Hacia el control total del asma Borja G Cosío Hospital Son Dureta Palma de Mallorca Son Dureta...

Hacia el control total del asma

Borja G Cosío

Hospital Son Dureta

Palma de MallorcaSon DuretaHospital Universitario

Problemática actual

• Guías

• Justificación científica

• La realidad

• El control total

• Estrategias

• Conclusiones

Tratamiento del asma.Aportación de las guías:

• El asma es una inflamación pulmonar crónica de tratamiento prolongado

• Su tratamiento tiene objetivos definidos y su meta es el control

• El tratamiento es escalonado, adaptado al carácter variable del asma

• Requiere de educación y participación activa del asmático

GINA, 2002

Global Initiative for Asthma (GINA): Objetivos del

tratamiento

• Mínimos síntomas crónicos, incluso nocturnos• Inexistencia de visitas a servicios de urgencias• Mínimo empleo de medicación de rescate• Realización de cualquier tipo de actividad y

ejercicio físico• Variación del Flujo Espiratorio Máximo < 20 %• Flujo Espiratorio Máximo normal o casi normal• Mínimos efectos adversos medicamentosos

‘El objetivo del tratamiento del asma ha de ser controlar la enfermedad’

Combinaciones en guías

tratamiento de mantenimiento

PersistenteGrave

PersistenteModerada

PersistenteLeve

Intermitente

AA2-CD inh

AA2-LD inh

ARLTvo

Esteroidesinh

Esteroides vo

a demanda

a demanda

a demanda

a demanda

<500 g/día

200-1.000 g/día

>1.000 g/día

añadir si control insuficienteajustando a

mínima dosis

alternativa en algunos casos a esteroides inh

añadir si dosis esteroides inh (>800 g/día)

añadir si control insuficiente

S=50-100 g/díaF=9-36 g/día

S=50-100 g/díaF=9-36 g/día

AA2-CD = agonista adrenérgico- corta duración (salbutamol ó terbutalina)AA2-LD = agonista adrenérgico- larga duración (S = salmeterol; F = formoterol)Esteroides inhalados: budesonida, beclometasona, fluticasona (a mitad de las dosis); Esteroides orales: prednisona, metilprednisolona, deflazacort ARLT = antagonista de los receptores de los leucotrienos (montelukast ó zafirlukast)

Arch Bronconeumol 2003;9(Supl5):1-42


• Guías


• La realidad


• Estrategias

• Conclusiones

INFLAMACIÓNINFLAMACIÓNINFLAMACIÓNINFLAMACIÓN

Mecanismos implicados en la definición de asma

Hiperreactividad Hiperreactividad bronquialbronquial

Factores de riesgoFactores de riesgo(de exacerbaciones)(de exacerbaciones)

SíntomasSíntomas

Obstrucción Obstrucción de la vía aereade la vía aerea

Factores de riesgo(para el desarrollo de asma)

Combinación esteroide + 2-adrenérgico

Beta-agonistBeta-agonistaass EsteroidesEsteroidesDisfunción Disfunción músculo lisomúsculo liso

Inflamación Inflamación via avia aéérearea

Síntomas \ Exacerbaciones

Activación céls. inflamatorias

Edema mucosaProliferación celularLesión epitelio Aumento membrana basal

BroncoconstricciónHiperreactividad bronquialHiperplasiaLiberación mediadores

inflamación

0

5

10

15

20

25

30

35

1 5 9 13 17 21

Weeks of treatment

BDP 200µg b.d. + Salmeterol 50µg b.d.

BDP 500µg b.d.

Greening et al: Lancet 1994

Añadir salmeterol vs aumentar dosis de corticoide inhalado en

asma leve-mod

Ch

ang

e in

PE

F (

L/m

in)

Combinacion de LABA + ICS disminuye la inflamación en la vía aérea

Sue-Chu et al 1999

Biopsia bronquial: número medio de células

Before treatment After 12 weeks

Mast cells

0

2

4

6

8

10

12

14

16

FP200 FP200+ SALM

FP500

Mast cells/mm2

p=0.04

FP500FP200+ SALM

CD4(+) T-cells

0

5

10

15

20

25

30

35

40

FP200

p<0.05

18 50CD4(+) cells/mm2

Combinacion de LABA + ICS: mayor inhibición de la liberación de eotaxina

0

500

1000

1500

2000

2500

Eo

taxi

n (

pg

/ml)

Control TNF FP SALM FP + SALM

Pang and Knox, 2000

0

20

40

60

80

100

120

Treatment

GM

-CS

F (

% o

f c

on

tro

l)

BL TNF Bud(10-8M) For(10-10M) F+B

Korn et al, 1999

Combinacion de LABA + ICS: disminuyen la liberación de GM-CSF por celulas epiteliales

de vías aéreas

0

20

40

60

80

100

120

-14 -12 -10 -8 -6 -4[FP], log M

Eo

sin

op

hil

apo

pto

sis

, (%

ma

xim

al)

FP

FP + salmeterol

Anenden et al, 1999

Salmeterol aumenta la apoptosis de eosinófilos inducida por Fluticasona

Razones

1. Eficacia clínica y funcional

2. Potenciación mutua receptores

3. Inhibición síntesis mediadores

4. Seguridad

5. Razones prácticas


• Guías


• La realidad


• Estrategias

• Conclusiones

SÍNTOMASSÍNTOMASpacientes con asma últimos 7 días

PREFERENCIAS DEL TRATAMIENTOPREFERENCIAS DEL TRATAMIENTO

pacientes con correcto cumplimientoADHESIÓN AL TRATAMIENTOADHESIÓN AL TRATAMIENTO

Estudio RESPONSEentrevistas a 450 pacientes (España, Alemania,

UK)

67%67% 51%51%

“Preferiría tomar menos medicación” 68%68%

“Preferiría tener un solo inhalador para tratar mi asma” 61%61%

http://www.asthmainEuropa.com

ASTHMA INSIGHTS AND REALITY IN EUROPE

Los pacientes no reconocen la gravedad de sus síntomas

0

20

40

60

80

100

Grave Moderada Leve

Completa Buena

Nivel de control del asma(gravedad de los síntomas en las últimas 4 semanas)

Percepción del control por parte del paciente

Rabe et al Eur Respir J 2000

Un 50% de los pacientes con síntomas de asma grave persistente consideran que están bien o completamente controlados

% pacientes

Hospitalizaciones y visitas al S. de Urgencias en el último año

0 5 10 15 20 25

Visita médica noconcertada

Visita aurgencias

Hospitalización

0

10

20

30

40

50

60

Actividades sociales

Elección carrera

Hogar Costumbres

Activdadfísica

Sueño Deporte

Pacientes con dificultades (%)

AIRETM Asthma Insights and Reality in Europe (GB, F, D, NL, S, E, I)

El asma dificulta considerablemente las actividades cotidianas

Rabe et al. Eur Respir J, 2000

5349

43

37

3025

17

27

Absentismo escolar y laboral

Absentismo laboral

Absentismo escolar

% de pacientes60

0

50

40

20

30

10

Debido al asma en el pasado año

Rabe et al. Eur Respir J 2000;www.asthmainamerica.com;

Lai et al. JACI 2003;Adachi et al. Arerugi 2002;

Data on file

23

54

Europa Occ.JapónAsia Pacífico

EEUUEuropa Orient.

CUMPLIMIENTO DE LAS GUÍAS EN EUROPA

DIRECTRICES GINADIRECTRICES GINA

•No visitas a Urgencias

• Mínima necesidad de medicación de rescate

HALLAZGOS ESTUDIO AIRE HALLAZGOS ESTUDIO AIRE

• 46%46% presentó síntomas diarios y el 30%30% alteraciones del sueño una vez/semana

• 30%30% visitó el S. de urgencias o a su médico, en el último año

• Mínimos (ideal ninguno) síntomas crónicos, incluyendo síntomas nocturnos

•Episodios mínimo s (no frecuentes)

• Sin limitaciones de las actividades incluyendo el ejercicio

• 61%61% tuvo episodios graves.

• 63%63% precisó medicación de rescate en el mes previo

• 63%63% presentó limitación de las actividades, incluido el ejercicio.

• 17%17% de adultos y 43% de niños faltaron al trabajo / colegio

• Tener normal o cerca de lo normalidad la función respiratoria (variabilidad FEM < 20%)

• No se les había practicado una prueba de función pulmonar al 50 %50 % de los pacientes


• Guías


• La realidad


• Estrategias

• Conclusiones

‘Buen control’Dos o más de los criterios siguientes:

• 2 días por semana con síntomas >1

• Medicación de rescate 2 días por semana y en un máximo de 4 ocasiones (8 aplicaciones) a la semana

• FEM matutino 80% predicho cada día

Y todos los siguientes:

• Sin despertares nocturnos

• Sin exacerbaciones

• Ninguna visita a urgencias

• Sin efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento

‘ ‘ Control total’Control total’Todos los criterios siguientes:

• Sin síntomas diarios

• No uso de medicación de rescate

• FEM matutino 80 % predicho cada día

• Sin despertamientos nocturnos

• Sin exacerbaciones

• Ninguna visita a urgencias

• Sin efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento

En GOAL se realizó una evaluación mixta diaria del control del asma durante 8 semanas

Control total = todo durante al menos 7 de 8 semanas

Definición de semana de asma bien controlada (SABC)

• Una semana sin: Despertares nocturnos debidos al asma Exacerbaciones Sin cambios en el tratamiento del asma debido a efectos

adversos Y con al menos 2 de los puntos siguientes:

síntomas de asma (puntuación >1) en 2 días 2 días de uso de medicación de rescate (maximo 4

ocasiones/semana) PEF matutino 80% del teórico


• Guías


• La realidad


• Estrategias

• Conclusiones

Aproximaciones al control total

• Guías: GINA, GEMA

• Estudio GOAL Bateman et al AJRCCM 2004

• Estudio SUND

Aalbers et al. Curr Med Res Opin 2004

• Combinación pauta fija+rescate O‘Byrne et al. AJRCCM 2005

El estudio GOAL

• Estudio multicéntrico doble ciego de grupos paralelos, con distribución aleatoria y de un año de duración, en el cual, en adultos y adolescentes, se ha efectuado la comparación entre:

– salmeterol + propionato de fluticasona

– propionato de fluticasona • Dosis progresiva hasta lograr el Control total (o

hasta que se llega a la máxima dosis)• 326 centros de 44 países de los 5 continentes

Estructura del estudio GOAL

• Tres grupos de pacientes, según la dosis de corticoesteroide inhalado (CEI) empleada durante los seis meses anteriores al estudio:– Grupo1: sin tratamiento previo con CEI– Grupo 2: pequeñas dosis de CEI

(500 µg BDP diarios o equivalente)

– Grupo 3: dosis moderada de CEI(>500–1000 µg BDP diarios o equivalente)

Grupo 3

Grupos 1 y 2

Diseño del estudioPrednisolona oral

+SFC 50/500

Paso 3

SFC 50/500 or FP 500

Visita

Semana

SFC: salmeterol+ propionato fluticasona; FP: propionato fluticasona

1 2 3 4 5 6 7 8 9

- 4 0 4 12 24 36 52 56

Fase I

Fase II

Valoración del control en 8 semanas

Valoración del controlen 4 semanas

SFC 50/250 o FP 250

Paso 1

Paso 2

SFC 50/250 or FP 250

Paso 1

SFC 50/100or FP 100

SFC 50/500 o FP 500

Paso 2

Control Total durante la fase I y II

Patients (%) SFP Phase II

SFP Phase I

FP Phase II

FP Phase I

GOAL Study

44%*

29%*

50%*

16%

28%

40%

20

80

60

40

0Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)

* P < 0.001

CONTROL TOTAL Efecto de añadir corticoides orales

20

80

0

60

40

Patients (%)

+6%

+5%

+5%

+11%

+10%

+6%

GOAL Study

Seretide and oral corticosteroids

SFP Phase IIFP Phase II

SFP Phase IFP Phase I

Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)

Asma Bien Controlado durante la fase I

20

80

0

69%**

51%**

71%*

33%

52%

65%

40

FP Phase I

Sal-FP Phase I

Patients (%)

* P = 0.039**P 0.001


GOAL Study

60

Tiempo en alcanzar Control Total

0 4

0.2

0.8

1.0

0

0.6

0.4

8 36 40 44 48 52

Probability of control

Time to first TOTAL CONTROL week

Patients previously on low-dose ICS

SFP

FP

Week 45Week 21

12 16 20 24 28 32

GOAL StudyP 0.001; Seretide vs FP (based on days)

Menor dosis de esteroide para alcanzar Control Total con Seretide

20

60

0

40

Patients (%) Seretide 500

Seretide 250

FP 500

FP 250

Seretide 100FP 100

GOAL Study


Frecuencia de exacerbaciones antes de entrar en el estudio

0.2

0.4

0.3

0.7

0

FP

SFPMean

exacerbation rate

per patient per year

0.1

0.3

0.6

0.5

0.4

0.5

0.6

0.7 0.7


GOAL Study

† Requiring oral steroids and/or antibiotics, or hospitalisationsdocumented in 12 months before study entry

Perseguir el Control Total reduce las exacerbaciones en todos los grupos

0.2

0.4

0.12

0.7

0

Mean exacerbation

rate per patient per

year

0.1

0.3

0.6

0.5

0.07

0.170.12

0.37

0.27

*

*

*

GOAL Study


FP

SFP

† Requiring either oral steroids or hospitalisation/emergency visit

*P 0.01

0.12

0.07

0.170.12

0.37

0.27

*

*

*

0.2

0.4

0.7

0

0.1

0.3

0.6

0.5

Perseguir el Control Total reduce las exacerbaciones en todos los grupos

Mean exacerbation

rate per patient per

year

GOAL Study


FP

SFP

Baseline

Baseline

*P 0.01

† Requiring oral steroids and/or antibiotics, or hospitalisationsdocumented in 12 months before study entry; Requiring either oral steroids or

hospitalisation/emergency visit

• Es posible alcanzar el CONTROL TOTAL del asma en el 40% de pacientes

• Perseguir el CONTROL TOTAL resulta en asma BIEN-CONTROLADO en otro 40% adicional de pacientes

• La Combinación SALMETEROL/FLUTICASONA es superior a CEI y alcanza el control

– en más pacientes

– en menor tiempo

– con menor dosis de CEI

– sin incremento de los efectos adversos

ESTUDIO GOAL: PUNTOS CLAVE

Dosis ajustable de mantenimiento con

Formoterol/Budesonida en comparación con una pauta

fija de

Salmeterol/Fluticasona en pacientes con asma

Aalbers et al. Curr Med Res Opin 2004

Meses - 0.5 0 1 4 7

Visita 1 2 3 4 5

Diseño del EstudioExtensión Periodo abierto(pauta fija y pauta flexible)

Periodo doble ciego (sólo pauta fija)

R

Salmeterol/Fluticasona Pauta Fija (DF) (250/50 g bid)

Forml/Bud Pauta Fija (DF) (160/4.5 g 2 inh bid)Run-in con tratamiento habitual

Form/Bud Pauta Fija

(DF) (160/4.5 g 2 inh bid)

Form/Bud Pauta Flexible (DAM) (160/4.5 g 2 inh bid) #

Form/Bud Pauta Flexible (DAM) (160/4.5 mg 1 inh bid) #

Incremento progresivo en SABC en todos los grupos

Porcentaje medio de pacientes con SABC

0

20

40

Semanas desde la aleatorización

10

30

50

60

70

-2 4 8 11 17 20 23 29 32

Salmeterol/Fluticasona DFFormoterol/Budesonida DF

Formoterol/Budesonida DAM

14 26 35

0

10

20

30

40

50

60

70

Sal/Flut

DF

Media en el porcentaje de SABC

For/Bud

DF

Aumento en el número medio de SABC durante el periodo abierto de 6 meses

en todos los grupos

Aumento en el número medio de SABC durante el periodo abierto de 6 meses

en todos los grupos

ns

P < 0.05 a

For/Bud

DAM

12.08.7 10.0

52.1

43.7 49.8

ns

Preinclusión

0

10

20

30

40

50

60

70

Salm/Flut

DF

Hospitalización/

visitas a urgencias

Ciclos de corticoides

orales

Número de exacerbaciones

For/Bud

DF

Reducción de las exacerbaciones severas con dosis ajustable For/BudReducción de las exacerbaciones

severas con dosis ajustable For/Bud

p= 0.018 a

p= 0.08

For/Bud

DAM

Combinacion Formoterol/Budesonida

como tratamiento de mantenimiento y de

rescate en asma

O‘Byrne et al. AJRCCM 2005

Reducción de las exacerbaciones severas

Reducción de los despertares nocturnos y

mejoría del PEF

CONCLUSIONES

• El asma es una enfermedad crónica• Precisa de un tratamiento, en principio

indefinido, para obtener un mejor control de la enfermedad

• Este control total se obtiene en mayor numero de pacientes con una combinacion de glucocorticoide inhalado y beta-agonistas de larga acción

• Existen nuevas estrategias terapéuticas que pueden mejorar el CONTROL del asma

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