AMINOGLUCÓSIDOS

DEFINICIÓN

SON ANTIBIÓTICOS NATURALES O SEMISINTÉTICOS

ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA

BACTERICIDAS

ORIGEN

1944 el doctor Ruso Selman A. Waksman se encontraba estudiando algunos hongos del suelo, especialmente el Streptomyces griseus y observó que tenía propiedades bactericidas.

Con base este hongo este científico desarrolló el primer Aminoglicósido de la historia: La Estreptomicina

ORIGEN

En 1963 se aisló la GENTAMICINA a partir de la Micromonospora sp. Este fármaco es uno de los que más se usa de la familia de los

Aminoglicósidos

En el año de 1974 se consiguió aislar a la TOBRAMICINA a partir del Streptomyces sp

Y se creó un derivado semisintético de la KANAMICINA

Que a su vez había sido aislada en 1957

SE LE DIO EL NOMBRE DE AMIKACINA.

ORIGEN Y ESTRUCTURA QUÍMICA

Los aminoglucósidos son antibióticos semisintéticos obtenidos de cultivos deEstreptomyces

Estreptomicina Kanamicina Neomicina Tobramicina

Micromonospora purpurea Gentamicina

Estos antibióticos contienen 1 o 2 amino azúcares glicosilados unidos a un núcleo central de hexosa Más exactamente aminociclitol

ESTRUCTURA

ESTRUCTURA QUÍMICA

LA ESTREPTIDINA ES EL NÚCLEO CENTRAL DE LA ESTREPTOMICINA

MIENTRAS QUE LA 2-DEOXIESTREPTAMINA ES EL NÚCLEO QUE SE ENCUENTRA EN:

AMIKACINA, GENTAMICINA, KANAMICINA, NEOMICINA Y TOBRAMICINA.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICASEn cuanto a su estructura es importante recalcar que son antibióticos

hidrofílicos (polares) lo cual tiene las siguientes implicaciones:

1. Tienen mala absorción enteral

2. Tienen mala penetración por la barrerahematoencefálica

3. Por su carácter polar, tienen mala penetración por membranas biológicas.

MECANISMO DE ACCIÓNInicialmente se creía que la acción bactericida consistía

únicamente en su unión al ribosoma 30S bacteriano de forma irreversible (esto altera la síntesis protéica bacteriana)

Pero esto no explica del todo su efecto ya que otros antibióticos hacen lo mismo a nivel intracelular y sólo son bacteriostáticos.

Se buscaron otros mecanismos de acción y se encontró que los aminoglucósidos poseen moléculas catiónicas que se unen a la membrana externa bacteriana ocasionándole fisuras en la misma logrando dos efectos:

1. Aumentan la captación de la droga por la bacteria.

2. Favorecen la salida de contenido celular y por lo tanto su muerte.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los Aminoglicósidos en combinación con antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared celular bacteriana (como los Betalactámicos)

FAVORECEN SU ENTRADA A NIVEL INTRACELULAR Y ESTO EXPLICA PORQUE EL USO COMBINADO DE AMBAS DROGAS MUESTRA SINERGISMO.

MECANISMO DE ACCIÓN

Podemos afirmar con certeza que los AMINOGLICÓSIDOS:

1. SON BACTERICIDAS

2. ACTÚAN A NIVEL INTRACELULAR Y SOBRE LA MEMBRANA CELULAR EXTERNA

3. PARA PODER PENETRAR A LA CÉLULA, NECESITAN ENERGÍA, YA QUE ESTA FUNCIÓN SE DA POR TRANSPORTE ACTIVO *

* ESTE TRANSPORTE ACTIVO SE PUEDE VER ALTERADO POR VARIAS CONDICIONES:

Hiperosmolaridad Bajo pH Menos efectivos en abscesosSin acción sobre bacterias anaerobias las cuales producen poca energía

MECANISMO DE ACCIÓN

BACILOS AEROBIOS GRAM NEGATIVOSCOCOS GRAM POSITIVOS

ALGUNAS MYCOBACTERIAS

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

NO SON ACTIVOS CONTRA LAS BACTERIAS ANAEROBIAS

MycobacteriasMycobacterium tuberculosisMycobacterium avium IntracelularMycobacterium bovis.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

INDICACIONES

1. Infecciones graves por bacterias Gram negativas:2. Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos complicadas.3. Infección de vías urinarias complicadas.4. Sepsis sistémica.5. Peritonitis y otras infecciones intra-abdominales.6. Enfermedad Pélvica Inflamatoria Severa.7. Endocarditis Bacteriana.8. Infección por Mycobacterias.9. Sepsis Neonatal.10. Administración tópica para infección ocular y otitis externa.

PRINCIPIOS FARMACODINÁMICOS PARA EL USO DE DOSIS ÚNICA DIARIA

La eficacia del antibiótico se correlaciona con un índice que relaciona la concentración pico (Cmax) de la droga con la CMI (Cmax/CMI)

Estudios clínicos demostraron relación entre las concentraciones pico de los aminoglucósidos y la respuesta clínica

Se deduce que la actividad depende de la concentración del medicamento es clínicamente importante.

EFECTO POST-ANTIBIÓTICO Al usar dosis únicas diarias de aminoglucósidos

SE PRESENTA UN INTERVALO DURANTE EL CUAL LAS CONCENTRACIONES DE LAS DROGAS CAEN POR DEBAJO DE LA CMI

SIN EMBARGO PRESENTAN UN POTENTE EFECTO POST-ANTIBIÓTICO QUE SE REFIERE A LA CAPACIDAD QUE POSEEN LOS AMINOGLICÓSIDOS DE

SUPRIMIR EL CRECIMIENTO BACTERIANO A PESAR DE TENER CONCENTRACIONES POR DEBAJO DE LA CMI

PRINCIPIOS FARMACODINÁMICOS PARA EL USO DE DOSIS ÚNICA DIARIA

REFUERZO LEUCOCITARIO POST-ANTIBIÓTICO:

Los leucocitos de los pacientes tratados con Aminoglucósidos desarrollan un aumento en la actividad fagocítica

Esto da un margen adicional de seguridad al usar dosis únicas diarias.

A pesar de que la concentración de la droga cae por debajo de la CMI.

Dosificación en dosis única diaria LAS CARACTERÍSTICAS QUE DEBE CUMPLIR EL ESQUEMA DE DOSIS ÚNICA DIARIA ES EL SIGUIENTE:

BUSCAR UNA RELACIÓN CMAX/CMI ALTA.

ASEGURAR NIVELES NADIR LO SUFICIENTEMENTE BAJOS PARA MINIMIZAR LA TOXICIDAD Y PERMITIR QUE SE PIERDA LA RESISTENCIA POR ADAPTACIÓN.

LA FDA PROPONE LAS SIGUIENTES DOSIS PARA ESQUEMA ÚNICO DIARIO:

GENTAMICINA Y TOBRAMICINA: 5 MG/KG/DÍA. AMIKACINA: 15 MG/KG/DÍA.

EN CASO DE QUE EL PACIENTE PRESENTE COMPROMISO RENAL DE BASE O DE NOVO SE RECOMIENDA LA DISMINUCIÓN EN LA DOSIS ÚNICA DIARIA O EL AUMENTO EN EL INTERVALO DE LA DOSIFICACIÓN.

CUANDO EL PACIENTE PRESENTA COMPROMISO RENAL, SE RECOMIENDA EL CONTROL DEL TRATAMIENTO CON LOS NIVELES SÉRICOS DE LA DROGA.

SI EL PACIENTE PRESENTA UNA DEPURACIÓN DE CREATININA > A 60 ML/MIN Y SI EL TRATAMIENTO DURA MENOS DE 5 DÍAS NO SE RECOMIENDA EL CONTROL DEL TRATAMIENTO CON LOS NIVELES SÉRICOS DE LA DROGA.

EN PACIENTES CON ALTO RIESGO DE TOXICIDAD (VIEJOS, USO CONCOMITANTE DE DROGAS NEFROTÓXICAS, TRATAMIENTO > 5 DÍAS Y EN INFECCIONES SEVERAS) SE RECOMIENDA EL CONTROL DEL TRATAMIENTO CON NIVELES SÉRICOS DE LA DROGA.

EN PACIENTES CON TERAPIA PROLONGADA SE RECOMIENDA EL CONTROL CON NIVELES PLASMÁTICOS 1 VEZ POR SEMANA Y DE CREATININA SÉRICA CADA 3 DÍAS.

DOSIS ÚNICA DIARIA

RESISTENCIA POR ADAPTACIÓNEsto se refiere a la disminución en la actividad bactericida una vez las bacterias

han estado expuestas previamente al antibiótico. Esto ha sido observado con bacilos gram (-)Pseudomonas aeruginosa (para el caso de los aminoglucósidos).

Este fenómeno de resistencia por adaptación para el caso de los aminoglucósidos, parece ser transitorio y reversible; el efecto se atribuye a un "down regulation" de las enzimas que controlan la captación del antibiótico dependiente de energía.

El pico de esta resistencia se da entre 6 y 16 horas después de administrada la droga.

Al utilizar dosis únicas diarias, va a haber un periodo de bajas concentraciones de la droga, lo cual va a favorecer que las bacterias que iniciaron la resistencia adaptativa, se sensibilicen de nuevo.

EFECTOS SECUNDARIOS

OtotoxicidadTrastornos vestibulares con vértigo y sordera.Nefrotoxicidad.Neurotoxicidad.Erupciones cutáneas.Agranulocitosis y anemia aplásica.Dolor e irritación en el sitio de inyección.

Nefrotoxicidad

Es la más fácil de documentar y puede ser reversible

La nefrotoxicidad se presenta en el 10-20 % de los pacientes tratados con Aminoglicósidos

Esta complicación tiende a manifestarse como una insuficiencia renal no oligúrica

Los aminoglucósidos se eliminan por filtración glomerular pero una fracción se acumula en las células tubulares proximales y en la corteza renal.

Estos son captadas por los fosfolípidos del borde en cepillo, siendo éste un mecanismo saturable.

Una vez se saturan los transportadores renales, las concentraciones pico (más elevadas que las de las dosis múltiples), no deben producir mayor acumulación renal

NEFROTOXICIDAD

Las concentraciones en los riñones pueden ser 5-50 veces las plasmáticas y su vida media es 100 horas por lo que tiende a haber acumulación con la dosificación repetida que favorece la toxicidad.

Se ha visto menor acumulación de aminoglucósidos a nivel cortical en animales recibiendo dosis únicas diarias y menores niveles la creatinina sérica.

NEFROTOXICIDAD

Existen dos factores que favorecen la aparición de la nefrotoxicidad: 1. La frecuencia de las dosis2. Las concentraciones más bajas del fármaco que permiten acumulación.

Otros factores de riesgo para que aparezca la Nefrotoxicidad son:

* Edad (mayor en pacientes mayores)* Sexo (se presenta más en mujeres)* Presencia de enfermedad renal de base* Duración de la terapia (mayor de 7-10 días)* Volumen intravascular no efectivo* Uso concomitantes drogas nefrotóxicas (como AINES, diuréticos, anfotericina, cisplatino, ciclosporina y medios de contraste).

NEFROTOXICIDAD

Ototoxicidad Es usualmente irreversible; se presenta en el 0.5-5% de los pacientes y es mediado por la acumulación de la droga en la endolinfa y perilinfa del oído interno que termina dañando las células del órgano de Corti.

OTOTOXICIDAD

El daño acústico tiende a ser bilateral :Más frecuente con la Amikacina.

La toxicidad vestibular produce náuseas, vómito, vértigo y marcha inestable

Más frecuente con la Estreptomicina, Gentamicina y Tobramicina.

La ototoxicidad parece depender deConcentración nadir de la drogaFrecuencia de administraciónDuración del tratamiento Uso concomitante de otros medicamentos ototóxicos

PARÁLISIS NEUROMUSCULAR

Los aminoglucósidos inhiben la captación pre-sináptica de calcio a nivel de la placa neuromuscular, lo cual lleva a disminución en la liberación de Acetilcolina

Bloquean el receptor post-sináptico de la placa.

Este efecto se ha visto con el uso de infusiones rápidas.

Factores de riesgo que favorecen la presencia de este efecto son: la Miastenia Gravis, el Botulismo y el uso de succinilcolina.