Analgesicos notradicionales

Dr. Benjamín Castañeda Castañeda

ANALGESICOS NO

TRADICIONALES EN EL

MANEJO DEL DOLOR

ANALGESICOS NO

TRADICIONALES EN EL

MANEJO DEL DOLOR

Profesor Principal de Farmacología de la UPSMP

Analgésicos no tradicionales en el manejo del Dolor

La Organización Mundial de la Salud, recomienda la administración de adyuvantes o co-analgésicos, también

llamados analgésicos adyuvantes, en el manejo farmacológico del dolor por cáncer, en los diferentes pasos de la escalera

analgésica, con el propósito de controlar los síntomas asociados al dolor, de controlar los efectos secundarios de los

opioides o potenciar el efecto analgésico de los analgésicos clásicos. En este rubro se incluyen una serie de fármacos cuyas

principales indicaciones no son el dolor, pero que en determinadas circunstancias actúan como analgésicos, y que en la

actualidad son ampliamente utilizados en el manejo de los diferentes síndromes dolorosos.

En los pacientes con dolor canceroso, los adyuvantes, pueden optimizar el tratamiento con opioides, cuando la

toxicidad limita el incremento de la dosis, obteniéndose una adecuada analgesia.

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Misceláneos

Agentes Tópicos

VigabatrinFelbamato

Valproato

Paroxetina

Venlafaxina (no TC)

Doxepina

Imipramina

Simpaticolíticos

Glucocorticoides

Neurolépticos

TocainidaMexiletina

Clonazepam

Lamotrigina

Estroncio-89

Glicopirrolato

Calcitonina

Ketamina

Galio nitrato

Bifosfonatos Escopolamina Octeotrida

Baclofen

Clonidina Dextrometorfano

Anestésicos localesCapsaicina

Fenoxibenzamina Prazosin

PrednisonaDexametasona

Metilprednisolona

MetotrimeprazinaPimozida

Anestésicos locales orales

Carbamazepina

Fenitoina

Anticonvulsivantes

Trazodona

Maprotilina

Fluoxetina

Amitriptilina

Desipramina

Nortriptilina

Nuevos antidepresivosTricíclicos

Antidepresivos

CLASIFICACION DE LOS ANALGESICOS ADYUVANTES

La eficacia analgésica de los antidepresivos tricíclicos ha sido ampliamente probada en diferentes cuadros

dolorosos, incluyen tanto compuestos derivados de amina terciaria (amitriptilina) como los derivados de amina secundaria

(desipramina). Son útiles en el manejo del dolor en pacientes cancerosos con relativa poca respuesta a los opioides o en dolor

asociado con otras indicaciones de antidepresivos. La indicación más común es el dolor neuropático que no responde

satisfactoriamente a los opioides o dolor asociado a depresión o insomnio. La amitriptilina ha sido la mejor estudiada y existen

abundantes datos de su acción analgésica; sin embargo en casos de efectos secundarios o que no toleren este fármaco,

debería recurrirse a un derivado de amina secundaria como es el caso de la desipramina, asociada a un menor número de

efectos secundarios.

Farmacocinética.- La mayoría de los antidepresivos tricíclicos se absorben bien, aunque en forma incompleta,

administrados por vía oral, y sufren un importante metabolismo de primer paso hepático; se ligan en alto porcentaje a las

proteínas plasmáticas, poseen gran liposolubilidad y un gran volumen de distribución y el efecto antidepresivo se presenta

después de 2 ó 3 semanas. Los tricíclicos se metabolizan por dos vías metabólicas: hidroxilación del anillo tricíclico seguido de

glucoronoconjugación y la desmetilación primaria del nitrógeno; la segunda vía metabólica mencionada (monodesmetilación) de

las aminas terciarias lleva a la producción de metabolitos activos, como la desipramina y la nortriptilina (metabolitos activos de la

imipramina y la amitriptilina respectivamente). Su eliminación es lenta (7-10 días) y se presenta tolerancia a los efectos

autonómicos y la sedación; algunos pacientes pueden desarrollar dependencia física.


Antidepresivos

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La farmacocinética de los nuevos antidepresivos, o de segunda generación, es muy similar a los tricíclicos, aunque tienden a presentar una biodisponibilidad variable, alta fijación proteíca y volumen de distribución grande y variable. La trazadona posee la vida media plasmática más corta, por lo que es necesario administrarla con mayor frecuencia durante las 24 horas. La fluoxetina tiene una vida media plasmática prolongada e inhibe las enzimas metabolizadoras de fármacos por lo que posee gran capacidad de interacción farmacológica. Mencionaremos algunos fármacos con los cuales los antidepresivos tricíclicos pueden presentar interacciones de importancia clínica: fenitoina, fenilbutazona, aspirina (AINEs en general), escopolamina, fenotiazinas, alcohol, tabaco; los inductores enzimáticos pueden reducir el efecto de los antidepresores tricíclicos.

Farmacodinamia.- Los antidepresivos tricíclicos se caracterizan por poseer tres anillos en su estructura química, de lo que deriva su denominación. Se caracterizan por ser activos en depresión mayor, elevar el ánimo en personas deprimidas pero no en las normales, producen somnolencia y aturdimiento, disforia, efectos anticolinérgicos y disminución leve de la presión arterial. Ejercen diversas acciones sobre las aminas cerebrales, habiéndose descrito una reducción inmediata de la activación de las neuronas del Locus coeruleus, disminución de la síntesis y liberación de Norepinefrina(NE), inhibición de recaptación de NE y Serotonina (5-HT) y en menor grado de la Dopamina ; también se producen cambios en el rafe medio, semejantes a los descritos. Los efectos sobre las aminas biógenas son mediados por receptores presinápticos alfa-2, 5-HT y D1. El efecto antinociceptivo de los antidepresivos tricíclicos depende de la actividad farmacológica en los nervios dañados y no guarda relación con el efecto antidepresivo ya que se presenta con la mitad o un tercio de la dosis antidepresiva y en un período equivalente a la mitad del necesario para su efecto antidepresivo. Parece ser que es necesaria la inhibición de recaptación tanto de NE como 5-HT para el efecto analgésico ya que los inhibidores específicos de la recaptación de serotonina no son eficaces en el manejo del dolor.

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El uso de los anticonvulsivantes en el manejo del dolor se basa más en la tradición que en estudios clínicos

controlados; la excepción quizá sea la neuralgia del trigémino, en la que se ha demostrado la efectividad de algunos de estos

fármacos, particularmente la Carbamazepina.

En casos de dolor neuropático, los pacientes a menudo experimentan dolor lancinante o paroxísmico que persiste

por un tiempo, generalmente 10 minutos, indicación de que cederá al tratamiento con antidepresivos tricíclicos ó anestésicos

locales sistémicos. Cuando los pacientes con dolor neuropático no refieren mejora con antidepresivos tricíclicos, a la dosis de 75

a 100 mg, después de dos semanas de tratamiento, debe adicionarse, al tratamiento, un anticonvulsivante, con lo que se

obtendrá una suma del efecto analgésico, cuando no una potenciación.

La base farmacológica del efecto analgésico de estos fármacos es la capacidad que tienen de suprimir las

descargas en neuronas patológicamente alteradas, estabilización de la membrana por inactivación de los canales de Na, como

sucede con la Fenitoina y la Carbamazepina; unión al receptor GABA-Cl (Clonazepam, Valproato, Vigabatrina, Gabapentin,

Felbamatos). En otros casos se trata de inhibición de la liberación de Glutamato y disminución de la activación NMDA

(lamotrigine).

Farmacocinética.- Los anticonvulsivantes, a pesar de su estructura química diversa, poseen muchas propiedades

farmacocinéticas similares; administrados por vía oral la absorción varía entre el 80 y el 100 % de la dosis administrada. La

excepción suele ser la fenitoina cuya velocidad y porcentaje de absorción depende de la formulación.

Anticonvulsivantes

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El grado de fijación a las proteinas plasmáticas no es alto, salvo para la fenitoina, las benzodiacepinas y el

valproato que pueden producir interacciones clínicas importantes con otros fármacos de alta fijación proteica. El valproato

de sodio es único en cuanto a que la fracción libre está en relación a su propia concentración como a la concentración de

ácidos grasos libres en plasma.

La depuración de los anticonvulsivantes es predominantemente hepática y algunos, como las

benzodiacepinas, tienen metabolitos activos. La mayoría es considerado como fármacos de acción media o prolongada y

se distribuyen en el agua corporal total. La carbamazepina y el fenobarbital son potentes inductores enzimáticos, por lo

que pueden disminuir el efecto de otros fármacos de metabolización hepática.

Farmacodinamia.- El principal efecto de todos estos fármacos es el anticonvulsivante, por lo que son

considerados como fármacos antiepilépticos; sin embargo existen una serie de experiencias clínicas en que se

demuestra su utilidad en el tratamiento del dolor neuropático, ya sea como tratamiento único o asociado a otros

analgésicos. El mecanismo de acción parece ser el mismo tanto como anticonvulsivante cuanto como analgésico y

parece deberse a la estabilización de la membrana por bloqueo de los canales de sodio. La carbamazepina inhibe,

además, la captación y liberación de NE a partir de los sinaptosomas cerebrales e interactúa con los receptores de la

Adenosina. La vigabatrina es un inhibidor irreversible de la GABA aminotransferasa, enzima que degrada al GABA,

potenciando, de esta manera, a este neurotransmisor inhibitorio. La lamotrigina inhibe la liberación del glutamato a nivel

medular, impidiendo la activación del receptor NMDA.

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Efectos adversos.- Los efectos secundarios más frecuentes de la fenitoina son: ataxia, diplopia, nistagmo,

sedación (dosis altas), hiperplasia gingival, hirsutismo; en tratamientos crónicos se puede dar entoscamiento facial, pérdida

de reflejos tendinosos profundos, neuropatía periférica, osteomalacia por alteraciones del metabolismo de la vitamina D;

disminución de la absorción de ácido fólico y anemia megaloblástica.

Los efectos secundarios de la carbamazepina son: diplopia, ataxia, molestias gastrointestinales, inestabilidad y

somnolencia con dosis mayores. Se han descrito casos graves de muerte por aplasia medular y agranulocitosis. Con el

propósito de reducir los efectos adversos se recomienda iniciar el tratamiento del dolor con dosis equivalentes a la cuarta

parte de la dosis antivonvulsivante e incrementar gradualmente la dosis, según la respuesta del paciente, hasta alcanzar la

dosis completa en 1 a 2 semanas.

Interacciones.- La fenitoina por tener un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas puede interactuar con

otros fármacos que también se fijan en porcentaje alto a las proteínas tales como: AINEs, sulfonamidas, antidiabéticos

orales, anticoagulantes orales, interferencia de las pruebas de función tiroidea; el fenobarbital y la carbamazepina,

inductores enzimáticos, pueden disminuir la concentración activa de la fenitoina.

Indicaciones.- Están indicados en el manejo del dolor crónico, dolor neuropático periférico y central, neuralgia

del trigémino; asociados a los antidepresivos tricíclicos en casos de dolor neuropático no controlado por los últimos.

Los anestésicos locales son fármacos estabilizadores de membrana y administrados tanto por vía sistémica

como oral han sido utilizados con éxito en el manejo del dolor neuropático no controlado por los antidepresivos o los

anticonvulsivantes, en dosis plenas, por un período de 2 semanas. Los anestésicos locales, para el manejo del dolor,

deben ser indicados por un período de 2 semanas para ver sus efectos. Por vía parenteral puede utilizarse la lidocaina ya

que ésta no tiene efecto sistémico administrada por vía oral, en razón de su alto metabolismo de primer paso hepático.

Entre los anestésicos locales para ser administrados por vía oral tenemos la mexiletina y la tocainida, análogos de la

lidocaina, siendo preferida la primera, en razón de su baja toxicidad y formas de presentación; entre los efectos adversos

más frecuentes de la mexiletina relacionados con la dosis se tiene el temblor y las náuseas. La dosis inicial de mexiletina

debe ser baja (150 mg/día) y aumentarla gradualmente hasta observar el efecto deseado; se recomienda no pasar de 900

mg y monitorizar el electrocardiograma cuando se use dosis altas.

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Anestésicos locales sistemáticos

Agentes tópicos

En pacientes con dolor neuropático debido a injuria nerviosa debe considerarse la posibilidad de terapia local

con anestésicos locales o capsaicina. La capsaicina es una enzima que se encuentra en el ají picante (rocoto), cuya

importancia estriba en la capacidad de depletar los péptidos en pequeñas neuronas aferentes primarias, incluyendo la

sustancia P, mediador de la transmisión nociceptiva.

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Estudios abiertos en pacientes con neuropatía post-herpética y postmastectomía han demostrado que la

aplicación de cremas con una concentración de 0,025 % son efectivas en algunos tipos de dolor neuropático. A mayor

concentración (0.075 %) ha demostrado ser efectiva en neuropatía diabética.

La aplicación tópica de anestésicos locales puede producir anestesia cutánea, incluyendo EMLA (eutectic

mixture of local anesthetics) o lidocaina en alta concentración. Estos preparados han demostrado ser útiles en algunos

pacientes con neuralgia postherpética. Tambien se han utilizado antiinflamatorios no esteroideos tópicos en el manejo de

la neuralgia postherpética y dolores crónicos articulares.

Indicaciones.- Neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, quemaduras, artritis reumatoide, artropatías

degenerativas.

Precauciones.- Usar guantes y evitar el contacto de la capsaicina con los ojos o las mucosas.

Agentes del sistema nervioso autónomo

Transmisores del sistema nervioso autónomo estan involucrados en la transmisión del dolor fisiológico y

disfuncional, por lo que varios agonistas y antagonistas de los receptores del sistema autónomo se han propuesto como

co-analgésicos. Los agonistas α1 facilitan la transmisión del dolor en las neuronas primarias aferentes, en tanto que los

agonistas α2 disminuyen la transmisión del impulso doloroso.

Clonidina.- Es un agonista α2 adrenérgico que ha demostrado tener efecto analgésico tanto en experimentos de

laboratorio como clínicos controlados. El efecto analgésico ha sido investigado en administración oral, transdérmica e intratecal.

Dosis intratecal de 150 ug de clonidina produjo un efecto analgésico comparable a la morfina en dolor neuropático central.

Sequedad de la boca y sedación son los efectos secundarios más frecuentes de la clonidina, pudiéndose presentar, también,

hipotensión arterial.

Baclofen.- Tanto la clonidina como el baclofen aumentan el efecto del GABA, neurotransmisor inhibitorio

ampliamente distribuido en el sistema nervioso. El baclofen es un agonista de los receptores GABA-B pre y post-sinápticos,

primariamente encontrados en la médula espinal y el cerebro. Administrado por vía oral puede ser efectivo en la neuralgia del

trigémino, del glosofaríngeo y en la neuralgia oftálmica post-herpética; por vía intratecal puede ser efectiva en el dolor

neuropático central secundario a lesión medular o ACV; carece de efecto en casos de dolor neuropático periférico debido al

escaso número de receptores a este nivel.

ß-bloqueadores pueden ser utilizados como co-analgésicos en determinados tipos de dolor; asi por ejemplo el

Propranolol puede ser útil en la neuralgia del trigémino, en el dolor del miembro fantasma, en la neuropatía diabética y en la

cefalea.

Los agentes parasimpaticomiméticos han sido evaluados en el tratamiento del dolor central; estudios preliminares

de la fisitigmina y la piridostigmina sugieren posibilidades terapéuticas potenciales.

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Antagonistas NMDA

Los aminoácidos excitatorios, glutamato y aspartato, juegan un rol importante en la transmisión del dolor y actúan

sobre los receptores NMDA, a nivel central; estos receptores tienen un rol importante en la patogénesis y el mantenimiento del

dolor neuropático, por lo que es de interés constante la búsqueda de fármacos antagonistas de tales receptores. En la

actualidad no disponemos de antagonistas específicos de los receptores NMDA, que son motivo de una activa investigación.

Contamos con dos antagonistas inespecíficos de estos receptores: la ketamina y el dextrometorfano cuyo

metabolito activo (dextrorfán) posee actividad inhibitoria del NMDA. Se requiere dosis altas de dextrorfan, lo que limita su uso en

razón de sus efectos secundarios.

Fármacos Anticolinérgicos

Los fármacos anticolinérgicos, la octreotida (análogo de la somatostatina) y los glucocorticoides pueden ser útiles

como adyuvantes en el manejo del dolor, como es el caso de dolor visceral por obstrcción intestinal, igualmente en el dolor

espástico de víscera hueca. Es importante mencionar que la escopolamina ha sido utilizada en preparación transdérmica para

pacientes que no podían utilizar la vía oral por tener cuadro de obstrucción intestinal por cáncer, no tributario de la cirugía.

La escopolamina (hioscina) es un antagonista de receptores muscarínicos de la ACh, igual que la atropina, pero

que a diferencia de ella ejerce mayor acción sobre el SNC; produce depresión del SNC. Al bloquear los receptores muscarínicos

de la ACh disminuye el espasmo de la fibra lisa muscular y rompe el círculo vicioso de dolor.

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Entre los efectos secundarios de la escopolamina debemos mencionar: sequedad de la boca, midriasis,

disminución de secresiones, retención urinaria, sobre todo en varones mayores de 40 años.

Con el desarrollo de la ingeniería genética se abre un enorme horizonte en el desarrollo de las ciencias biológicas

y probablemente la medicina será la más beneficiada. Creemos que el futuro de la terapéutica cambiará radicalmente y será

posible el desarrollo de fármacos de acción muy específica y se reducirá al máximo la incidencia de efectos secundarios

indeseables.

Por lo pronto podemos ver los avances en el campo del manejo del dolor, ha sido posible clonar diferentes tipos de

receptores tanto de los opioides como de los diferentes neurotransmisores del dolor. Al conocer con mayor precisión los

receptores es posible el desarrollo de ligandos específicos, con lo que se obtendrán agonistas o antagonistas específicos según

convenga para el control del dolor. Será posible, por ejemplo, disponer de antagonistas de los receptores de las neuroquininas y

de todas las sustancias activadores de los nociceptores y de esta manera controlar efectivamente el dolor.

Geneterapia

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