Anemia de enfermedad crónica y anemias secundarias

Anemia de enfermedadcrnicaSe conoce como anemia de enfermedad cr-nica (AEC) la anemia de los pacientes conenfermedades inflamatorias crnicas, infec-ciones crnicas y cncer1,2 (tabla 1). Des-pus de la anemia ferropnica, es la se-gunda causa de anemia en la poblacin1.La AEC es la anemia ms frecuente en an-cianos3 y en pacientes no sangrantes querequieren ingreso hospitalario1 Es proba-blemente la alteracin hematolgica msasociada a infeccin, inflamacin y/o neoplasia. Hasta en un 40% de pacientescon AEC no se consigue demostrar una en-fermedad asociada1, situacin que se ha denominado sndrome de reutilizacin de-fectuosa primaria del hierro4.La AEC se caracteriza por disminucin de la sideremia, de la transferrina y su sa-turacin, con ferritina y depsitos corpo-rales de hierro repletos1-3. Funcionalmen-te existe bloqueo de causa desconocida enla utilizacin del hierro almacenado en elsistema retculoendotelial (SRE) como me-canismo de defensa del organismo, de for-ma que los depsitos de hierro no se mo-vilizaran para el crecimiento bacterianoy/o proliferacin celular, pero tampocopara la eritropoyesis3. Suele ser una ane-mia de intensidad leve a moderada, nor-moctica-normocroma con cifra baja de re-ticulocitos, o microctica-hipocroma en30%-50% de pacientes, con volumen cor-puscular medio (VCM) 77-82 fL2,3,5, cam-bio que aparecera gradualmente si per-siste la enfermedad de base.

Fisiopatologa

Se sabe que la gravedad de la AEC se co-rrelaciona con el grado de actividad de laenfermedad subyacente. El denominador

comn de esta diversa patologa asociadason los mediadores de la respuesta inmunee inflamatoria, como factores involucradosen la patogenia de la AEC. Existen niveleselevados de factor de necrosis tumoral(TNF), interleuquina 1 (IL-1) e interferones(IFN) en los pacientes con enfermedadesasociadas a AEC. Son tres los procesos pa-tognicos de la AEC (en todos ellos implica-dos las citoquinas inflamatorias)1,2:1. Acortamiento de la vida media del he-mate. 2. Inadecuada respuesta eritropoytica dela mdula sea a la anemia, causa princi-pal de la AEC, debida a una alteracin enla produccin de eritropoyetina (EPO) y aun deterioro en la respuesta de los pro-genitores eritroides a la EPO.3. Bloqueo en la utilizacin de los depsi-tos de hierro reticuloendotelial.Estos procesos patognicos se resumen enla figura 1 y en la tabla 2 y se detallan acontinuacin.

Acortamiento de la vida media de los hemates

Exige aumento de la produccin de he-mates en la mdula sea. Varias citoqui-nas reducen la sntesis de EPO en res-puesta al estmulo fisiolgico, concorrelacin inversa entre niveles de IL1 yvida media del hemate. Esta menor dis-ponibilidad de EPO causa hemlisis se-lectiva de los eritrocitos ms jvenes ycontribuye al acortamiento de la vida me-dia de los hemates1.

Alteracin en la produccin de EPO

Supone una relativa carencia de EPO2. Estaparentemente mediada por citoquinas,existiendo un aumento de los niveles plas-maticos de TNF a , IL-1 e IL-6 y la eviden-cia de que IL-1, TNF a y transforminggrowth factor b (TGF b ) inhiben la produc-cin de EPO in vitro1,2.

Deterioro en la respuesta de losprogenitores eritroides a la EPO

Aunque los niveles de EPO en la AEC sonmenores que en otros tipos de anemia, su-peran los observados en sujetos sanos noanmicos y se ha demostrado que TNF,IL-1 e IFN inhiben la eritropoyesis in vivoe in vitro1,2. Los ensayos en cultivos celu-lares han mostrado que TNF inhibe la for-macin de colonias eritroides de forma do-sis dependiente e indirecta, mediada porclulas del estroma de la mdula sea ypor IFN b (inhibidor directo de la forma-cin de colonias eritroides). El efecto in-hibitorio de la IL-1 est mediado por loslinfocitos T, cuya produccin de IFN g blo-quea directamente la formacin de colo-nias eritroides. El efecto de IFN g (y no deIFN b ) como inhibidor in vitro de la for-macin de colonias eritroides puede re-vertirse aumentando las concentracionesde EPO, lo cual podra explicar la hetero-geneidad de la respuesta de los pacientescon AEC a la EPO. Actuaran como se-gundos mensajeros en la inhibicin de laeritropoyesis la ceramida (producto de hi-drlisis de la esfingomielina), mediador delos efectos apoptticos de TNF, IL-1 e IFN g ,y el xido ntrico (NO), implicado en losefectos inhibitorios de TNF y/o IL-1. La ce-

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ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICAY ANEMIAS SECUNDARIASM.P. Ricard AndrsHematologa (Laboratorio). Fundacin Hospital Alcorcn. Madrid.

Medicine 2001; 8(50): 2638-2645

TABLA 1Patologa asociada a anemia

de enfermedad crnica

Infecciones agudas

Infecciones crnicasOsteomielitisEndocarditis bacterianaTuberculosisAbscesosInfecciones crnicas por hongosInfecciones urinarias crnicasBronquiectasiasSida

Enfermedades inflamatorias crnicasArtritis reumatoide y artritis reumatoide juvenilOsteoartritisLupus eritematoso sistmicoEsclerodermiaPolimialgia reumticaEnfermedad inflamatoria intestinalHepatitis aguda y crnicaTromboflebitisUlcera de decbito

Neoplasias malignasCarcinoma (sobre todo metastsico o asociado

a infeccin)Linfoma MielomaLeucemia

OtrosMalnutricin calrico proteicaInsuficiencia cardaca congestivaCardiopata isqumica

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ramida y el NO inhiben la formacin decolonias eritroides in vitro1.

Bloqueo en la utilizacin de los depsitosde hierro reticuloendotelial

Es caracterstico de la AEC la sideremia bajacon depsitos reticuloendoteliales de hie-rro repletos, pero con drstica reduccinde los siderosomas en los eritroblastos2.Como parte de la respuesta reactante defase aguda, se produce una cada de latransferrina y un aumento de la ferritinasrica. El descenso de la sideremia se daincluso a las 24 horas de comenzada unaenfermedad sistmica, persistir en el cur-so de una enfermedad prolongada, y sedebe a una alteracin del flujo de hierro delas clulas (clulas de la mucosa intestinal,hepatocitos y macrfagos) al plasma cuyosmecanismos precisos se desconocen. Estaalteracin del metabolismo del hierro pro-viene de la activacin inmune/respuesta in-flamatoria y del efecto de las citoquinas(TNF, IL-1 e IFN g causan disminucin de lasideremia y aumento de la ferritina)1,2:

1. El aumento de lactoferrina de la res-puesta inflamatoria compite con la trans-ferrina por el hierro, formando complejosque son aclarados por los macrfagos enhgado y bazo.2. El aumento de la apoferritina intrace-lular, existente en respuesta a inflamaciny cncer, tambin secuestra hierro que encondiciones normales estara disponiblepara la eritropoyesis.3. La a 1-antitripsina, reactante de fase agu-da, parece inhibir la eritropoyesis dete-

riorando la unin de la transferrina a sureceptor (TfR) y posterior internalizacindel complejo transferrina-TfR.

Diagnstico

Consiste en la demostracin de una ane-mia hipoproliferativa con sideremia baja ydepsitos de hierro repletos en un pacientecon patologa asociada (infeccin, enfer-medad inflamatoria y/o cncer), que encierto nmero de casos no se consiguediagnosticar1.El diagnstico diferencial de la AEC se plan-tea principalmente con la anemia ferrop-nica aunque en ocasiones se asocian (pa-ciente con artritis reumatoide en trata-miento gastroerosivo, neoplasia con san-grado crnico, etc.), en cuyo caso el pa-ciente se beneficiar del tratamiento conhierro. Ambas entidades cursan con una si-deremia baja y pueden mostrar microcito-sis o no1,3. La capacidad total de fijacin dehierro srica (TIBC) tiende a aumentar conla deplecin de los depsitos de hierro y adisminuir con su replecin. En la AEC, losniveles de TIBC son bajos porque los de-psitos de hierro estn repletos y porque,como reactante de fase aguda, existe unareduccin de la transferrina en respuestaal estrs tanto agudo como crnico3.La ferritina srica es probablemente el me-jor indicador bioqumico del estado de losdepsitos de hierro. Permite el diagnsti-co diferencial con la anemia ferropnicaen gran parte de casos, pero su sensibili-dad es limitada en pacientes con infec-cin, inflamacin y/o neoplasia. En ellosla ferritina puede ser un reactante de faseaguda y mostrar niveles normales o ele-vados incluso en presencia de ferropenia,con frecuencia asociada a la AEC1,3.La determinacin del receptor soluble de la transferrina (sTfR) en suero permite acla-

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ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA Y ANEMIAS SECUNDARIAS

InfeccinInflamacin, neoplasia

Respuesta inmuneFase aguda/crnica

Citoquinas

TGFb TNF IFN IL1

EPO Ligero acortamientovida media hemate

Respuestaprogenitoreseritroidesa EPO

lactoferrinaapoferritinaa1 antitripsina

Bloqueohierro SRE

Sideremia, TIBC, saturacin ferritina sideroblastos MO

Anemia deenfermedad crnica

Fig. 1. Fisiopatologa de la ane-mia de enfermedad crnica.TGFb : transforming growth fac-tor b ; TNF: factor de necrosis tu-moral; IFN: interferones, IL-1: interleuquina 1; EPO: eritropoye-tina; SRE: sistema retculoendo-telial; TIBC: capacidad total de fijacin del hierro; MO: mdulasea.

TABLA 2Fisiopatologa de la AEC, mecanismos y mediadores

Mecanismo fisiopatolgico Mediadores

Acortamiento de la vida media de los hemates IL1, TNFMecanismo desconocido (neocitolisis?)

Alteracin de la movilizacin/utilizacin del hierroAumento de la ferritina IL1, IFNgInfrarregulacin no TfR/funcin TNF, IL-1

Deterioro de la respuesta eritropoytica de la mdula seaMenor respuesta EPO a la anemia IL1, TNF, TGFbInhibicin de los progenitores eritroides IL1, TNF, IFNb , IFNgApoptosis de los progenitores eritroides IFNgInfrarregulacin de la expresin de los receptores EPO IFN g

IL-1: interleuquina 1; TNF: factor de necrosis tumoral; IFN: interfern; TGF: transforming grow factor; EPO: eritropoyetina.


rar el diagnstico diferencial entre anemiaferropnica y AEC, ya que los eritroblas-tos de la anemia ferropnica expresan unnmero elevado de receptores por clula;en la AEC este nmero de receptores esmenor. Se ha propuesto la determinacinde sTfR para el diagnstico diferencial delos pacientes con ferritina normal; los ni-veles elevados de sTfR indican deplecinde hierro1.

Tratamiento

Clsicamente se ha considerado que la AECes una anemia leve o moderada, con cifrasde hemoglobina (Hb) no inferiores a 9-10g/dl, pero la evidencia ha demostrado queun 20%-30% de pacientes puede requerirtransfusin1. El mejor tratamiento de la AECes la terapia y eventual control de la enfer-medad subyacente, recurdese que el gradode anemia refleja el grado de actividad de laenfermedad asociada1-3,6. Dado que en la AECexiste un relativo dficit de EPO, se ha ad-ministrado teraputicamente en estos en-fermos. El tratamiento con EPO aumenta lacifra de Hb, aunque el grado de respuestavara ampliamente entre los pacientes tra-tados. Predicen una peor respuesta facto-res como el hallazgo de protena C reacti-va elevada y la no administracin de hierrooral asociado al tratamiento con EPO. Siem-pre debe administrarse hierro oral como co-adyuvante al tratamiento con EPO inclusoen pacientes con depsitos de hierro re-pletos, puesto que es caracterstica de laAEC el fracaso en la movilizacin de los de-psitos de hierro. La terapia con EPO en laAEC supone tener en cuenta las siguientesconsideraciones6: 1. Conviene diferirla hasta evaluar el efec-to del tratamiento de la enfermedad sub-yacente.2. Bloquear la respuesta a EPO la ferro-penia coexistente o desarrollada duranteel tratamiento. No olvidar la importanciadel aporte de hierro asociado al trata-miento con EPO.3. Evitar el tratamiento con EPO en ane-mia leve (Hb > 10g/dl, hematcrito >30%).4. Se considera respuesta adecuada a laEPO el aumento de hematcrito en 6% en6-8 semanas de tratamiento y/o mejoradel sndrome anmico. No est justificadala administracin de EPO si el aumentodel hematcrito es pequeo y/o no existemejora clnica.

El tratamiento con EPO suele comenzar-se a una dosis inicial de 100 U/kg por vasubcutnea 3 veces en semana. Si no exis-te respuesta en 8-10 semanas se debe au-mentar la dosis a 150 U/kg. La dosis se-manal nica de 40.000 U/kg de EPO esprobablemente de eficacia similar. Se debeasociar siempre al tratamiento con EPO unsuplemento de sulfato ferroso de 325mg/da (motivos ya comentados). En el tra-tamiento con EPO de los pacientes conAEC no se han observado los efectos ad-versos descritos en los pacientes con in-suficiencia renal tratados con EPO (crisiscomiciales, empeoramiento de la hiper-tensin arterial)1. El aporte de hierro ais-lado no es eficaz en la AEC1,3 y est slojustificado como coadyuvante de la res-puesta al tratamiento con EPO.Algunos pacientes con AEC sin evidenciade enfermedad crnica subyacente (sn-drome de reutilizacin defectuosa prima-ria de hierro) y anemia sintomtica hanmejorado con danazol (200 mg 3 veces alda), con aumento de la cifra de Hb y/omejora clnica. El danazol, como la tes-tosterona, estimula la secrecin renal deEPO y a las clulas progenitoras para en-trar en ciclo celular, y aumenta la libera-cin de hierro y la produccin de transfe-rrina por los macrfagos4.

Anemias secundarias

Enfermedades neoplsicas

La anemia es la alteracin hematolgica msfrecuente en los pacientes neoplsicos, delos cuales la mitad la sufren en su evolu-

cin y/o tratamiento2,6. La hemocitome-tra, reticulocitos, estudios del estatus dehierro orgnico, morfologa de sangreperifrica y mdula sea (si proceden)orientan el diagnstico. Puede ser debida amltiples causas (tabla 3), resumidas se-guidamente.

Anemia de enfermedad crnica

La AEC es la anemia ms comn en los tu-mores no hematolgicos6. Afecta a casi to-dos los pacientes en el curso de la enfer-medad, reflejando generalmente lo avan-zado de la misma y con posible empeora-miento por la mielotoxicidad de quimiote-rapia y radioterapia2,6. Puede haber infil-tracin medular, pero no es obligada en laAEC6. Clsicamente el tratamiento se ha di-rigido a la terapia de la enfermedad de basey transfusional. Por la tendencia de los ni-veles plasmticos de EPO a ser inadecua-damente bajos, la administracin de EPO(150 U/kg, 3 veces en semana, durante almenos 1 mes)7 puede reducir las necesi-dades transfusionales de los pacientes enquimioterapia, con mejora de su capaci-dad funcional y de su cifra de Hb.

Anemia hemoltica autoinmune

La anemia hemoltica autoinmune (AHAI)por anticuerpos calientes se asocia prin-cipalmente con sndromes linfoprolifera-tivos, tambin se ha documentado en tu-mores slidos (tabla 3)2,6. Puede mejorarcon el control de la enfermedad neoplsi-ca, pero con frecuencia es necesario el tra-tamiento esteroideo, citotxico, inmuno-globulinas e incluso esplenectoma6.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 3Causas de anemia en los pacientes neoplsicos

Tipo de anemia Tipo de neoplasia

Anemia de enfermedad crnica Todas

Sangrado agudo y/o crnico Gastrointestinales, ginecolgicos

HemlisisInmune Linfoproliferativos, mieloma, enfermedad de Waldenstrm,

linfadenopata angioinmunoblstica, teratoma ovrico, timoma, adenocarcinoma entrico, cncer de mama, sarcoma de Kaposi, seminoma, hipernefroma

Microangioptica Adenocarcinomas secretores de mucinaDrogas Mitomicina, cisplatino, ciclosporina

Aplasia de clulas rojas Timoma, linfoproliferativos

Megaloblstica Quimioterapia, dficits de folato y/o Vit B12

Leucoeritroblstica Enfermedad metastsica en mdula sea

Hipoplasia de mdula sea Quimioterapia/radioterapia

Mielodisplasia Quimioterapia/radioterapia


Anemia hemoltica microangioptica

La anemia hemoltica microangioptica condestruccin intravascular mecnica de loshemates es relativamente comn en losadenocarcinomas metastsicos, en espe-cial los secretores de mucina (gstrico so-bre todo)2,6 siendo la forma de presenta-cin del tumor en una tercera parte depacientes2. A veces la anemia aparece s-bitamente, con reticulocitosis, trombope-nia, cuadro leucoeritroblstico y hematesfragmentados en sangre perifrica, inclu-so con fracaso renal. La masa tumoral pue-de contener vasos anormales (o trombosmetastsicos, sobre todo en los pulmo-nes)2, o bien tratarse de coagulacin in-travascular diseminada (CID) con depsi-to de fibrina en la microcirculacin; enocasiones son agregados de plaquetas cir-culantes6. Suelen ser tumores disemina-dos, con frecuente infiltracin de la m-dula sea y mal pronstico. La terapiadebe incidir en la neoplasia, con resultadosgeneralmente pobres por lo avanzado dela misma.El uso de ciertos agentes quimioterpicos(mitomicina C sobre todo, transplante alo-gnico de mdula sea, carboplatino, cis-platino, bleomicina y ciclosporina) puedeasociarse a anemia hemoltica microan-gioptica grave e insuficiencia renal simi-lar al sndrome hemoltico-urmico (SHU),de patogenia mediada por inmunocom-plejos, que suele ser refractario al trata-miento y de mal pronstico2,6. Cisplatino,tenopsido, melfaln y metotrexate pue-den producir AHAI por anticuerpos ca-lientes, de mecanismo fisiopatolgico an-logo a la asociada a dosis altas de peni-cilina, y que suele remitir al suspender elfrmaco6. Los pacientes con dficit de glu-cosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) tra-tados con doxorrubicina (estrs oxidante)pueden sufrir anemia hemoltica que res-ponde al retirar el frmaco6.

Aplasia pura de serie roja

El 50% de los pacientes con aplasia purade clulas rojas presentan timoma, peroslo un 5% de los enfermos con timomamuestran aplasia pura de clulas rojas aso-ciada2. Existen autoanticuerpos anti pre-cursores eritroides en alrededor del 50%de casos. El problema remite con timec-toma en aproximadamente la mitad delos casos2,6. Rara vez la aplasia pura de c-lulas rojas se asocia a sndromes linfo-

proliferativos, cncer de pulmn, de mamay gstrico. Su exresis y/o control con tra-tamiento antineoplsico mejoran la apla-sia6. Pero muchos pacientes precisan tra-tamiento inmunosupresor, con esteroides,ciclofosfamida, ciclosporina, inmunoglo-bulina a altas dosis, danazol y/o recambioplasmtico, con tratamiento transfusionalde soporte2,6.

Anemia leucoeritroblstica

Es tpico de la mielofibrosis y de la infil-tracin neoplsica de la mdula sea la pre-sencia en sangre perifrica de eritroblas-tos y granulocitos inmaduros (cuadroleucoeritroblstico). Al alterarse la micro-vascularizacin medular, permite la salidade clulas precursoras. La anemia es con-secuencia directa del reemplazamiento dela mdula sea por el tumor (si es muyextenso puede causar pancitopenia)6, quepuede acompaarse de una fibrosis reac-tiva ms o menos extensa. La infiltracinmedular es comn en cncer de mama,prstata, de pulmn de clulas pequeasy neoplasias hematolgicas, tambin encncer de tiroides, rin, tracto gastroin-testinal y melanoma. El problema puedemejorar con tratamiento antineoplsico ysoporte transfusional, puede ser benefi-ciosa la administracin de EPO6,7. La ane-mia con cuadro leucoeritroblstico no siem-pre significa invasin tumoral de la mdulasea. Puede reflejar su respuesta ante unconsumo perifrico (hemlisis aguda, CID,sepsis, hiperesplenismo) o indicar hemo-poyesis extramedular (mielofibrosis, ane-mia megaloblstica).

Hipoplasia medular

El tratamiento antineoplsico con agentescitotxicos suele ser mielosupresor. La leu-copenia y trombopenia suelen remontaren 4-7 das, la anemia puede ser crnicay persistir a lo largo del curso de la en-fermedad por depresin de la eritropoye-sis. Las anemias megaloblsticas y diseri-tropoyticas suelen obedecer a la altera-cin en la sntesis de ADN que produce eltratamiento antineoplsico. Aparte del so-porte transfusional, puede ser til la ad-ministracin de EPO6,7.

Mielodisplasia

Quimio y radioterapia pueden dar lugar asndromes mielodisplsicos (SMD) (laten-

cia de 2-3 aos) de eventual evolucin aleucemia mieloide aguda secundaria (la-tencia de 6 meses a 2 aos). Se conside-ran particularmente implicados los agen-tes alquilantes (melfaln y clorambucilsobre todo), nitrosoureas y epipodofiloto-xinas, con un efecto sinrgico de estos fr-macos con dosis pequeas de radiotera-pia recibidas de forma continuada. Lospacientes ms afectados son los tratadospor neoplasias hematolgicas, tambin enotros tumores (ovrico y gastrointestina-les)2.

Anemia megaloblstica

Es posible observar dficit de cido flicoen pacientes con ingestas alimenticias po-bres por anorexia asociada al cncer. Lospacientes gastrectomizados desarrollanmalabsorcin y dficit de vitamina B12,aunque la anemia perniciosa aparecerapasados 3-5 aos6.

Enfermedades inflamatoriascrnicas

La anemia, generalmente AEC, es la ano-mala hematolgica ms comn en pacien-tes con enfermedades reumatolgicas2,6. Amenudo se asocia ferropenia a lupus eri-tematoso sistmico (LES) y artritis reu-matoide (AR), sobre todo en sujetos tra-tados con antiinflamatorios no esteroideos.La AHAI por anticuerpos calientes conIgG+complemento es frecuente en LES yno es rara en AR y enfermedad mixta deltejido conjuntivo. Se puede asociar a LESy AR aplasia pura de clulas rojas y/o ane-mia sideroblstica (diagnstico diferencialcon SMD)2,6. En LES puede observarse he-mlisis por prpura trombtica tromboci-topnica (PTT) y con poca frecuencia ane-mia diseritropoytica2.

Enfermedades infecciosas

Pueden causar anemia por sangrado, au-mento de la destruccin y disminucin dela produccin de hemates (tabla 4)2,8. Lamayora de las infecciones causan ciertogrado de mielosupresin o hipoprolifera-cin medular, que puede afectar slo a laserie roja o bien a las 3 series hemopo-yticas y dar lugar a anemia aplsica oanemia de enfermedad aguda y crnica 8.La AEC es probablemente la alteracin he-

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matolgica ms frecuentemente asociada ainfeccin8, sean infecciones agudas, supu-rativas o sepsis fulminantes2. La anemiatiende a correlacionarse con el grado defiebre o inflamacin8. La infeccin activael SRE y se bloquea la utilizacin del hie-rro. Adems, bacterias, hongos, endoto-xinas y otros agentes infecciosos (tabla 4)estimulan la produccin de IL1, que acti-va la liberacin de lactoferrina por los neu-trfilos e inhibe la sntesis de transferrinaen el hgado, producindose una hiposi-deremia considerada como mecanismo ho-meosttico reductor de la virulencia de lainfeccin8.Las enfermedades vricas (como hepatitisB y C, mononucleosis infecciosa, parvovi-rus B19, virus de la inmunodeficiencia hu-mana [VIH]) pueden asociarse a aplasiamedular2,8. Los virus dentro de los linfoci-tos T o en su superficie pueden desenca-denar la produccin de citoquinas (TNF,IFN a e IFN g ) inhibidoras de la prolifera-cin hemopoytica in vitro e in vivo redu-ciendo notablemente la eritropoyesis; po-siblemente tambin sea el mecanismo dela neutropenia y la linfopenia de las vi-riasis. En la mononucleosis infecciosa, he-patitis B y otras viriasis, el virus infecta a

los linfocitos B, los linfocitos activados t-picos en sangre perifrica son una pobla-cin reactiva de clulas T2. La infeccinpor parvovirus B19 (invade y destruye losprogenitores eritroides) se asocia a apla-sia pura de clulas rojas que remite con laaparicin de anticuerpos neutralizantesIgM e IgG2.En la invasin de la mdula sea por gra-nulomas o necrosis puede existir fracasomedular y pancitopenia por factores comoefecto txico directo (necrosis), reempla-zamiento fsico de la celularidad hemo-poytica, hemofagocitosis histioctica y de-ficiencias nutricionales8.La hemlisis puede obedecer a mecanis-mos inmunes, por anticuerpos calientes ocon mayor frecuencia fros, causando laenfermedad por aglutininas fras, en la queel anticuerpo (especificidad anti-i en mo-nonucleosis infecciosa y anti-I en infeccinpor Mycoplasma) se une al hemate a ba-jas temperaturas con hemlisis tras la fi-jacin de complemento. La hemoglobinu-ria paroxstica fra es rara y debida aanticuerpos bifsicos (de Donath-Lands-teiner), IgG que se unen al antgeno P delhemate en fro y fijan complemento encaliente. La unin inespecfica de comple-

jos antgeno-anticuerpo al hemate (espec-tador inocente) produce hemlisis intra-vascular por fijacin de complemento ypuede asociarse a la meningitis por Hae-mophilus influenzae tipo B y a determina-dos medicamentos (quinina, quinidina, sul-fonamida, PAS y derivados del cidosulfanlico). Ciertas toxinas bacterianas,que actan como hemolisinas2,8, causanuna hemlisis intravascular grave (fig. 2)2,8.En la infestacin de los hemates, stos sonlisados, deformados y/o aclarados por elbazo directamente o por mecanismos in-munes8. En el paludismo (fig. 3), la alte-racin hematolgica ms destacada es laanemia. La hemlisis se debe a disrupcincelular y digestin de Hb, prdida de de-formabilidad y mayor fragilidad osmticade los hemates infestados, con consi-guiente secuestro y destruccin en el bazo.Puede existir unin inespecfica de ant-genos paldicos a hemates no parasita-dos, con prueba de Coombs directa posi-tiva y hemlisis por respuesta inmunemediada por complemento2.En otras ocasiones la hemlisis se asociaa cambios patolgicos en los tejidos cau-sados directa o indirecta por el agente in-feccioso, como en la PTT, SHU, CID, en-

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TABLA 4Anemia en las enfermedades infecciosas

Anemia hemoltica

Autoinmune Sarampin, VEB, hepatitis, CMV, VIH, VZV, influenza, paperas, Legionella, Mycoplasma, malaria, sfilis, listeriosis

Toxinas Clostridium perfringens (aborto sptico, enfermedad biliar, infeccin de herida traumtica, neoplasia), Staphylococcus aureus

Invasin celular directa Bartonella baciliformis (fiebre Oroya), malaria, tripanosomiasis, babesiosis

Microangioptica Sepsis, E. coli (verotoxina), Streptococcus pneumoniae

Mecnica Endocarditis

Dficit de G6PD Salmonella, E. Coli, streptococo b hemoltico, rickettsias, hepatitis vrica, influenzaAntipaldicos (primaquina, paraquina, pentaquina), sulfonas, sulfonamidas, nitrofurantona, analgsicos

Sangrado

Gastrointestinal Helicobacter pilory, Ancylostoma, Shigella, Salmonella, Campylobacter

Hematuria Cistitis bacteriana, schistosomiasis

Hemoptisis Tuberculosis, aspergillosis

Dilucional

Hiperesplenismo Malaria, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, hepatitis, salmonellosis, tularemia, sfilis, endocarditis bacteriana subaguda,tuberculosis, schistosomiasis

Anemia de enfermedad crnica Endocarditis (bacteriana o fngica), meningitis, empiema, enfermedad cavitaria pulmonar, abscesos (intraabdominales), artritisinfecciosas, osteomielitisTuberculosis, lepra, fiebre tifoidea, tularemia, brucellosis, enfermedad de Lyme

Hipoplasia medula sea VEB, hepatitis, VIH, CMV, togavirus, dengue

Aplasia de clulas rojas Parvovirus B19

Invasin de la mdula sea

Granulomas Tuberculosis, histoplasmosisNecrosis Infecciones fulminantes por bacterias gram positivas y negativas, mucor, dengue, rubella, Brucella, Salmonella typhi

VEB: virus de Epstein Barr; CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VZV: virus varicela-zoster; G6PD: glucosa o fosfato deshidrogenasa.


docarditis bacteriana e hiperesplenismo8.La anemia hemoltica microangioptica aso-ciada a PTT o CID puede darse en el con-texto de cualquier infeccin grave (bacte-rianas, vricas, fngicas o por protozoos).El SHU puede asociarse a infecciones bac-terianas como Salmonella, Shigella yCampylobacter spp., con ms frecuenciaen infecciones por cepas de Escherichiacoli productoras de verotoxina2,8.

Anemia en la infeccin por elvirus de la inmunodeficienciahumana

La anemia es muy prevalente, sobre todoen el sida9. Tras la infeccin primaria, quepuede cursar con anemia leve en la sero-conversin, la cifra de Hb se mantiene nor-mal durante la mayora del perodo de in-feccin latente. El 37% de los enfermosdiagnosticados de sida y el 12% de pa-cientes con sida inmunolgico (CD4

suelen presentar tambin neutropenia ytrombopenia, y la infeccin por CMV tam-bin puede producir mielosupresin9. Mu-chas infecciones en el sida causan supre-sin inespecfica de la eritropoyesis9.

Dficit de vitamina B12

Un 10%-35% de pacientes exhiben cifrasbajas de vitamina B12 en suero, muchos ca-sos con sntomas gastrointestinales de en-fermedad avanzada, pero tambin descri-tas en infeccin asintomtica10. Su causams probable es malabsorcin, con infla-macin crnica y atrofia parcial de vello-sidades intestinales10. Se sugiere que undao en la mucosa gstrica afectara susecrecin cida y enzimtica, dificultandola obtencin de vitamina B12 de los ali-mentos y pudiendo explicar ciertas prue-bas de Schilling (vitamina B12 no ligada aalimentos) normales10. No suelen respon-der al tratamiento con vitamina B129,10. Aveces existe dficit de cido flico9.

Anemia hemoltica autoinmune

Es poco probable que la hemlisis auto-inmune cause anemia, aunque un 6%-43% de casos muestren prueba de Co-ombs directa, positiva, con IgGcomple-mento en la superficie de los hemates,incluso con anticuerpos especficos frentea un antgeno fosfolipdico eritroide queprobablemente correspondan a inmuno-complejos circulantes depositados10. LaAHAI es rara9,10.

Toxicidad por frmacos

Los frmacos para el tratamiento de la in-feccin por VIH pueden producir anemiapor mielosupresin (antirretrovrica y tra-tamientos de infecciones oportunistas) yhemlisis9. Al menos en un 50% de pa-cientes, la zidovudina causa mielosupre-sin marcada con eritropoyesis megalo-blstica y anemia macroctica que sueleprecisar transfusin y que incluso puedepersistir al suspender el frmaco10. La ane-mia se aminora con dosis menores de zi-dovudina en terapia antirretrovrica triple.La toxicidad hematolgica parece muchomenor con los inhibidores de las protea-sas (saquinavir, indinavir, ritonavir). Enel tratamiento de las infecciones oportu-nistas, el ganciclovir es el agente ms mie-losupresor9. El cotrimoxazol a menudo esmielosupresor (efecto antiflico), tambin

la pentamidina aunque con menor fre-cuencia10. La anemia hemoltica por fr-macos suele obedecer a agentes oxidan-tes como dapsona y primaquina, mscomn en pacientes con dficit de G6PDpero no rara en sujetos con enzimas eri-trocitarias normales9, dichos frmacostambin pueden causar metahemoglobi-nemia9. Es mucho menos frecuente laAHAI inducida por frmacos, tanto anti-rretrovricos como antibiticos9. La infec-cin por VIH tambin se asocia a mayorincidencia de anemia por microangiopatatrombtica, de causa desconocida en ge-neral y mucho peor pronstico para lospacientes con sida9. Los linfomas asocia-dos al sida pueden producir anemia porinfiltracin medular (linfomas de Burkitt,de clulas pequeas no hendidas y en-fermedad de Hodgkin) y/o AEC (enfer-medad de Hodgkin). Adems, son pa-cientes especialmente susceptibles a laquimioterapia antineoplsica9.

Tratamiento de la anemia en la infeccin por VIH

Como tratamiento de la anemia de la en-fermedad por VIH se ha utilizado EPO (d-ficit relativo en los pacientes anmicos).Su utilidad es limitada para aumentar lacifra de Hb y reducir las necesidades trans-fusionales en enfermos tratados con zi-dovudina con niveles endgenos de EPOpor debajo de 500 UI/l10. La AEC puedemejorar si se previenen las infecciones re-currentes o si mejora la inmunodeficien-cia con antirretrovricas9. Pero el principalavance teraputico de la anemia de la in-feccin por VIH es el tratamiento antirre-trovrico mejorado9, la triple terapia conmenor dosis de zidovudina que reduce laincidencia de anemia por frmacos y queal mejorar el estatus inmunolgico del pa-ciente mejora la funcin de la mdula seay la anemia9.

Anemia en las hepatopatas

Hasta un 75% de pacientes con hepato-pata crnica presenta anemia leve-mo-derada2,11 por causas como hemorragia di-gestiva (varices esofgicas sobre todo),ferropenia y/o dficit de cido flico, hi-pertensin portal con hiperesplenismo yconsiguiente hemodilucin, y efecto di-recto del alcohol sobre los progenitoreseritroides. Se acorta la vida media del he-

mate con respuesta medular subptima ala anemia, y puede asociarse AEC. Laalteracin del metabolismo lipdico concambios en la membrana eritroide puedecausar sndromes hemolticos poco habi-tuales2,11. En dos tercios de casos existemacrocitosis (particularmente alcohlicos),con eritropoyesis normomacroctica queindica una funcin anormal de la mdulasea2. A menudo la sangre perifrica ex-hibe dianocitos y/o equinocitos2,11. En lahepatopata terminal, la aparicin de acan-tocitos (spur cells, hemates menos resis-tentes a la lisis osmtica que sufren se-cuestro esplnico y consiguiente hemlisismoderada-grave) se asocia a anemia rpi-damente progresiva (fig. 4), empeora-miento de la ictericia, rpido deterioro dela funcin heptica con encefalopata yditesis hemorrgica, situacin de pro-nstico ominoso que plantea diagnsticodiferencial con otros estados hemolticosasociados a hepatopata, como el sndromede Zieve (hemlisis transitoria con meta-morfosis grasa del hgado, hipertrigliceri-demia e hiperglucemia), anemia hemolti-ca transitoria con estomatocitosis, anemiahemoltica equinoctica (como en la mal-nutricin con hipomagnesemia e hipofos-fatemia graves), y hemlisis con discretaesferocitosis tpica de la esplenomegaliacongestiva2,11,12.

Anemia de las enfermedadesrenales

La anemia es la alteracin hematolgica msfrecuente en los pacientes con insuficienciarenal aguda o crnica (IRC), asociada prc-ticamente siempre a nefritis intersticial, ne-crosis tubular y glomerulonefritis, a menu-do es signo de presentacin de la IRC13.Son pacientes que desarrollan una anemianormoctica normocroma con equinocitos(burr cells) en sangre y recuento de reticu-locitos normal o ligeramente disminuido,con eritropoyesis normoctica sin hiperpla-sia roja en mdula sea. Su causa principales la reduccin de los niveles de EPO. Otrosfactores son cierto acortamiento de la vidamedia del hemate, ferropenia por prdi-das sanguneas (hemodilisis), y dficit defolato (dilisis) que actualmente se previe-ne con suplementos de cido flico. Ade-ms, el fracaso renal se asocia a niveles ele-vados de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) ydesplazamiento a la derecha de la curva dedisociacin de la Hb2.

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El tratamiento con EPO puede corregiresta anemia; por va subcutnea es eficaza dosis menores. Es habitual comenzarcon 50-75 U/kg a la semana dividido en 2 3 dosis, para corregir la anemia hastaun nivel de Hb 10-12 g/dl (1 g/dl mensual).Se asocia suplemento de hierro, ya quesuele existir ferropenia subclnica y/o blo-queo en la movilizacin de los depsitosde hierro. Ante respuestas insuficientes,pensar en ferropenia, dficits de cido f-lico y/o vitamina B12, hemlisis, infeccin,neoplasia, hiperparatiroidismo y toxicidadpor aluminio2,13. Como efectos adversos,alrededor de la tercera parte de los pa-cientes tratados sufre hipertensin arterialdosis dependiente, as como mayor ries-go de trombosis de fstula arteriovenosa2.

Anemia de las endocrinopatas

Las hormonas pueden afectar la hemato-poyesis con sus efectos directos sobre las

clulas progenitoras o indirectos regulandola produccin de factores de crecimiento.La anemia es la alteracin hematolgica msfrecuente en las endocrinopatas, sobre tododeficiencias14. Hiper e hipotiroidismo seasocian a anemia leve generalmente nor-moctica normocroma, que puede ser ma-croctica en el hipotiroidismo, incluso conmacrocitosis sin anemia, o con microci-tosis en el hipertiroidismo. La anemia delhipotiroidismo es en parte dilucional (au-mento del volumen plasmtico) y/o porAEC, siendo preciso descartar su asocia-cin con ferropenia (menorragia, aclorhi-dria) y dficits de cido flico y/o vitami-na B12. los frmacos antitiroideos puedencausar anemia aplsica2. Hipotiroidismo,hipoadrenalismo e hipoparatiroidismo seasocian a mayor incidencia de anemia per-niciosa. La anemia de los pacientes afec-tos de diabetes mellitus suele obedecer acomplicaciones de la enfermedad aunquela hiperglucemia por s misma puede acor-tar la vida media del hemate con dismi-nucin de su deformabilidad2.

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Fig. 4. Anemia acantoctica asociada a hepatopata terminal.


Anemia de enfermedad crónica y anemias secundarias

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