sistema de citocromosP-450, sistema que comparte conotros frmacos, sin embargo no sereconocen importantes interaccionesmedicamentosas.

La eficacia y seguridad del finaste-ride en el tratamiento de la AGA enhombres se ha demostrado en nume-

rosos estudios randomizados y dobleciego. Esta droga reduce la concen-tracin de DHT en cuero cabelludo ysuero, y logra estabilizar la cada depelo y un posterior aumento delrecuento piloso.

Kaufman y cols. en un ensayo clni-co, randomizado y doble ciego con1553 pacientes hombres que recibie-ron finasteride 1 mg/da o placebopor 1 ao, demostraron una diferen-cia significativa en el crecimiento depelo a favor de finasteride en elseguimiento a 5 aos.6

En el perfil de seguridad vale desta-car que se encuentra contraindicadoen mujeres en edad reproductiva porel riesgo de feminizacin de un fetomasculino, y en nios. Otro punto atener en cuenta es el efecto sobre elantgeno prosttico especfico (PSA),que disminuye a la mitad de su valorinicial al utilizar inhibidores de la 5 reductasa; por lo que debe solicitarsePSA basal en hombres mayores de 40aos, y duplicar el valor de PSA dosa-do intra tratamiento para acercarnosa la concentracin real. En prstata,adems se observ que el uso definasteride disminuye el riesgo relati-vo de cncer global, sin embargo enlos tumores de alto grado por el Scorede Gleason no pudo demostrarse lomismo.7

Fig 5. Dutasteride.Fig 4. FinasterideFig 3. Testosterona

OPCIONES DE TRATAMIENTO EN AGA

a) Tratamiento mdico de AGA en el hombre y la mujer:

Tpico: Minoxidil 2 - 5 %

Sistmico: Inhibidores de la 5 reductasa Finasteride

Dutasteride

b) Quirgico Trasplante de unidades foliculares

c) Otros Espironolactona

Acetato de ciproterona

Ketoconazol (tpico y VO)

Flutamida

Suplementos: biotina, palma enana

americana, nioxina, procerin, camuflaje

Cuadro I

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Efectos adversos:En el mbito de la esfera sexual

(2%):

Disminucin de la libido (4%)

Disfuncin erctil (6-8%). En unestudio observacional de cohorte con14772 pacientes en tratamiento confinasteride, se observ que la disfun-cin erctil era el principal efectoadverso.

Trastornos eyaculatorios. El finaste-ride y el dutasteride disminuyen lafuncin eyaculatoria entre las 26 y52 semanas, (estudio CombAT: 0.6%eyaculacin retrgrada, 0.5% fallaen eyaculacin, 0.3% disminucinvolumen del semen)

Otros:

Ginecomastia (2.8%).

El metabolismo de la testosterona aestradiol- E2, altera la tasa de estr-geno- andrgeno, por lo que aumen-ta el riesgo de ginecomastia y cncerde mama en el hombre. Thomas,propuso que el riesgo de cncer demama es en funcin del nmero declulas susceptibles. El hombre poseepoco tejido epitelial, en relacin a lamujer, sin embargo en tratamientocon finasteride, presenta estradiolelevado o disminucin de la testoste-rona lo que incrementa dicho riesgo.

Mastalgia (0.4%).

Neurolgicos: depresin, dificultaden la concentracin. Los neuroeste-roides y esteroides neuroactivos sonproducidos en el SNC, a partir desustratos de esteroides adrenal ogonadal son transformados por la 5- reductasa a neuroesteroides. Lainhibicin de esta enzima provoca ladisminucin de neuroesteroides loque lleva a irritabilidad, disforia ydepresin en pacientes susceptibles.

Hepatotoxicidad: el finasteride tam-bin inhibe la 5 b- reductasa; tanto la

como la b intervienen en el meta-bolismo heptico de esteroides.7- 8

En los pacientes que reciben estetratamiento se describi el fenmeno"nocebo". Este se define como laaparicin de efectos adversos no porla accin directa del frmaco sinopor el conocimiento del paciente delos posibles efectos secundarios.9

DutasterideFue aprobado en el ao 2002

para la hiperplasia prosttica benig-na sintomtica, a dosis de 0.5mg/da. An no ha sido avalado porla FDA para el tratamiento de laAGA, encontrndose en fase III deinvestigacin.

Tambin es un inhibidor competiti-vo de la enzima 5 reductasa, peroacta tanto en la tipo I como en latipo II.

Tiene una T de aproximadamen-te 4 semanas, mucho mayor que ladel finasteride, y tambin es metabo-lizado en el hgado por el sistema decitocromos P-450.3,7

En los estudios desarrollados sobredutasteride en relacin a la AGA, seobserv que es 3 veces ms potenteque el finasteride en inhibir la isoen-zima tipo II y 100 veces ms potenteen inhibir la isoenzima tipo I.

Debido al incremento en el efectosobre ambas enzimas, los niveles deDHT en cuero cabelludo y suero sonms afectados. Dutasteride disminu-ye los niveles sricos de DHT en un90%, mientras que el finasteride losdisminuye en un 70%. En cuanto alos valores de DHT en cuero cabellu-do, existe un descenso del 41% pordutasteride y del 34% por finasteri-de.7

Olsen, public un ensayo clnicorandomizado de fase II, con 416hombres entre 21 y 46 aos, quefueron divididos en 6 grupos y reci-bieron dutasteride a distintas dosis

(0.05, 0.1, 0.5 y 2.5 mg), o finaste-ride 5 mg o placebo. Demostr que elaumento de crecimiento de pelo porel dutasteride, es dosis dependiente yque el grupo de dutasteride 2.5 mgfue superior al grupo de finasteride 5mg, tanto a las 12 como a las 24semanas.3

El estudio ms importante sobredutasteride en el tratamiento de laAGA es el de Eun et al. Es un ensayoen fase III que demuestra la superiori-dad, buena tolerancia y seguridad dedutasteride 0.5 mg/da contra place-bo en 148 hombres entre 18 y 49aos.10

Al igual que el finasteride, seencuentra contraindicado en mujeresen edad reproductiva por el riesgo defeminizacin de un feto masculino yen nios. Debido a que el dutasteridetiene una vida media larga (4 sema-nas), se desaconseja donar sangrehasta por lo menos pasados 6 mesesde finalizado el tratamiento por elriesgo de transfusin a una mujerembarazada; recordando que senecesitan al menos 4 T para que elnivel plasmtico de la droga sea des-preciable.3,7

En cuanto a los efectos en la prs-tata, la enzima 5 reductasa tipo I,est presente en poca cantidad enHBP, pero se sobre expresa en el cn-cer de prstata. Por lo que los agen-tes inhibidores de la 5 alfa- reducta-sa tienen un efecto quimiopreventivo.Al incrementarse la expresin de laisoenzima tipo I, dutasteride tiene unefecto preventivo superior al finasteri-de que slo inhibe la isoforma tipo II.En un estudio piloto, con dutasteride0.5 mg vs placebo, se observ que laincidencia de cncer de prstata fuemenor en forma significativa en elgrupo que recibi dutasteride.7

Los efectos adversos son los mismosque para el finasteride, sin diferen-cias significativas en la frecuencia deaparicin entre ambos frmacos. La

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mayor vida media del dutasteride, setraduce en efectos adversos de supe-rior duracin, an suspendida ladroga.

Est descripto el aumento de riesgode falla cardaca, ya que la 5- DHT,participa en la proteccin de arte-rioesclerosis.

El dutasteride es un potente inhibi-dor de la progesterona 5- reducta-sa y dicha accin puede resultarbeneficiosa en el cncer de mama.11

Tanto el finasteride como el dutas-teride, elevan los niveles de testoste-rona en un 10-20% del valor basal,sin embargo no se han observadoefectos en la densidad mineral seani en el perfil lipdico.

El dutasteride es metabolizado porla va del CYP3A4 en el sistema decitocromo P450. Los inhibidores deCYP3A4, como ritonavir, ketocona-zol, verapamilo, diltiazem, cimetidi-na y ciprofloxacina, podran enton-ces, modificar parcialmente el meta-

bolismo del dutasteride aumentandosus concentraciones en plasma perosin que esto revista importancia clni-ca por su amplio margen de seguri-dad; por lo tanto no se recomienda elajuste de dosis cuando se combinacon alguna de esas drogas.3

En el cuadro II se describen y com-paran las caractersticas de dutasteri-de y finasteride.

DISCUSIN

Qu elegir?

Dutasteride o Finasteride?

Si bien se tiene mayor experienciacon finasteride en el tratamiento dela AGA y est aprobado para esteuso por la FDA desde 1997, el dutas-teride es ms potente en inhibir laenzima 5 reductasa; por lo que apriori es ms efectivo que el finasteri-de en el tratamiento de la AGA. Sin

embargo no hay estudios comparati-vos con las dosis habituales entrefinasteride (1 mg/da) y dutasteride(0.5 mg/da) para dilucidar estaincgnita.

Ambos frmacos son anlogosestructurales de la testosterona modi-ficados por diferentes grupos qumi-cos que les dan mayor o menorpotencia para inhibir la 5 reducta-sa en forma competitiva y bloquearel paso de testosterona a su metabo-lito activo, la DHT.

El finasteride es un inhibidor de laisoenzima II, mientras que dutasteri-de inhibe tanto la isoforma I como laII. A su vez, el dutasteride es 3 vecesms potente que el finasteride eninhibir la isoforma II de la 5 reduc-tasa y 100 veces ms en inhibir la I.

El bloqueo de la 5 reductasa setraduce en un descenso de la concen-tracin de DHT tanto srica comotisular. Este efecto es mayor condutasteride que con finasteride.

NOTAS TERAPUTICAS

COMPARACIN ENTRE FINASTERIDE Y DUTASTERIDE

FINASTERIDE DUTASTERIDE

Aprobado por FDA 1992 HBP 2002 HBP1997 AGA En fase III para AGA

Estructura qumica

Mecanismo de accin (-) 5 reductasa II (-) de 5 reductasa I y IIT 6 - 8 hs 4 semanasPotencia Dutasteride 3 veces mayor inhibicin enzima II

100 veces mayor inhibicin enzima I

DHT srica 70% 90%DHT C. cabelludo 34% 41%Dosis en AGA 1 mg/ da 0.5 mg/da

Cuadro II

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culatorios, ginecomastia, mastalgia),es similar a la del finasteride y sonreversibles al suspender el frmaco(hay que tener en cuenta la vidamedia del dutasteride, que es de 4semanas.)

Cuando se usa dutasteride, offlabel, en el tratamiento de la AGA, ladosis habitual es de 0.5 mg/da,dada su larga vida media , se indicaen forma ms espaciada; por ejem-plo 0.5 mg/da por 2 semanas yluego 0.5 mg, 2 veces/semana.

CONCLUSIN

Finasteride y dutasteride son dro-gas seguras y efectivas en el trata-miento de la AGA.

El dutasteride parece ser ms efec-tivo, por su estructura, potencia yblancos de inhibicin y vida mediaprolongada. Sin embargo sernnecesarios estudios comparativospara avalar estos conceptos.

1. Olsen E. Trastornos de los anexos epidrmicos y enferme-dades relacionadas. En Fitzpatrick Dermatologa enMedicina General. Sexta edicin. Ed Panamericana.2005. Captulo 71: 717- 740

2. Allevato M. A. Alopecia androcronogentica en varones.Act Terap Dermatol 2009; 32: 130- 137

3. Olsen E, Hordinsky M, Whiting D, Stough D, et al. Theimportance of dual 5 reductasa inhibition in the treat-ment of male pattern hair loss: Results of a randomizedplacebo- controlled study of dutasteride versus finasteride.J Am Acad Dermatol 2006; 55: 1014- 1023

4. Rathnayake D, Sinclair R. Male androgenetic alopecia.Expert Opinion. Pharmacother. 2010. 11(8): 1295- 1304

5. Allevato M.A. Alopecia androcronogentica en mujeres.Act Terap Dermatol 2009; 32: 202- 208

6. Kaufman K, Olsen E, Whiting D, Savin R, et al. Finasteridein the treatment of men with androgenetic alopecia. J AmAcad Dermatol 1998; 39: 578-89

7. Rogers N. Medical treatments for male and female patternhair loss. J Am Acad Dermatol 2008; 59;4: 547-566

8. Traish A, Hassani J, Guay A, Zitzmann M, et al. Adverseside effects of 5 reductasa inhibitors therapy: persistentdiminish libido and erectile dysfunction and depression ina subset of patients. J Sex Med 2011; 8: 872-884

9. Mondaini N, Gontero P, Giubilei G, Lombardi G, et al.Finasteride 5 mg and sexual side effects : how many ofthese are related to a nocebo phenomenon ? J Sex Med2007;4:1708-12

10. Eun H, Kwon O, Yeon J, Shin H, et al. Efficacy, safety, andtolerability of dutasteride 0.5 mg ance daily in malepatients with male pattern hair loss: A randomized, double-blind, placebo- controlled, phase III study. J Am AcadDermatol 2010; 63: 252-258

11. Wiebe J, Souter L, Zhang G. Dutasteride affects progeste-rone metabolizing enzyme activity/expression in humanbreast cell lines resulting in suppression of cell proliferationand detachment. Journal of Steroid Biochemistry andMolecular Biology 100 (2006) 129- 140.

BIBLIOGRAFA

Estos datos apoyan la hiptesis dela mayor efectividad del dutasterideen el tratamiento de la AGA, peroan falta ms evidencia clnica pararecomendarlo como primera eleccin.

En cuanto a la seguridad y a losefectos adversos los datos provienende los estudios de dutasteride en peloy tambin de la amplia experienciaque se tiene en el uso de esta drogaen el tratamiento de la HBP. La fre-cuencia de eventos (disminucin dela lbido, impotencia, trastornos eya-

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