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51ALTERACIONES RENALES EN ELPACIENTE TRASPLANTADO DE

HÍGADO

Angel Candela

INTRODUCCIÓN

La función renal de los pacientes que recibenun trasplante hepático se ve a menudo compro-metida durante el período postoperatorio. Lamayoría de los pacientes, con los cuidados apro-piados, superan esta fase, recuperando parcial-mente su función renal pretrasplante. Sin embar-go, dependiendo de los centros, entre un 10% yun 30% precisan de terapia de soporte mediantetécnicas de depuración extracorpórea. La utiliza-ción de estas técnicas se asocia a una mayor mor-talidad, constituyendo uno de los principales fac-tores pronósticos de supervivencia.

Durante el seguimiento a largo plazo, la utili-zación prolongada de fármacos inhibidores de lacalcineurina (ciclosporina, tacrolimus), con su co-nocido potencial nefrotóxico, es un factor deter-minante en el desarrollo de insuficiencia renalcrónica. Se estima que a los 10 años de un tras-plante hepático, entre un 2% y un 4% de los re-ceptores, desarrollan insuficiencia renal terminalsubsidiaria de diálisis o de trasplante renal 1.

Así descritas, las alteraciones renales en el pa-ciente trasplantado de hígado, tanto si se presen-tan en el postoperatorio inmediato como si apa-recen en el seguimiento a largo plazo, ensombrecenel curso evolutivo limitando las posibilidades desupervivencia, incrementando los costes del pro-cedimiento y empeorando la calidad de vida. Enel presente capítulo se analizan todos los aspectosrelacionados con la disfunción renal postopera-toria del trasplante hepático, abarcando desde suetiología e incidencia hasta el tratamiento y las me-

didas preventivas, sin olvidar la patogenia y losfactores de riesgo. Posteriormente se analizan lasalteraciones renales que se producen a largo pla-zo, para concluir con una visión de las perspecti-vas preventivas y terapéuticas de esta complica-ción para los próximos años.

ALTERACIONES RENALES DURANTE EL PERIODOPOSTOPERATORIO

Definición e Incidencia

Durante el postoperatorio inmediato, la granmayoría de los pacientes que reciben un trasplan-te hepático, experimentan elevación de la concen-tración de productos nitrogenados en sangre (Fig.51.1).

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BUN Urea Cr sérica

Fig. 51.1 — Evolución de los valores medios de creatinina sérica, BUNy urea durante la primera semana del postoperatorio en una serie de313 trasplantes hepáticos realizados entre Julio de 1993 y Septiembredel 2000.

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En general la definición operativa de insufici-encia renal aguda varía dependiendo de los auto-res. Los criterios más utilizados son, bien un in-cremento absoluto2-7 o porcentual8-10 en el valorde creatinina sérica (Crs) o de la urea (ya sea conrespecto a un límite arbitrario, ya con respecto alvalor preoperatorio), bien la necesidad de utilizarterapia sustitutiva de la función renal (TSFR)11-13.Las desventajas de utilizar la creatinina o la ureacomo parámetros estimadores de la función re-nal, tanto en pacientes cirróticos como durante elpostoperatorio precoz del trasplante hepático sonsobradamente conocidas14 (Tabla 51.1).

Frente a estos inconvenientes hay que contra-poner la accesibilidad y el uso generalizado quese hace de los mismos frente a técnicas más fia-bles pero a la vez más complejas como puedenser el aclaramiento de inulina o el de I125-iotala-mato15.

Nosotros hemos propuesto distinguir entredisfunción renal postoperatoria (DRP) y fracasorenal agudo (FRA) 16. Dentro del primer términose englobaría cualquier elevación de las cifras decreatinina por encima de los valores normales,reservando la denominación de fracaso renal agu-do para aquellos casos en que se hace necesaria laaplicación de TSFR. La incidencia de disfunciónrenal, así definida, es muy alta en la mayoría delas series, oscilando entre un 20%2 y un 95%10 (Ta-bla 51.2).

Afortunadamente, como veremos, su cursoevolutivo suele ser benigno recuperándose duran-te la segunda semana del postoperatorio. Por otrolado, la incidencia de FRA, definido por la necesi-dad de utilizar TSFR, oscila entre el 10%10 y el30%11. La importancia pronóstica es sin embargo

mucho mayor, influyendo claramente sobre lasupervivencia.

Aunque algunos centros no hacen una distin-ción clara entre primeros trasplantes y retrasplan-tes, lo cierto es que la incidencia es siempre mayoren los pacientes sometidos a retrasplante (Tabla51.2). Las razones son obvias si se piensa que mu-chas de las indicaciones de retrasplante conllevanun deterioro agudo (fallo primario del injerto,trombosis vasculares) o crónico (tratamiento pro-longado con nefrotóxicos, recidiva de la hepato-patía de base) de la función renal.

En el momento actual, no existen datos publi-cados que permitan afirmar que la incidencia dedisfunción renal o FRA tras el trasplante hepáticoesté disminuyendo. En nuestra experiencia, la in-cidencia de FRA o disfunción renal grave se hamantenido estable a lo largo de los últimos 7 años,oscilando entre el 10 y el 20% (Fig. 51.2).

Etiología y Factores Desencadenantes

La insuficiencia renal puede estar presente almomento del trasplante, o aparecer durante elperiodo perioperatorio. A la hora de evaluar losposibles factores desencadenantes suele tomarsela cirugía como marco de referencia temporal,haciendo así una distinción entre factores preo-peratorios, intraoperatorios y postoperatorios.Aunque las ventajas de una clasificación de estetipo son evidentes, no conviene olvidar que laexposición a fármacos inmunosupresores nefro-tóxicos (ciclosporina, tacrolimus) es el único fac-tor presente de forma constante en todos los ca-sos. Los restantes factores pueden existir oaparecer en grupos concretos de receptores. Por

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este motivo, aunque en algunas series publicadas,la necrosis tubular aguda de origen isquémico esla principal causa de FRA durante el periodo pos-trasplante8;11, no es raro encontrar más de un fac-tor implicado en su aparición, motivo por el quealgunos autores lo consideran de etiología multi-factorial 4;17;18.

Función Renal Preoperatoria

Aunque la mayor parte de los casos de disfun-ción renal o FRA aparecen en pacientes con fun-ción renal previa normal2-4;11;17;19, se ha visto quela existencia de un valor basal pretrasplante decreatinina elevado es el principal factor de riesgo

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1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

TSFR DRP grave

Fig. 51.2 — Incidencia anual de disfunción renal postoperatoria (DRP) grave y de fracaso renal agudo (FRA), definido por la necesidad de utilizarterapia sustitutiva de la función renal. En 1997 nuestro grupo sustituyó la ciclosporina por el tacrolimus como inmunosupresor de base.

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para el desarrollo de FRA durante el postoperato-rio3. En una serie de 172 trasplantes (incluidos 14retrasplantes) Bilbao y cols. han estimado una oddsratio de 4,4 (IC: 1,5-12,8) para el desarrollo de FRAen aquellos pacientes con una creatinina basalpretrasplante superior a 1,5 mg/dL. En los paci-entes en lista de espera, la función renal puedeestar alterada en tres contextos distintos. Por unlado, están las alteraciones renales, principalmenteglomerulares, que suelen presentar los pacientescon hepatopatías (Tabla 51.3).

Estas alteraciones pueden cursar de forma si-lente pudiendo pasar desapercibidas en la evalu-ación pretrasplante, siendo sólo detectables porbiopsia. A este respecto suelen citarse los halla-zgos de Crawford y cols.20 quienes encontraronlesiones glomerulares en 18 pacientes consecuti-vos mediante biopsia renal realizada durante lacirugía del trasplante hepático. En segundo lu-gar, los pacientes cirróticos con ascitis suelen de-sarrollar insuficiencia renal de carácter funcional,constituyendo el síndrome hepatorrenal (SHR) laevolución final del cuadro. Los criterios diagnós-ticos de dicha entidad han sido claramente defi-nidos recientemente21. (Tabla 51.4).

Cuando este síndrome se desarrolla de formalarvada en el tiempo, se denomina tipo II, porcontraposición al de evolución más aguda y rápi-da, conocido como tipo I. Aunque se trata de unsíndrome de carácter funcional y por tanto po-tencialmente reversible, con relativa frecuenciaevoluciona hacia un cuadro de necrosis tubularaguda, siendo necesaria la institución de TSFRantes del trasplante. Por último, el FRA puedeaparecer en el contexto de un fallo hepático ful-minante, influyendo claramente sobre la supervi-vencia tras el trasplante. En una serie inglesa tan

solo el 50% de los pacientes con hepatitis fulmi-nante y FRA preoperatorio (definido como Crs >1,75 mg/dL) sobrevivió al período perioperatorio22.En cualquiera de las tres situaciones, la existenciaprevia de una alteración de la función renal ga-rantiza su persistencia durante al menos las pri-meras fases del postoperatorio.

Factores Intraoperatorios

Durante las tres fases de la cirugía puedenpresentarse distintas situaciones que favorezcanla aparición de hipotensión e hipovolemia (Tabla51.5).

La hepatectomía suele asociarse con importan-tes pérdidas de sangre y en casos concretos con laevacuación brusca y rápida de importantes canti-dades de ascitis. Durante la fase anhepática el gastocardiaco y la presión de perfusión renal caen drás-ticamente. El descenso del primero se debe a unamarcada disminución del retorno venoso comoconsecuencia del pinzamiento de la vena cava in-ferior. Este a su vez eleva la presión venosa renaly disminuye la presión arterial sistémica provo-cando un claro descenso en la presión de perfusi-ón. Durante la fase neohepática, tanto el síndro-me postreperfusión como el desarrollo decoagulopatía pueden y suelen ocasionar nueva-mente inestabilidad hemodinámica e hipovolemia.

Factores Postoperatorios

La función del injerto, la administración demedicación nefrotóxica y el desarrollo de sepsisson los principales factores que pueden favorecerla aparición de disfunción renal o FRA durante elpostoperatorio.

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A Función del injerto. La repercusión de un in-jerto hepático con disfunción grave sobre la fun-ción renal es clara3. Los pacientes afectos desar-rollan una elevación rápida de los productosnitrogenados durante los primeros días del pos-toperatorio. En los casos de fallo primario la oli-goanuria aparece durante las primeras horas enlo que se ha dado en denominar síndrome hepa-torrenal de novo8. El curso que sigue la funciónrenal es paralelo y dependiente de la recuperaci-ón de la función hepática. Así, en los casos de falloprimario la función renal no se recupera hasta queno se produce el retrasplante. Adicionalmente, seha visto que en los casos de disfunción severa delinjerto, la administración de tacrolimus inclusoen dosis reducidas puede originar niveles tóxicos23.

B Nefrotóxicos. Como ya se ha dicho, la admi-nistración de ciclosporina o tacrolimus como in-munosupresión de base a la inmensa mayoría delos pacientes que reciben un trasplante hace queeste factor esté siempre presente en mayor o me-nor medida. De los dos agentes, la ciclosporinaha sido el más estudiado, si bien no parece haberdiferencias clínicamente relevantes entre ambosen lo que a nefrotoxicidad se refiere6;24. Aunquese desconoce el mecanismo último, se ha estable-cido una distinción entre la nefrotoxicidad agu-da, de carácter funcional, relacionada con la do-sis y por tanto reversible, y la nefrotoxicidadcrónica de tipo estructural e irreversible. Por otrolado, además de los fármacos inmunosupresores,es frecuente que estos pacientes reciban tratami-ento con otros medicamentos nefrotóxicos (anfo-tericina, vancomicina, aminoglucósidos)

C Sepsis. Es claro que cualquier paciente quereciba tratamiento inmunosupresor presenta unriesgo mayor de desarrollar complicaciones infec-

ciosas. De hecho, en los receptores hepáticos lasepsis sigue siendo la principal causa de muertedurante el primer año. Por otro lado la incidenciade FRA en pacientes sépticos oscila entre un 20%y un 50% según la gravedad del cuadro25.

PATOGENIA

Durante el postoperatorio inmediato la admi-nistración de ciclosporina (y muy probablementetambién de tacrolimus) produce una serie de cam-bios, tanto en la hemodinamia intrarrenal comoen la filtración glomerular, que pueden desembo-car en la aparición de disfunción renal o FRA pornefrotoxicidad aguda. Este cuadro está relaciona-do con la dosis, y suele ser reversible al retirar odisminuir la medicación. Afecta fundamentalmen-te a la vasculatura intrarrenal y se piensa que seproduce por la aparición de un desequilibrio en-tre distintas sustancias vasoconstrictoras (trom-boxanos, endotelina, renina-angiotensina) y vaso-dilatadoras (prostaciclina, óxido nítrico). Enmuchos pacientes el equilibrio existente ya estáseriamente comprometido con anterioridad al tras-plante, posiblemente como resultado de la activa-ción de múltiples sistemas vasoconstrictores quese produce en los pacientes cirróticos con ascitis,para intentar compensar la vasodilatación esplác-nica. En este sentido es clásico el hallazgo de Tex-tor y cols. demostrando un aumento en la elimi-nación urinaria de metabolitos de tromboxano A2

y de prostaciclina con respecto a controles sanos26.Se ha visto que la administración de ciclosporinaproduce vasoconstricción de las arteriolas aferen-tes disminuyendo el flujo sanguíneo renal y el fil-trado glomerular27. Además del desequilibrio en-tre eicosanoides intrarrenales, otros posiblesmecanismos serían la liberación de endotelina I,el aumento de la actividad de renina plasmática oel aumento del tono vascular simpático.

Diagnóstico

El primer paso para establecer un diagnósticocorrecto es buscar los posibles factores desenca-denantes. Es imprescindible por tanto revisar lahistoria clínica comenzando por la enfermedadde base, la función renal preoperatoria o el usoprevio de diuréticos. También es fundamentalevaluar el curso intraoperatorio del paciente enbusca de situaciones de hipotensión, hipovolemia,

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bajo gasto o consumo elevado de hemoderivados.Finalmente hay que prestar atención a factorespostoperatorios como el sangrado y la anemia, lahipoalbuminemia, los niveles elevados de ciclos-porina o tacrolimus o la administración conco-mitante de otros fármacos nefrotóxicos.

El segundo paso consiste en la exploración delpaciente y la utilización de pruebas de laborato-rio y complementarias. A este respecto los índicesurinarios clásicos son de utilidad relativa en eldiagnóstico diferencial (Tabla 51.6).

Así, los hallazgos clásicos del fracaso de origenprerrenal (baja concentración urinaria de sodio,excrección fraccional de sodio inferior al 1%) tam-bién se han detectado en casos de nefrotoxicidadaguda por ciclosporina17. Por otra parte, la realiza-ción de una ecografía renal es obligada ante la másmínima sospecha de fracaso renal obstructivo.

El objetivo a conseguir debe ser detectar lo másprecozmente una situación prerrenal y tratarlaantes de que evolucione hacia necrosis tubular.

Curso Evolutivo

La disfunción renal aparece en la mayoría delos pacientes durante la primera semana del pos-toperatorio7;17;28. Es muy frecuente observar undescenso progresivo de la diuresis durante lasprimeras 48 –72 horas. Este descenso suele acom-pañarse de una elevación de los productos nitro-genados, principalmente BUN y urea, y en me-nor medida creatinina. La determinación deíndices urinarios (siempre que no se hayan utili-zado diuréticos previamente) orienta casi siem-pre hacia una situación prerrenal. Los intentos deexpandir la volemia no siempre son eficaces, ydurante los primeros días los balances hídricos

positivos son la norma. Con frecuencia es necesa-rio recurrir al uso de diuréticos para evitar la so-brecarga de volumen. Un pequeño grupo de pa-cientes (5% — 10%) mantiene balancesequilibrados o negativos a expensas de la elimina-ción mantenida de importantes cantidades de as-citis por los drenajes. Se ha visto que todos estospacientes desarrollan disfunción renal29.

Hacia el final de la primera semana la mayoríade los pacientes experimentan un incremento enla diuresis, bien de forma espontánea, bien a con-secuencia del uso de dosis crecientes de diuréti-cos, acompañado de un descenso en los valoresde productos nitrogenados. Es raro sin embargo,que las cifras reviertan a los valores basales pre-trasplante. Entre un 10% y un 30% de los pacien-tes no responden a las medidas habituales y de-sarrollan fracaso renal agudo.

Impacto del FRA en la Morbilidad y Mortalidad

El desarrollo de FRA durante el postoperato-rio del trasplante hepático influye directamenteen la morbilidad y mortalidad. Entre el 10% y el50% de los pacientes que desarrollan disfunciónrenal acaba precisando tratamiento sustitutivo.Las indicaciones más frecuentes son la elevaciónde productos nitrogenados y la sobrecarga devolumen. El pronóstico de estos pacientes es bas-tante sombrío, ya que entre el 40% y el 60% falle-cen antes del alta hospitalaria2;11. El resto recupe-ra parcialmente la función renal.

En cuanto a la morbilidad, los pacientes quedesarrollan FRA precisan de ventilación mecáni-ca más prolongada lo que conlleva la realizaciónde traqueostomía con mayor frecuencia en estegrupo. Asimismo una gran mayoría de ellos sueleprecisar nutrición parenteral y en general, la uti-lización de hemoderivados es superior a la de lospacientes que cursan sin FRA (Tabla 51.7).

Todo esto hace que la estancia en UCI se pro-longue, los costes del procedimiento aumenten ala vez que su efectividad disminuye. Resulta portanto prioritario prevenir la aparición de FRA otratarlo precozmente en caso de que aparezca.

Prevención y Tratamiento

Dado el impacto que tiene el desarrollo de FRAsobre los resultados del trasplante a corto plazo,

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no es extraño que una buena parte de las investi-gaciones se hayan dirigido a intentar prevenir suaparición. La mayoría de las intervenciones sonde carácter farmacológico y consisten en la admi-nistración de algún fármaco generalmente desdeel comienzo de la cirugía y durante los primerosdías del postoperatorio. Lamentablemente, hastala fecha ningún medicamento ha demostrado sereficaz. Entre los fármacos más usados cabe citarla dopamina30;31, la dopexamina32, el verapami-lo33;34, la prostaglandina E1 35-39 y la urodilatina40;41.

Entre las medidas no farmacológicas, desta-can las variaciones del procedimiento quirúrgico(bypass venovenoso y preservación de la venacava). La utilización del bypass venovenoso ha sidola más estudiada. Mediante la derivación del flujosanguíneo desde el territorio de la porta y la cavainfrahepática hacia el territorio de la cava superi-or se consigue no sólo aumentar el gasto cardiacodurante la fase anhepática, sino además disminuirla presión venosa renal, mejorando así la presiónde perfusión a dicho nivel. Aunque se ha demos-trado que la perfusión renal mejora42, y que lasalteraciones hemodinámicas que se producendurante la fase anhepática son mucho menorescuando se utiliza la derivación venovenosa43, nose ha visto que dicho procedimiento disminuyala incidencia de FRA postoperatorio43;44. Respec-to a la preservación de la cava (piggyback) medi-ante la realización de un clampaje lateral o tan-gencial, existe cierta controversia y se hanpublicado resultados contradictorios9;45, posible-mente relacionados con la difícil estandarizaciónde la técnica.

En cuanto a las medidas terapéuticas, sucedealgo parecido. La urodilatina40 y la prostaglandi-na E1 sólo han demostrado eficacia en pequeñas

series de pacientes, sin que estudios posterioresla hayan confirmado.

En nuestra experiencia, la aparición de disfun-ción renal durante los primeros días del postope-ratorio debe iniciar una serie de medidas de ca-rácter general encaminadas a mantener unavolemia y una estabilidad hemodinámica adecua-das, evitar o corregir los niveles elevados de inhi-bidores de la calcineurina, ajustar la dosis y pautade todos aquellos medicamentos cuyo aclarami-ento dependa de la función renal y limitar en loposible la administración de fármacos nefrotóxi-cos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)46.Lo habitual es que estas medidas, destinadas mása prevenir la progresión de una lesión renal que amejorarla, tengan una eficacia limitada. Debe vi-gilarse el balance hídrico de forma diaria, ajus-tando los ingresos y evitando sobrecargas de vo-lumen, ya que en pocos días el paciente puededesarrollar anasarca. El empleo de diuréticos delasa, fundamentalmente furosemida, suele ser ne-cesario durante los primeros días del postopera-torio. Las dosis pautadas diarias se han mostradomás eficaces a la hora de controlar la elevación deproductos nitrogenados47. Debido a que muchospacientes llegan al momento del trasplante condosis importantes de furosemida y espironolac-tona, no siempre es fácil encontrar la dosis na-triurética eficaz. Parece prudente el uso de dosiscrecientes asegurando siempre que las presionesde llenado sean correctas. Aunque no se consigauna diuresis eficaz, el manejo de un FRA no oli-gúrico siempre es más cómodo, por lo que, si esnecesario, deben utilizarse dosis altas de diuréti-cos, incluso de forma combinada. Si pese a todoslos intentos, el paciente permanece en oligoanu-ria, no debe retrasarse la instauración de TSFR.Durante la estancia en la UCI la terapia sustituti-va suele realizarse mediante técnicas de depura-ción continua, ya que proporcionan una mayorestabilidad hemodinámica3;8;48;49. Las técnicas pre-feridas son la ultrafiltración y la hemodiafiltraci-ón.

ALTERACIONES RENALES A LARGO PLAZO

Etiología e Incidencia

El desarrollo de insuficiencia renal crónica(IRC) en pacientes receptores de un trasplantehepático ha recibido mucha menos atención que

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la aparición de disfunción renal o FRA durante elperíodo postoperatorio10;50-52. La principal etiolo-gía implicada en el desarrollo de IRC es la nefro-toxicidad crónica por inhibidores de la calcineu-rina. Otras causas descritas son la nefropatía porIgA50 o la nefritis intersticial crónica53.

Respecto a la incidencia, los escasos datos pu-blicados la sitúan entre un 2% y un 4%. Fisher ycols. 50 en la serie más larga publicada (883 paci-entes) cifran en un 4% la incidencia de IRC gravey en un 1,9% la de IRC terminal, en el subgrupode pacientes con supervivencia superior al año.La mediana del tiempo transcurrido hasta la apa-rición de IRC grave o terminal fue de 3 y 5 añosrespectivamente. Al analizar estos datos hay quetener en cuenta por un lado que la población tras-plantada apenas se parece a la que se trasplantaen nuestro entorno (enfermedad de base, edad,sexo), y por otro, que muchos de estos pacientesrecibieron la formulación intravenosa de ciclos-porina, hoy solo usada excepcionalmente.

Patogenia y Factores de Riesgo

La nefrotoxicidad derivada de la administra-ción prolongada de ciclosporina o tacrolimus secaracteriza por la aparición de lesiones estructu-rales en el parénquima renal y suele ser por tantoirreversible y progresiva54. La vasoconstricciónmantenida de las arteriolas aferentes acaba pro-duciendo arteriolopatía y atrofia tubular. Las lesi-ones vasculares son las más importantes, y secaracterizan por vacuolización, hialinosis y engro-samiento de la íntima. Las lesiones tubulares sue-len afectar al túbulo proximal en donde aparecenecrosis, atrofia y microcalcificaciones 55. Estaslesiones pueden ser el resultado tanto de las alte-raciones vasculares (isquemia) como de una lesi-ón por toxicidad directa de la ciclosporina sobrelas células del epitelio tubular. El cuadro terminacon la aparición de fibrosis tubulointersticial yglomeruloesclerosis.

Entre los factores de riesgo para el desarrollode IRC terminal destaca la presencia de síndromehepatorrenal al momento del trasplante. En unaserie ya antigua, Gonwa y cols51 cifraron en cercade un 10% el número de pacientes con síndromehepatorrenal que acaba desarrollando IRC termi-nal. Dado el escaso número de pacientes analiza-dos este dato debe ser tomado solo de forma ori-entativa. Otros factores de riesgo encontrados son

la edad, la infección por CMV, el retrasplante, lautilización de TSFR durante la cirugía o los nive-les elevados de ciclosporina al mes del trasplan-te50.

Tratamiento y Medidas Preventivas

Dada la irreversibilidad de las lesiones queproducen a largo plazo los inhibidores de la cal-cineurina, parece existir poco margen para encon-trar tratamientos eficaces. La estrategia más usa-da ha sido suspender el fármaco causante(ciclosporina o tacrolimus), con el consiguienteriesgo de aparición de rechazo. La aparición denuevos inmunosupresores sin capacidad nefro-tóxica (p.e. sirolimus), puede cambiar el panora-ma en los próximos años. Los primeros estudiosrealizados, tanto en trasplantes renales como he-páticos han conseguido una reducción de hastael 15% en las cifras de creatinina56. El cambio deinmunosupresor debe hacerse no obstante, deforma precoz, en concreto antes de que las cifrasde creatinina se eleven por encima de los 3,5 mg/dL, ya que estos valores suelen indicar lesionesestructurales irreversibles.

Perspectivas Preventivas y Terapéuticas paralos Próximos Años

En el plazo de los próximos 5 a 10 años muyposiblemente asistiremos a los resultados de doslíneas de investigación distintas. Por un lado losnuevos inmunosupresores deberán demostrar unperfil de seguridad más adecuado que los ya exis-tentes manteniendo al menos la misma eficacia.Por otro lado, dado que el fracaso renal agudoconstituye una complicación grave y frecuente enlos enfermos críticos (de los que los pacientes tras-plantados tan solo constituyen un porcentaje mí-nimo), existe una clara corriente de investigacióndirigida a prevenir su aparición.

Las nuevas estrategias de inmunosupresiónvan encaminadas bien hacia protocolos sin inhi-bidores de la calcineurina, bien a una reducciónimportante en la dosis de dichos inhibidores me-diante la adición de nuevos inmunosupresores.Entre estos cabe citar el micofenolato de mofetil yel sirolimus. La experiencia en pacientes someti-dos a trasplante hepático es todavía escasa, peroya existen regímenes en los que la administraciónde sirolimus (5 mg/d para mantener niveles valle

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de 8 a 12 ng/ml) ha permitido disminuir la dosisde tacrolimus entre un 66% y un 80% de la habi-tual57.

Respecto a la prevención del FRA, y sobre todoen el contexto del trasplante hepático, dos fárma-cos merecen cierta atención: se trata de la acelcis-teína y el fenoldopam. La N-acetilcisteína ha de-mostrado, al menos en un modelo experimental,cierto efecto protector sobre la isquemia renal pro-ducida mediante clampaje de la vena cava inferi-or infrahepática58. Recientemente se ha visto enun estudio prospectivo aleatorizado frente a pla-cebo, que la administración oral de N-acetilcisteí-na (600mg/12h) junto a una hidratación adecuadapuede prevenir la elevación de productos nitro-genados que se produce tras la administración decontraste intravenoso59. El mecanismo de acciónposiblemente esté relacionado con su capacidadantioxidante, que podría estar mediada al menosparcialmente, a través del óxido nítrico. Dado quese trata de un fármaco barato y con escasos efec-tos secundarios, el paso lógico siguiente sería in-tentar demostrar su eficacia en la prevención dela disfunción renal postoperatoria de los pacien-tes sometidos a trasplante hepático. El fenoldo-pam, es un agonista selectivo de los receptoresdopaminérgicos tipo 1 (DA1)60;61. Su administra-ción produce disminución de las resistencias vas-culares renales, aumento del flujo sanguíneo re-nal y del filtrado glomerular, incremento de ladiuresis y disminución de la reabsorción de so-dio. Todos estos efectos parecen ser especialmen-te adecuados para contrarrestar la vasoconstric-ción renal producida por los inhibidores de lacalcineurina, sobre todo teniendo en cuenta queno parecen estar mediados por prostaglandinas61.

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