ANALISIS DE SUPERVIVENCIAANALISIS DE SUPERVIVENCIAJordi GinésJordi Ginés

Servicio de FarmaciaServicio de FarmaciaHospital Son DuretaHospital Son Dureta

6 º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Palma de Mallorca.6 º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Palma de Mallorca. 7 de Mayo de 20087 de Mayo de 2008

Curvas de supervivenciaCurvas de supervivencia

Tiempo hasta que ocurre un Tiempo hasta que ocurre un sucesosuceso

-Nociones y conceptos básicos-Limitaciones e imprecisiones de los datos-Metodología estadística-Función de Supervivencia: Método de Kaplan-Meier

-Análisis de supervivencia puntuales-Comparación de dos curvas de supervivencia-Función de Riesgo-Hazard Ratio/Modelo de Cox

Curvas de Curvas de supervivenciasupervivencia

Variable en estudioVariable en estudio • ““Se mide el lapso Se mide el lapso

tiempo que transcurre tiempo que transcurre entre dos eventos de entre dos eventos de interés”interés”

• Al conjunto de Al conjunto de técnicas estadísticas técnicas estadísticas que se emplean para que se emplean para analizar este tipo de analizar este tipo de datos se conoce en datos se conoce en medicina como medicina como “Análisis de “Análisis de supervivencia” debido supervivencia” debido a su diseño inicial a su diseño inicial para el campo de la para el campo de la oncologíaoncología

Nociones BásicasNociones Básicas

• Aunque se le siga denominando Aunque se le siga denominando análisis de supervivencia, no siempre análisis de supervivencia, no siempre tiene que ser la muerte el tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlaceacontecimiento de desenlace

• Variable: “Tiempo transcurrido hasta Variable: “Tiempo transcurrido hasta un suceso” (time-to-event)un suceso” (time-to-event)

Nociones BásicasNociones Básicas

• El desenlace de interés no es una cantidad El desenlace de interés no es una cantidad numérica ni una cualidad dicotómica sino numérica ni una cualidad dicotómica sino la combinación de ambas cosasla combinación de ambas cosas

• La cualidad corresponde a si se ha La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable producido o no el suceso y es una variable dicotómica (muerte, recidiva, etc.) y la dicotómica (muerte, recidiva, etc.) y la variable numérica indica cuánto tiempo ha variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlacepasado en producirse ese desenlace

Métodos estadísticos utilizados Métodos estadísticos utilizados en en las curvas de las curvas de supervivenciasupervivencia• Se requiere de métodos de análisis específicos por varias Se requiere de métodos de análisis específicos por varias

razones fundamentales:razones fundamentales:– Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan

sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos años para realizar dichos estudios (*)años para realizar dichos estudios (*)

– Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo tiempo.al mismo tiempo.

– Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal (no podemos aplicar una t de Student)normal (no podemos aplicar una t de Student)

• La existencia de información La existencia de información truncada o individuos truncada o individuos censurados (censored)censurados (censored)– Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el eventoPacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento– Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio,

pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadoresinvestigadores

(*)Tiempo de seguimiento: Lapso de tiempo transcurrido entre la inclusión de un caso y el cierre del estudio

Dos aspectos del “tiempo entre dos Dos aspectos del “tiempo entre dos eventos” caracterizan al análisis de eventos” caracterizan al análisis de supervivenciasupervivencia

• Asimetría de la variable tiempoAsimetría de la variable tiempo– Impide utilizar el modelo simétrico de la distribución normalImpide utilizar el modelo simétrico de la distribución normal– El análisis basado en la media y la desviación típica no es El análisis basado en la media y la desviación típica no es

adecuadoadecuado

• CensuraCensura– Este tiempo sólo se observa por completo cuando el suceso Este tiempo sólo se observa por completo cuando el suceso

final se ha producido, mientras que en los restantes casos final se ha producido, mientras que en los restantes casos sólo se sabe que, por lo menos, superan un cierto valorsólo se sabe que, por lo menos, superan un cierto valor

– Cada paciente sólo contribuye al estudio mientras está en Cada paciente sólo contribuye al estudio mientras está en observación, es decir, mientras no aparece la censuraobservación, es decir, mientras no aparece la censura

Métodos estadísticos utilizados Métodos estadísticos utilizados en en las curvas de las curvas de supervivenciasupervivencia

• Los métodos estadísticos más utilizados son los Los métodos estadísticos más utilizados son los no no paramétricos:paramétricos:

– Kaplan-Meier, Método ActuarialKaplan-Meier, Método Actuarial– Log-Rank, Modelo de CoxLog-Rank, Modelo de Cox

• Se asumen tres supuestos básicos:Se asumen tres supuestos básicos:– ““Los sujetos no censurados se comportan del mismo modo Los sujetos no censurados se comportan del mismo modo

que los que han sido seguidos hasta el final”→ que los que han sido seguidos hasta el final”→ (censura no (censura no informativa)informativa)

– Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo momento de la historia natural de su enfermedad→ momento de la historia natural de su enfermedad→ (cohorte (cohorte de incepción)de incepción)

– Los distintos tiempos de entrada en el estudio no están Los distintos tiempos de entrada en el estudio no están relacionados con el efecto de interés → relacionados con el efecto de interés → (pacientes (pacientes “homogéneos”)“homogéneos”)

Si no se tiene en cuenta a los “censurados”, S 3,5= 1/3 = 0,33 (33%)Esto NO ES CORRECTO. Desaprovechamos la información que nos proporcionan los pacientes 2,4 y 5. No es cierto, que a los 3,5 años la supervivencia sea del 33%, ya que los pacientes 2 y 4 han sobrevivido al menos 4 años.

Funciones específicasFunciones específicas

• Permiten especificar las preguntas Permiten especificar las preguntas de interés clínico:de interés clínico:– ¿Cuál es la probabilidad de que un caso ¿Cuál es la probabilidad de que un caso

sobreviva cierto tiempo? sobreviva cierto tiempo? •Función de supervivencia S(t)Función de supervivencia S(t)

– ¿Cuánto vale el riesgo en un instante ¿Cuánto vale el riesgo en un instante determinado? determinado? •Función de riesgo Función de riesgo (Hazard Rate) h(t)(Hazard Rate) h(t)

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIAANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

1-Curvas de Supervivencia

º -Kaplan-MeierActualiza la estimación de la función de supervivencia en cada momento en que aparece un evento

Da proporciones exactas de supervivencia

-Método ActuarialCalcula, en un intervalo, la proporción de casos que lo superan respecto al total de casos que lo inician

Da proporciones aproximadas de supervivencia

Método de Kaplan-Método de Kaplan-MeierMeier

Probabilidad condicional

-Calcula la supervivencia cada vez que un paciente muere o sufre el evento-Calcula la probabilidad en función de los pacientes que van quedando vivos, no en función de los iniciales-Para cada instante de tiempo la supervivencia se calcula como la supervivencia en el instante anterior multi- plicada por la tasa de supervivencia en ese instante

Tasa de supervivencia

r: número de pacientesque continuaban en el estudio en el instante anterior (expuestos al riesgo)

m: número de pacientesque presentan el sucesoen ese instante

1-Ordenar ascendentemente los tiempos de supervivencia (o tiempos observación)2-Estado del paciente (1=fallecido; 0=seguía vivo o se ha perdido)3-La penúltima columna estima la proporción de pacientes que sobreviven más alláde cada tiempo, pero sólo se calcula para aquellos tiempos en que se observa un falle-cimiento. Ej:A los 2 años hay 5 pacientes en riesgo de fallecer y de ellos sobreviven 4. El cociente 4/5 = 0,8 estima la probabilidad de sobrevivir 2 o más años.4-La última columna es el estimador de K-M y va multiplicando los cocientes de cada tiempo por el producto previo. Ej:La Supervivencia acumulada a 3,5 años es del 60%.

Curva de Kaplan-MeierCurva de Kaplan-Meier

1) Los “saltos” se dan sólo cuando ocurre algún evento2) ¿Cómo influyen los individuos “censurados”?3) Cada dato censurado influye disminuyendo el denominador, con lo que, aunque un individuo “censurado” no provoque un salto, sí provoca una mayor magnitud en el tamaño del siguiente salto

Evento

Censurado

1- Aun en el caso de un riesgo constante, la función supervivencia mostrará un descenso más marcado al inicio por el simple hecho de que hay más casos expuestos al riesgo

2-No. at Risk: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento deltiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abando-nado el estudio antes de dicha fecha como a los que ya han sufrido el evento

3- La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumenta gradualmente con el paso del tiempo. En las fases finales, cuando hay pocos pacientes en riesgo, un solo evento puede producir un gran efecto

Análisis de supervivencia puntuales

Análisis de supervivencia puntuales

1-Variable continua

Tiempo mediano o mediana de supervivencia

2-Variable binaria

Tasa de supervivencia a un tiempo determinado

*Ejemplos:

-% SG ó SLE 1, 3 ó 5 años

“Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes todavía estén vivos”

Tiempo mediano de supervivencia

Ensayo fase III FOLFOX±Bevacizumab en segunda línea de CCR metastásico

Es aquel instante en el que la mitad de los individuos han sufrido el evento en cuestión

Bevacizumab plus Irinotecan, Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Fluorouracil, and Leucovorin for Metastasic Colorectal CancerMetastasic Colorectal Cancer

Hurwitz et al. N Eng J Med 2004;350:335-42Hurwitz et al. N Eng J Med 2004;350:335-42

Tiempo mediano de supervivenciaTiempo mediano de supervivencia

IFL + IFL + bevacizumbevacizumabab

IFL + IFL + placebplaceboo

Diferencia Diferencia de de medianasmedianas

pp

Tiempo Tiempo mediano de mediano de supervivencisupervivencia (meses)a (meses)

20,320,3 15,615,6 4,7 4,7 mesesmeses

<0,000<0,00011

Cuando los datos no siguen una distribución gaussiana, la mediana es mejor reflejo de las características de una población que la media

Interpretación del tiempo mediano Interpretación del tiempo mediano de supervivenciade supervivencia

• ¿Cuáles de las siguientes afirmaciones son falsas?¿Cuáles de las siguientes afirmaciones son falsas?

– 1) Bevacizumab + IFL incrementa la mediana de 1) Bevacizumab + IFL incrementa la mediana de supervivencia 4,7 meses vs IFLsupervivencia 4,7 meses vs IFL

– 2) Los pacientes asignados a Beva + IFL viven 2) Los pacientes asignados a Beva + IFL viven de media 4,7 meses másde media 4,7 meses más

– 3) En el grupo con Bevacizumab se tardan 4,7 3) En el grupo con Bevacizumab se tardan 4,7 meses más en que fallezcan la mitad de los meses más en que fallezcan la mitad de los pacientespacientes

– 4) La NNT es 100/4,7= 21,24) La NNT es 100/4,7= 21,2

Interpretación del tiempo mediano Interpretación del tiempo mediano de supervivenciade supervivencia

• ¿Cuáles de las siguientes afirmaciones son falsas?¿Cuáles de las siguientes afirmaciones son falsas?

– 1) Bevacizumab + IFL incrementa la mediana de 1) Bevacizumab + IFL incrementa la mediana de supervivencia 4,7 meses vs IFLsupervivencia 4,7 meses vs IFL

– 2) Los pacientes asignados a Beva + IFL viven de 2) Los pacientes asignados a Beva + IFL viven de media 4,7 meses másmedia 4,7 meses más

– 3) En el grupo con Bevacizumab se tardan 4,7 3) En el grupo con Bevacizumab se tardan 4,7 meses más en que fallezcan la mitad de los meses más en que fallezcan la mitad de los pacientespacientes

– 4) La NNT es 100/4,7= 21,2. 4) La NNT es 100/4,7= 21,2. Se trata de una variable Se trata de una variable cuantitativa. El NNT es un parámetro previsto inicialmente cuantitativa. El NNT es un parámetro previsto inicialmente para resumir resumir resultados de tipo binario.para resumir resumir resultados de tipo binario.

¡CUIDADO CON LOS ANALISIS DE SUPERVIVENCIA PUNTUALES!

Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos resultados de Supervivencia a 5 años (50%). Los pacientes del grupo B tienen, claramente, una peor supervivencia desde el principio del estudio.

50%

Conclusión errónea:El pronóstico de los dos grupos es idéntico

• Aunque la información es la misma, muestran Aunque la información es la misma, muestran situaciones diferentes y la percepción es situaciones diferentes y la percepción es distintadistinta

• Para abajo: Proporción estimada que Para abajo: Proporción estimada que permanece “libre del evento” según pasa el permanece “libre del evento” según pasa el tiempo.tiempo.

• Para arriba: Proporción estimada acumulada Para arriba: Proporción estimada acumulada que presenta el evento según pasa el tiempo.que presenta el evento según pasa el tiempo.

¿Para arriba o para abajo?¿Para arriba o para abajo?

• Cuando los porcentajes del evento son pequeños:Cuando los porcentajes del evento son pequeños:

– Hacia arriba, si existen diferencias, se aprecian mejorHacia arriba, si existen diferencias, se aprecian mejor

– Habrá que valorar la relevancia clínica. Ejemplo: Diferencias de Habrá que valorar la relevancia clínica. Ejemplo: Diferencias de 1-2% en mortalidad son relevantes, pero en respuesta 1-2% en mortalidad son relevantes, pero en respuesta virológica no suelen serlo.virológica no suelen serlo.

¿Para arriba?¿Para arriba?

• Cuando los porcentajes de evento son grandes Cuando los porcentajes de evento son grandes

• Cuando sólo importe detectar diferencias grandes (incluso Cuando sólo importe detectar diferencias grandes (incluso si siendo pequeñas son estadísticamente significativas)si siendo pequeñas son estadísticamente significativas)

• Algunos expertos sugieren que en caso de duda se Algunos expertos sugieren que en caso de duda se deberían dibujar “hacia arriba”, pero no existe acuerdo al deberían dibujar “hacia arriba”, pero no existe acuerdo al respectorespecto

¿Para abajo?¿Para abajo?

¿Cómo magnificar las diferencias?¿Cómo magnificar las diferencias?

• La escala cuando las curvas van “hacia abajo” debería ser de 0 La escala cuando las curvas van “hacia abajo” debería ser de 0 a 100:a 100:

• En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, ya que el cambio de escala puede pasar desapercibidoya que el cambio de escala puede pasar desapercibido

Log-Rank Test

Comparación de dos o más Comparación de dos o más curvas curvas de supervivenciade supervivencia

Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la mismaH1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente

Estadístico utilizado: Jicuadrado con k-1 grados de libertad, siendo kel número de grupos (nº de curvas que se comparan)

Para poder comparar dos curvas de supervivencia una primera aproximación estudiaría un único tiempo, por ejemplo a los 3 o 4 años. Podríamos comparar las proporciones del evento en un momento puntual entre ambos grupos. Para ello se puede utilizar el test Ji-Cuadrado habitual

Este procedimiento desprecia el resto de la información, por lo que necesita muestras grandes para encontrar diferencias. Además, la elección de este punto puede resultarcontrovertida

Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.

Bland JM et al. BMJ 2004;328:1073

Survival curves for women with glioma by diagnosis

The survival curves differ, but is this sufficient to conclude that in the population, patients with anaplastic astrocytoma have better survival than patients with glioblastoma?

Log-Rank TestLog-Rank Test• En vez de considerar un solo punto determinado en el tiempo de En vez de considerar un solo punto determinado en el tiempo de

seguimiento, tiene en cuenta la evolución completa de la curva de seguimiento, tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias “persistentes”“persistentes” a lo largo del tiempo en la supervivencia a lo largo del tiempo en la supervivencia

• Tiene en cuenta Tiene en cuenta todos los puntostodos los puntos en el tiempo para comparar la en el tiempo para comparar la supervivencia de ambos grupos. Otorga la misma ponderación a todos los supervivencia de ambos grupos. Otorga la misma ponderación a todos los tiempos de seguimiento.tiempos de seguimiento.

• También se le denomina Test de Mantel-HaenszelTambién se le denomina Test de Mantel-Haenszel• Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son

aproximadamente paralelas (no se cruzan)aproximadamente paralelas (no se cruzan)

Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

Log-Rank TestLog-Rank Test

• Sin embargo, si las curvas de supervivencia se Sin embargo, si las curvas de supervivencia se cruzan (al principio hay mejor supervivencia en un cruzan (al principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene problemas para detectar diferenciasproblemas para detectar diferencias

• En estos casos, es más útil el test de Wilcoxon En estos casos, es más útil el test de Wilcoxon generalizado, también llamado Test de Breslow generalizado, también llamado Test de Breslow (Gehan).(Gehan).

• Nos da el valor de la Nos da el valor de la pp• Permite detectar y establecer la supremacía de una Permite detectar y establecer la supremacía de una

población respecto a la otra pero no nos población respecto a la otra pero no nos proporciona un parámetro que nos resuma y/o proporciona un parámetro que nos resuma y/o cuantifique las diferencias entre ambas poblacionescuantifique las diferencias entre ambas poblaciones

Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.

Bland JM et al. BMJ 2004;328:1073

Survival curves for women with glioma by diagnosis

The difference between the groups is statistically significant

P<0.01 Log-rank test

Dadas las siguientes curvas de supervivencia Dadas las siguientes curvas de supervivencia estimadas por el método de Kaplan-Meier, podemos estimadas por el método de Kaplan-Meier, podemos concluir que:concluir que:

Pacientes con LNH agresivo eran tratados con 3 ciclos de CHOP. A los pacientes en los que se obtenía una RP (respuesta lenta) se les aleatorizaba a seguir con 5 ciclos de CHOP ó TPH.

CHOP vs TPHCHOP vs TPH

• A) CHOP y transplante han demostrado A) CHOP y transplante han demostrado equivalencia terapéutica equivalencia terapéutica

• B) En pacientes afectos de LNH el régimen CHOP B) En pacientes afectos de LNH el régimen CHOP ofrece mayor supervivencia que el TPH con ofrece mayor supervivencia que el TPH con diferencias estadísticamente significativasdiferencias estadísticamente significativas

• C) Los datos de los que disponemos no nos C) Los datos de los que disponemos no nos permiten sacar ninguna conclusiónpermiten sacar ninguna conclusión

• D) En pacientes afectos de LNH el TPH ofrece D) En pacientes afectos de LNH el TPH ofrece menor supervivencia que el régimen CHOP con menor supervivencia que el régimen CHOP con diferencias estadísticamente significativasdiferencias estadísticamente significativas

CHOP vs TPHCHOP vs TPH

• A) CHOP y transplante han demostrado A) CHOP y transplante han demostrado equivalencia terapéutica equivalencia terapéutica

• B) En pacientes afectos de LNH el régimen CHOP B) En pacientes afectos de LNH el régimen CHOP ofrece mayor supervivencia que el TPH con ofrece mayor supervivencia que el TPH con diferencias estadísticamente significativasdiferencias estadísticamente significativas

• C) Los datos de los que disponemos no nos C) Los datos de los que disponemos no nos permiten sacar ninguna conclusiónpermiten sacar ninguna conclusión

• D) En pacientes afectos de LNH el TPH ofrece D) En pacientes afectos de LNH el TPH ofrece menor supervivencia que el régimen CHOP con menor supervivencia que el régimen CHOP con diferencias estadísticamente significativasdiferencias estadísticamente significativas

Comparación ajustadaComparación ajustada

• Hazard RatioHazard Ratio

• Modelo de riesgos proporcionales Modelo de riesgos proporcionales (Regresión de Cox)(Regresión de Cox)

Función de riesgo (hazard Función de riesgo (hazard rate)rate)• Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidadTasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad

• Es una tasa más que una probabilidadEs una tasa más que una probabilidad

• El término hazard corresponde a una El término hazard corresponde a una tasa tasa instantáneainstantánea, que conceptualmente sólo requiere , que conceptualmente sólo requiere una duración de tiempo infinitesimaluna duración de tiempo infinitesimal

• Cuando el intervalo de tiempo es muy estrecho, la Cuando el intervalo de tiempo es muy estrecho, la densidad de incidenciadensidad de incidencia se reconoce como se reconoce como hazard hazard raterate, , indicando la intención de estimar incidencia indicando la intención de estimar incidencia “instantánea”“instantánea”

Tiempo en meses

Tasa

Función de riesgo

Tasa de Riesgo

FUNCION DE RIESGO h(t)

La función de riesgo es aproximadamente constante a lo largo del tiempo, con una tasa de riesgo cercana al0,05 mensual

0,05

Conceptos de hazard y hazard Conceptos de hazard y hazard ratio ratio

Probabilidad Probabilidad (P)(P)

ΔΔtt (Intervalo de (Intervalo de tiempo)tiempo)

P/P/ΔΔt=Tasat=Tasa

(hazard)(hazard)

1/2 (Grupo A)1/2 (Grupo A) ½ día½ día 1/2:1/2= 1/día1/2:1/2= 1/día

1/3 (Grupo B)1/3 (Grupo B) ½ día½ día 1/3:1/2=0,67/día1/3:1/2=0,67/día

Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo extremadamente pequeño dividido por la duración de ese intervalo de tiempo

El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dosfunciones de riesgo). En nuestro caso HR=1/0,67~ 1,5. La velocidad con laque ocurre el fenómeno es 1,5 veces superior en el grupo A que en el grupo B. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a 0,5 días.

Modelo de CoxModelo de Cox

• Promedia de manera ponderada las HR de los Promedia de manera ponderada las HR de los diversos momentos en los que se produce un diversos momentos en los que se produce un evento, dando lugar a una HR globalevento, dando lugar a una HR global

• La regresión de Cox asume que la relación de La regresión de Cox asume que la relación de tasas instantáneas es constante en el tiempo tasas instantáneas es constante en el tiempo (proportional hazards model)(proportional hazards model)

• Asume varios de los supuestos del método de K-M: Asume varios de los supuestos del método de K-M: el suceso es irreversible, debe de haber ocurrido el suceso es irreversible, debe de haber ocurrido una sóla vez y la censura no debe ser informativauna sóla vez y la censura no debe ser informativa

Forma de las funciones de supervivencia y riesgo cuando se asume que la razón de riesgo es constante

Las funciones de supervivencia se van separando progresivamente como resultado del mayor riesgo en uno de ellos, mientras que las funciones de riesgo son paralelas, con una cierta oscilación por las fluctuaciones del muestreo.

Hazard A

Hazard B

Hazard RatioHazard Ratio• Se asume que es constante en el tiempoSe asume que es constante en el tiempo

• Si a los 3 meses el hazard de un grupo es el doble que el el otro, en los otros Si a los 3 meses el hazard de un grupo es el doble que el el otro, en los otros momento del tiempo, también habrá una HR aproximadamente igual a 2momento del tiempo, también habrá una HR aproximadamente igual a 2

HR = 2

Time

Ha

zard

Fu

nct

ion

0 10 20 30 40

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Std TherapyNew Drug

HR=2

HR=2

Pero el HR no es siempre Pero el HR no es siempre constante....constante....

Kaplan-Meier survival estimates, by group

analysis time0 10 20 30 40

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

group 0

group 1

La premisa de proporcionalidad de los riesgos no tiene por qué ser siempre correcta, y es obligación del investigador y del estadístico analizar hasta qué punto los datos permiten seguir empleándola

En esta situación no sería correcto asumir un efecto constante del tratamiento. Ambos efectos se anularían mútuamente. La razón de riesgos ó HR cambia de una parte a la otra del seguimiento.

Kaplan-Meier survival estimates, by group

analysis time0 10 20 30 40

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

group 0

group 1

Las curvas se cruzan

HR=1,09 (IC95% 0,94 a 1,22)

Función de riesgo

Análisis según el modelo de riesgo Análisis según el modelo de riesgo proporcional, o proporcional, o regresión de Coxregresión de Cox (1972) (1972)

• Permite estimar la influencia de más de Permite estimar la influencia de más de una variable (no sólo el tratamiento) sobre una variable (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultadola variable resultado

• Eso permite cuantificar la diferencia Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando las otras debida al tratamiento ajustando las otras variables que pueden intervenirvariables que pueden intervenir

• Nos aporta unNos aporta un HR (IC95%) HR (IC95%) y unay una p p

BCIRG 001

Docetaxel 75 mg/m2 Doxorubicin 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

5-FU 500 mg/m2

Doxorubicin 50 mg/m2

Cyclophosphamide500 mg/m2

FAC

TAC

R

Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days Prophylactic Cipro 500 mg bid, day 5-14

Every 3 weeks x 6 cycles

Stratification:• Nodes:

1-3 4+

• Center

Tamoxifen for 5 years was recommended for all patients with HR+ tumors, beginning at the end of adjuvant chemotherapy

BCIRG 001: Overall Survival (ITT)BCIRG 001: Overall Survival (ITT)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

FAC

TAC

Cu

mu

lati

ve P

rob

ab

ilit

y

Survival Time (months)

HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008

BCIRG 001: Overall Survival (ITT)BCIRG 001: Overall Survival (ITT)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

FAC

TAC

Cu

mu

lati

ve P

rob

ab

ilit

y

Survival Time (months)

HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008HR: 0.68 (0.52-0.90) p = 0.005 (*)(*) ajustado según siguientes variables: nº N+, edad, tamaño tumoral, grado histológico, Receptores hormonales y HER2

La regresión de Cox permite afirmar que el beneficio de TAC sobre FAC en SG es debido propiamente al tratamiento y no a las otras variables

Al tratarse de un EC aleatorizado, no cabe esperar grandes diferencias entre los grupos en cuanto a estas variables, por lo que los resultados sin ajustar y ajustados no deberían diferir mucho

Interpretación del Hazard Interpretación del Hazard

RatioRatio

• TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?

• HR = 0,7 (0,53-0,91) HR = 0,7 (0,53-0,91) 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 % 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 %

– A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutosA) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos

– B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TACTAC

– C) TAC reduce un 30% el riesgo de morir con respecto a FAC en C) TAC reduce un 30% el riesgo de morir con respecto a FAC en cualquier momento del período de seguimientocualquier momento del período de seguimiento

– D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobrevivenD) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven

Interpretación del Hazard Interpretación del Hazard

RatioRatio

• TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta?

• HR = 0,7 (0,53-0,91) HR = 0,7 (0,53-0,91) 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 % 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 %

– A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutosA) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos

– B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TACTAC

– C) TAC reduce un 30% el riesgo de morir con respecto a FAC en C) TAC reduce un 30% el riesgo de morir con respecto a FAC en cualquier momento del período de seguimientocualquier momento del período de seguimiento

– D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobrevivenD) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven

“No sabemos cúantos años le quedan de vida, pero podemos garantizarle quesi se trata con TAC su riesgo (instantáneo) de fallecer se reduce un 30%,con un IC95% entre un 9 y un 47%”

En un ensayo clínico, 30.000 mujeres postmenopáusicas fueron En un ensayo clínico, 30.000 mujeres postmenopáusicas fueron aleatorizadas a recibir una dieta baja en grasas frente a aleatorizadas a recibir una dieta baja en grasas frente a observación. El tiempo medio de seguimiento fue de 8,1 años. observación. El tiempo medio de seguimiento fue de 8,1 años. La tasa de incidencia anual de cáncer de mama invasivo fue del La tasa de incidencia anual de cáncer de mama invasivo fue del 0,42% en el grupo asignado a la dieta baja en grasas y del 0,42% en el grupo asignado a la dieta baja en grasas y del 0,45% en el grupo control. 0,45% en el grupo control. HR=0,91 (IC95% 0,83-1,01).HR=0,91 (IC95% 0,83-1,01). Los Los autores concluyen que no existen diferencias estadísticamente autores concluyen que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos ¿En qúe se basan para llegar significativas entre los dos grupos ¿En qúe se basan para llegar a esa conclusión?a esa conclusión?

1) El HR obtenido es inferior a 12) El intervalo de confianza del HR incluye el 13) El intervalo de confianza del HR incluye el 04) El HR obtenido está por encima de 0

En un ensayo clínico, 30.000 mujeres postmenopáusicas fueron En un ensayo clínico, 30.000 mujeres postmenopáusicas fueron aleatorizadas a recibir una dieta baja en grasas frente a aleatorizadas a recibir una dieta baja en grasas frente a observación. El tiempo medio de seguimiento fue de 8,1 años. observación. El tiempo medio de seguimiento fue de 8,1 años. La tasa de incidencia anual de cáncer de mama invasivo fue del La tasa de incidencia anual de cáncer de mama invasivo fue del 0,42% en el grupo asignado a la dieta baja en grasas y del 0,42% en el grupo asignado a la dieta baja en grasas y del 0,45% en el grupo control. 0,45% en el grupo control. HR=0,91 (IC95% 0,83-1,01).HR=0,91 (IC95% 0,83-1,01). Los Los autores concluyen que no existen diferencias estadísticamente autores concluyen que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos ¿En qúe se basan para llegar significativas entre los dos grupos ¿En qúe se basan para llegar a esa conclusión?a esa conclusión?

1) El HR obtenido es inferior a 12) El intervalo de confianza del HR incluye el 13) El intervalo de confianza del HR incluye el 04) El HR obtenido está por encima de 0

Análisis de supervivenciaAnálisis de supervivencia ConclusionesConclusiones

• Debe basarse en el estudio de las funciones de Debe basarse en el estudio de las funciones de supervivencia y riesgosupervivencia y riesgo

• El modelo de riesgos proporcionales de Cox permite El modelo de riesgos proporcionales de Cox permite disponer al investigador de un estimador del efecto disponer al investigador de un estimador del efecto de un tratamiento (HR), junto con su intervalo de de un tratamiento (HR), junto con su intervalo de confianzaconfianza

• La disponibilidad del HR (IC95%) permite evaluar La disponibilidad del HR (IC95%) permite evaluar tanto la significación estadística como la relevancia tanto la significación estadística como la relevancia clínicaclínica

¿Equivale HR a RR?¿Equivale HR a RR?

• Se interpreta como un riesgo relativo pero….Se interpreta como un riesgo relativo pero….

• Se asemeja más a la razón de densidades de Se asemeja más a la razón de densidades de incidencia (razón de tasas) que a la razón de incidencia (razón de tasas) que a la razón de incidencias acumuladas (razón de proporciones o incidencias acumuladas (razón de proporciones o RR)RR)

• Un RR de 0,5 en un año significa que el riesgo de Un RR de 0,5 en un año significa que el riesgo de que un paciente muera antes de acabar el año es que un paciente muera antes de acabar el año es la mitad con el tratamiento que con el controlla mitad con el tratamiento que con el control

• Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento del año, el riesgo de morir de un paciente es la del año, el riesgo de morir de un paciente es la mitad con el tratamiento que con el controlmitad con el tratamiento que con el control

¡PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!

La paradoja de los La paradoja de los intervalosintervalos

Ej: No es lo mismo reducir un 50% la mortalidad al cabo de un año que reducirla un 50% el primer semestre y un 50% el segundo semestre

0 0 mesesmeses

MuerteMuertess

6 6 mesesmeses

MuerteMuertess

MuerteMuertes s totalestotales

12 12 mesesmeses

PlaceboPlacebo 100100 6060 4040 2424 8484 1616

HR=0,HR=0,55

FármacFármaco Ao A

100100 3030 7070 2121 5151 4949

RR=0,RR=0,55

FármacFármaco Bo B

100100 4242 6868

El aumento de mediana de supervivencia El aumento de mediana de supervivencia no no guarda relación con el guarda relación con el HRHR

% s

uper

vive

ncia

tiempo

Tto estándar

Fármaco A

Fármaco B

No confundir Hazard Ratio con Median Ratio

Median Ratio: Mediana Placebo / Mediana Tratamiento62 días/20 días= 3.1 Se trata de un dato puntual No tiene porque coincidir con el HR. En este caso HR=1.5

RAR y NNTRAR y NNT ¿Cómo calcularlos a partir de curvas ¿Cómo calcularlos a partir de curvas de supervivencia?de supervivencia?

– En un análisis de supervivencia, no podemos En un análisis de supervivencia, no podemos hablar de una única RAR (ó NNT). Este se hablar de una única RAR (ó NNT). Este se puede calcular para cualquier instante de puede calcular para cualquier instante de tiempo desde el inicio del tratamiento.tiempo desde el inicio del tratamiento.

– RAR y NNT en un punto del tiempo de RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimientoseguimiento

•RARRAR directamente de los datos crudos del directamente de los datos crudos del ensayo. Probabilidad de supervivencia de cada ensayo. Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un tiempo determinado en curvas de grupo en un tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier. Kaplan-Meier. RAR =SRAR =Stt- S- Scc

•NNTNNT=1/ S=1/ Stt- S- Scc

US Oncology 9735Seguimiento medio 66 meses

ASCO 2003

SABCS 2005

RAR=3%NNT=33

RAR=6%NNT=17