AMINOACIDURIAS I

Tema 11 (Bolilla10)

Dra. María Sofía Giménezmgimenez@unsl.edu.ar

TEMA 11:

Hiperfenilalaninemias. Fenilcetonuria clásica. Diagnóstico. Hiperfenilalaninemia materna. Tirosinemias.

Tirosinemia hereditaria del recién nacido. Albinismo. Clasificación. Diagnóstico bioquímico y molecular.

AMINOACIDURIASGRUPO DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS,

CARACTERIZADAS POR LA ELIMINACIÓN POR ORINA DE GRANDES CANTIDADES DE AMINOÁCIDOS.

ALTERACIONES MÁS FRECUENTES

•EN LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS

•EN LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE, ESPECIALMENTE A NIVEL RENAL

AMINOACIDURIASGRUPO DE ENFERMEDADES CONGÉNITAS,

CARACTERIZADAS POR LA ELIMINACIÓN POR ORINA DE GRANDES CANTIDADES DE AMINOÁCIDOS.

ALTERACIONES MÁS FRECUENTES

•EN LOS SISTEMAS ENZIMÁTICOS

•EN LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE, ESPECIALMENTE A NIVEL RENAL

CLASIFICACIÓNA- HIPERFENILALANINEMIAS

- FENILCETONURIAS- TIROSINEMIAS- ALBINISMO

B- SISTEMAS DE TRANSPORTE ALTERADOS- CISTINURIA- HARTNUP- FANCONI

C- ACIDEMIAS ORGANICAS- ALCAPTONURIA- DE CADENA RAMIFICADA- LÁCTICO ACIDEMIAS

CLASIFICACIÓNA- HIPERFENILALANINEMIAS

- FENILCETONURIAS- TIROSINEMIAS- ALBINISMO

B- SISTEMAS DE TRANSPORTE ALTERADOS- CISTINURIA- HARTNUP- FANCONI

C- ACIDEMIAS ORGANICAS- ALCAPTONURIA- DE CADENA RAMIFICADA- LÁCTICO ACIDEMIAS

FENILCETONURIAES UNA ENFERMEDAD CONGÉNITA DEL METABOLISMO CARACTERIZADA POR EL AUMENTO DE FENLALANINA EN SANGRE.SE TRASMITE EN FORMA ARESTA DETERMINADA POR MUTACIONES EN EL GEN QUE CODIFICA PARA LA ENZIMA FENILALANINA HIDROXILASA

CLASIFICACIÓN-CLÁSICA

-DEFICIENCIA DE FENILALANINA HIDROXILASA

-ATÍPICAS-DEFICIENCIA DE DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA-DEFICIENCIA DE L-ERITRO-7,8-DIHIDROBIOPTERINA

FENILCETONURIAES UNA ENFERMEDAD CONGÉNITA DEL METABOLISMO CARACTERIZADA POR EL AUMENTO DE FENLALANINA EN SANGRE.SE TRASMITE EN FORMA ARESTA DETERMINADA POR MUTACIONES EN EL GEN QUE CODIFICA PARA LA ENZIMA FENILALANINA HIDROXILASA

CLASIFICACIÓN-CLÁSICA

-DEFICIENCIA DE FENILALANINA HIDROXILASA

-ATÍPICAS-DEFICIENCIA DE DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA-DEFICIENCIA DE L-ERITRO-7,8-DIHIDROBIOPTERINA

• Déficit de fenilanina hidroxilasa

• Incidencia: 1: 10.000-1:20.000

• Herencia autosómica recesiva

• Gen en el cromosoma 12q

• Eliminación urinaria de

ácido fenilpirúvico

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL RECIEN NACIDO

-IRRITABILIDAD, ATAQUES EPILÉPTICOS Y VÓMITOS.-MANIFESTACIONES EN LA PIEL: ECZEMA GENERALIZADO, DISMUNICIÓN DE LA PIGMENTACIÓN DE LA PIEL.

-LOS BEBÉS GENERALMENTE TIENEN UN OLOR CARACTERÍSTICO A RATÓN DEBIDO A LA PRESENCIA DE ÁCIDO FENILACÉTICO EN ORINA Y SUDOR.

-PRESENTAN MICROCEFALIA Y RETRASO EN EL DESARROLLO, CON DESCALCIFICACIÓN DE LOS HUESOS LARGOS.-CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS, MIELINIZACIÓN INCOMPLETA-FENILALANINA ATRAVIESA LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL RECIEN NACIDO

-IRRITABILIDAD, ATAQUES EPILÉPTICOS Y VÓMITOS.-MANIFESTACIONES EN LA PIEL: ECZEMA GENERALIZADO, DISMUNICIÓN DE LA PIGMENTACIÓN DE LA PIEL.

-LOS BEBÉS GENERALMENTE TIENEN UN OLOR CARACTERÍSTICO A RATÓN DEBIDO A LA PRESENCIA DE ÁCIDO FENILACÉTICO EN ORINA Y SUDOR.

-PRESENTAN MICROCEFALIA Y RETRASO EN EL DESARROLLO, CON DESCALCIFICACIÓN DE LOS HUESOS LARGOS.-CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS, MIELINIZACIÓN INCOMPLETA-FENILALANINA ATRAVIESA LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA.

CAUSAS DE LA DISFUNCIÓN CEREBRAL

-DISMINUCIÓN DE LAS AMINAS BIOGENAS, POR DISMINUCIÓN DE SU PRECURSOR: TIROSINA

-DISMINUCIÓN DE SEROTONINA EN CEREBRO PORQUE EL ÁC. FENILPIRÚVICO INHIBE A LA 5’-HIDROXITRIPTOFANO

DESCARBOXILASA.-LOS METABOLITOS SECUNDARIOS INHIBEN A LA

GLUTÁMICO DESCARBOXILASA DISMINUYENDO LA CONCENTRACIÓN DE GABA Y DOPA DESCARBOXILASA

CAYENDO LOS NIVELES DE ADRENALINA, NORADRENALINA Y DOPAMINA

-EL PROCESO DE MIELINIZACIÓN SE ALTERA POR MODIFICACIONES EN LA RELACIÓN DE SULFÁTIDOS Y

CEREBRÓSIDOS DE LA MIELINA.

CAUSAS DE LA DISFUNCIÓN CEREBRAL

-DISMINUCIÓN DE LAS AMINAS BIOGENAS, POR DISMINUCIÓN DE SU PRECURSOR: TIROSINA

-DISMINUCIÓN DE SEROTONINA EN CEREBRO PORQUE EL ÁC. FENILPIRÚVICO INHIBE A LA 5’-HIDROXITRIPTOFANO

DESCARBOXILASA.-LOS METABOLITOS SECUNDARIOS INHIBEN A LA

GLUTÁMICO DESCARBOXILASA DISMINUYENDO LA CONCENTRACIÓN DE GABA Y DOPA DESCARBOXILASA

CAYENDO LOS NIVELES DE ADRENALINA, NORADRENALINA Y DOPAMINA

-EL PROCESO DE MIELINIZACIÓN SE ALTERA POR MODIFICACIONES EN LA RELACIÓN DE SULFÁTIDOS Y

CEREBRÓSIDOS DE LA MIELINA.

TRATAMIENTO

Dietético: Reducción del aporte de alimentos que contienen fenilalanina

Fórmula exenta de fenilalaninaSe puede mantener Lactancia maternaDieta a base de proteínas vegetales

( no frutos secos ni soja)Suplementos de tirosinaMantener concentración de fenilalanina plasmática < 360 mmol/l

SE PUEDE DISCONTINUAR A PARTIR DE LOS 5 AÑOS

TRATAMIENTO

Dietético: Reducción del aporte de alimentos que contienen fenilalanina

Fórmula exenta de fenilalaninaSe puede mantener Lactancia maternaDieta a base de proteínas vegetales

( no frutos secos ni soja)Suplementos de tirosinaMantener concentración de fenilalanina plasmática < 360 mmol/l

SE PUEDE DISCONTINUAR A PARTIR DE LOS 5 AÑOS

Diagnóstico Precoz: “screening neonatal”. Se inició en España en 1968 (Granada). Cobertura nacional 99 % de los r.n.

•Test de Guthrie: inhibición competitiva del crecimiento bacteriano (Bacilo subtilis + - tienilalanina). Papel de filtro con sangre de talón (2º-3º día de vida)•Determinación semicuantitativa por cromatografía en papel•Comprobación de los resultados anómalos por cuantificación de la fenilalanina plasmática

Diagnóstico Precoz: “screening neonatal”. Se inició en España en 1968 (Granada). Cobertura nacional 99 % de los r.n.

•Test de Guthrie: inhibición competitiva del crecimiento bacteriano (Bacilo subtilis + - tienilalanina). Papel de filtro con sangre de talón (2º-3º día de vida)•Determinación semicuantitativa por cromatografía en papel•Comprobación de los resultados anómalos por cuantificación de la fenilalanina plasmática

DIAGNÓSTICO-DETERMINACIÓN DE ÁCIDO FENILPIRÚVICO POR EL MÉTODO DEL CLORURO FÉRRICO-PRUEBA DE SOBRECARGA CON FEN: L-FEN (0.1G/KG), SE DETERMINA LA CONC. DE TIR EL ENFERMO DEMORA 14 DÍAS PARA ELIMINAR LA SOBRECARGA, UNA PERSONA SANA EN 24 HS ELIMINA LA SOBRECARGA-BIOPSIA HEPÁTICA: DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA-DETERMINACIÓN DE FEN POR ESPECTROFLUOROMETRÍA: DETECTA HASTA 2MG% EN LA PRIMERA SEMANA DE VIDA Y HASTA 4 MG% DESPUÉS DE LA PRIMERA SEMANA.-LOS ESTUDIOS BIOQUÍMICOS REVELAN UN AUMENTO DE FEN EN SANGRE DE HASTA 35 MG/100ML (VN: 2MG/100ML)

DIAGNÓSTICO-DETERMINACIÓN DE ÁCIDO FENILPIRÚVICO POR EL MÉTODO DEL CLORURO FÉRRICO-PRUEBA DE SOBRECARGA CON FEN: L-FEN (0.1G/KG), SE DETERMINA LA CONC. DE TIR EL ENFERMO DEMORA 14 DÍAS PARA ELIMINAR LA SOBRECARGA, UNA PERSONA SANA EN 24 HS ELIMINA LA SOBRECARGA-BIOPSIA HEPÁTICA: DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA-DETERMINACIÓN DE FEN POR ESPECTROFLUOROMETRÍA: DETECTA HASTA 2MG% EN LA PRIMERA SEMANA DE VIDA Y HASTA 4 MG% DESPUÉS DE LA PRIMERA SEMANA.-LOS ESTUDIOS BIOQUÍMICOS REVELAN UN AUMENTO DE FEN EN SANGRE DE HASTA 35 MG/100ML (VN: 2MG/100ML)

FENILCETONURIA ATÍPICA

-LOS ENFERMOS PRESENTAN CONCENTRACIONES DE FEN PLASMÁTICA AUMENTADAS-LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE FEN HIDROXILASA ES NORMAL, PERO SE ENCUENTRAN DISMINUÍDOS LOS COMPUESTOS DEL TIPO BIOPTERINA

-SE OBSERVA DEFICIENCIA DE BH4 POR:* DEFICIENCIA DE DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA* DEFICIENCIA DE L- ERITRO-7,8-DIHIDROBIOPTERINA (BH2)

FENILCETONURIA ATÍPICA

-LOS ENFERMOS PRESENTAN CONCENTRACIONES DE FEN PLASMÁTICA AUMENTADAS-LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE FEN HIDROXILASA ES NORMAL, PERO SE ENCUENTRAN DISMINUÍDOS LOS COMPUESTOS DEL TIPO BIOPTERINA

-SE OBSERVA DEFICIENCIA DE BH4 POR:* DEFICIENCIA DE DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA* DEFICIENCIA DE L- ERITRO-7,8-DIHIDROBIOPTERINA (BH2)

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

-DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO: RETARDO MENTAL

-NO RESPONDE AL TRATAMIENTO DIETARIO

-MUEREN A TEMPRANA EDAD, CON CONVULSIONES, HIPOTONÍA Y PÉRDIDA DE PESO

-BH4 ES FACTOR DE FEN HIDROXILASA Y DE TRIPTOFANO-5-HIDROXILASA (SÍNTESIS DE NEUROTRANSMISORES)

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

-DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO: RETARDO MENTAL

-NO RESPONDE AL TRATAMIENTO DIETARIO

-MUEREN A TEMPRANA EDAD, CON CONVULSIONES, HIPOTONÍA Y PÉRDIDA DE PESO

-BH4 ES FACTOR DE FEN HIDROXILASA Y DE TRIPTOFANO-5-HIDROXILASA (SÍNTESIS DE NEUROTRANSMISORES)

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

1- SOBRECARGA DE FEN MEDIR TIR Y RELACIONAR

FEN/TIR

2- ADMINISTRACIÓN DE BH4 CAE FEN EN DEF. DE DHPR

3- ADMINISTRACIÓN DE BH2 CAE FEN EN DEF. DE BH2

4- DOSAJE DE NEOPTERINA Y BIOPTERINA EN ORINA POR

CROMATOGRAFÍA

5- ACTIVIDAD ENZIMÁTICA EN BIOPSIA DE HÍGADO O

CULTIVO DE FIBROBLASTOS

6- MEDICIÓN DE SEROTONINA Y ÁC. INDOLACÉTICO EN

ORINA

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

1- SOBRECARGA DE FEN MEDIR TIR Y RELACIONAR

FEN/TIR

2- ADMINISTRACIÓN DE BH4 CAE FEN EN DEF. DE DHPR

3- ADMINISTRACIÓN DE BH2 CAE FEN EN DEF. DE BH2

4- DOSAJE DE NEOPTERINA Y BIOPTERINA EN ORINA POR

CROMATOGRAFÍA

5- ACTIVIDAD ENZIMÁTICA EN BIOPSIA DE HÍGADO O

CULTIVO DE FIBROBLASTOS

6- MEDICIÓN DE SEROTONINA Y ÁC. INDOLACÉTICO EN

ORINA

Sobrecarga de Phe

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

-5 0 5 10 15 20 25Tiempo (h)

Fe

nil

ala

nin

a,

tiro

sin

a (

um

ol/

L)

Fenilalanina

Tirosina

Tiempo Resultado Resultado(h) Fenilalanina Tirosina

(umol/L) (umol/L)-3,5 595 28 Basal, toma de Phe

0 1394 30 Máximo, toma de BH44 1210 1258 851 73 Descenso del 39%24 638 65

DEFICIENCIA DE DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA (nmol NADH/min/mg HB)

ADULTOS NORMALES (HOMBRES) 0.84 ± 0.17

ADULTOS NORMALES (MUJERES) 0.93± 0.23

HETEROCIGOTOS (HOMBRES) 0.30± 0.04

HETEROCIGOTOS (MUJERES) 0.45± 0.03

DEFICIENCIA DE DIHIDROPTERIDINA REDUCTASA (nmol NADH/min/mg HB)

ADULTOS NORMALES (HOMBRES) 0.84 ± 0.17

ADULTOS NORMALES (MUJERES) 0.93± 0.23

HETEROCIGOTOS (HOMBRES) 0.30± 0.04

HETEROCIGOTOS (MUJERES) 0.45± 0.03

AlbinismoTirosinemia

Tema 11