Anemiade los

procesos crónicos

Anemia de los procesos crónicos

Anemia leve (moderada) hiporregenerativa

normocítica, normocrómica

que se instala en presencia de patologías:

- autoinmunes (AR) 6 %

- infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACION

- neoplásicas 19 %

1ª en frecuencia en pacientes internados

2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)

Anemia de los procesos crónicos Sinonimia

Anemia of chronic disorders (Cartwright 1966 Seminars in Hematology)

Anemia of chronic diseases

Anemia de la inflamación

Anemia secundaria Las anemias adquiridas son todas secundarias

Anemia crónica simple

Citoquinas inflamatorias

- afectan eritropoyesis- IL-1- FNT infliximab (AR) revierte efectos proapoptóticos

- Ifn

- afectan síntesis de hepcidina- IL-6- LPS

Anemia de los procesos crónicosFormas ¿NO? inflamatorias

- Senilidad NHANES III: 20 % ancianos con anemia tienen criterio APC Marcadores inflamatorios en ancianos

en ancianos con anemia "Sindrome de reutilización defectuosa primaria del hierro"

(sin evidencia de componente inflamatorio)

- Insuficiencia cardíaca congestiva

- Insuficiencia renal crónica Hiperhepcidinemia ¿por disminución filtrado glomerular?

Secuestro de hierro = hiperhepcidinemia¿responsable de anemia?

SÍ Modelo murino transgénico de hepcidina APC: perfil de hierro + anemia leve

NO Enfermedad de Crohn pediátrica- con enfermedad activa (N: 6)

- hepcidina urinaria aumentada- Hb: 11.6 g/dL

- sin enfermedad activa (N: 10)- hepcidina urinaria normal- Hb: 11.7 g/dL

Anemia de los procesos crónicos

Fisiopatología

Anemia de los procesos crónicos Patogenia

- Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo

- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina

- Hiperhemólisis leve

Anemia de los procesos crónicos

Hiperhemólisis de causa extracorpuscular

- GR paciente APC persona normal = vida 1/2 normal- GR persona normal paciente APC = vida 1/2 acortada

Habitualmente la hiperhemólisis es leve y no detectable por laboratorio.

Anemia de los procesos crónicos Inflamación

Macrófago activado IL-1 FNT O2

Linfocito T Fibroblasto Epo -Ifn -Ifn CFU-E

Anemia de los procesos crónicos

IL-1 y FNT - acividad ligante de GATA inhibe el promotor del gen EPO

Ifn y FNT - desregulan EpoR en progenitores eritroides- sensibilidad de EpoR a Epo

- NO sintasa NO inhibición eritropoyesis

Anemia de los procesos crónicos1) Aumento de síntesis de hepcidina

GR

Alimentos

enterocito

hepatocito

macrófago

Fe

Fe

Fe

Fp

Fp

FpTf

Hf

Cp

Cp

Hepcidina IL-1IL-6

3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos

pool deliberación lento pool deliberación rápido

LactoferrinaFe+++ Transferrina

macrófago eritroblasto

2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda)

¿quelante de hierro sérico?

Anemia de los procesos crónicos

Anemia de los procesos crónicos

Fe FeFeGR

Fedieta

Fe

macrófago enterocitoHepcidina

Lf

Fe

Tf

eritroblasto

LfR

TfR

Fp Fp

IL-1 IL-6

Hiposideremia en APC

(hiposideremia ferropenia)

- Hierro: necesario para - transporte O2 (Hb, mioglobina) - “ electrones (catalasa, citocromos) - síntesis ADN (ribonucleótido reductasa)

- Hiposideremia restringe desarrollo de:- microorganismos

(± sideróforos)- células tumorales

Hipersideremia ¿favorece desarrollo?

Eritropoyesis hierro-restricta- Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte

- pérdidas- requerimientos- malabsorción

- relativa: rHuEpo - secuestro - Hpc - APC

- adenomas hepáticos- Cp - deficiencia de cobre

- Congénita: - mutaciones DMT1- deficiencia de hem oxigenasa- enfermedad por ferroportina- IRIDA ( hepcidina)- hipotransferrinemia- aceruloplasminemia- mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754

Anemia de los procesos crónicos

Diagnóstico

Anemia de los procesos crónicos

2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestroeritropoyesis de hierro

1 pilar diagnósticosecuestro de hierro

¿Siempre están presentes los dos pilares?

Anemia de los procesos crónicosDiagnóstico

- NO hay estudio confirmatorio positivo¿¿hiperhepcidinemia??

- > < sospecha a partir del perfil de hierro(no siempre presente)

- Descartar otros mecanismos de anemia

Anemia de los procesos crónicos

Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales

Ferremia baja Cap.transporte

% sat. normal

Ferritina normal o

Protoporfirina eritrocitaria libre sTfR normal o

Sideroblastos MO Hemosiderina MO normal o

Diagnóstico diferencial AF APC

Astenia +++ --Hb - VCM - NFe - Tf % sat NFt HS -- SB -- --Hpc

APC: Observaciones diagnósticas

- VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro.

- La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina.

- Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia- Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC.

- Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia.

- ¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo deferropenia (enfermedad carencial)!!!

APC +/- ferropenia

Dosaje de ferritina- < 30 ug/L = ferropenia en 100 % de casos- < 60 ug/L = sugestiva de ferropenia- 100-200 ug/L = 1/3 tienen ferropenia

sTfR = requerimiento de hierro de los EBsTfR / log Ft 0.8 APC 5.4 AF +/- +/- 3.2 AF + APC

Hepcidina: > por ferropenia que por inflamación

Prueba terapéutica con hierro:¿oral? ¿intramuscular? ¿endovenoso)

Corte: 2.0

Epo predictible según hematocrito Epo (mU/l)

10000

1000

100

10

120 40 60 Hto(%)

Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE)

IRC - APC + < predictibleAAS - AEP - SMD -- > predictibleAF - AM - AH + predictible

> predictiblepredictible

< predictible

IRCAPC rango de referencia

Anemia de los procesos crónicos Reactantes de fase aguda

Positivos: Proteína C reactiva (VSG)FerritinaCeruloplasminaHaptoglobinaFibrinógeno

Negativos: Transferrina

Hepcidina: potencial diagnóstico y terapéutico

Condición Hpc %sat Ft Manejo Fe Hepcidina

A. ferropénica Fe oral/EV No

APC N Fe EV Antagonist

AF + APC N N Fe EV Antagonist

IRC Var Var Fe EV Antagonist

Ferrop. funcional Var Fe EV Antagonist

IRIDA Fe EV Antagonist

A c/sobrecarga Fe Quelantes Agonista

A c/sobrec. Fe+Tf N Quelantes Agonista

Diagnóstico

sintomático fisiopatológico etiológico

Anemia ferropénica por...Anemia megaloblástica por...Anemia de la inflamación por... !!!

Anemia de los procesos crónicos

Tratamiento

APC: ¿Necesidad de corregir anemia?

Relación lineal entre - anemia y - morbimortalidad

¿causa o efecto?

La mejoría de la anemia NO mejora la- morbimortalidad ni la- expectativa de vida

La mejoría de la anemia +/- mejora la- calidad de vida

Anemia de los procesos crónicosTratamiento

- Corregir el freno eritropoyético - ¿Agentes estimulantes de la eritropoyesis?

- Corregir el secuestro de hierro - ¿Hierro? - ¿Antagonistas de la hepcidina?

Anemia de los procesos crónicos

Indicaciones de ESAs- Anemia por quimioterapia en cáncer- Anemia por azidotimidina en HIV- Anemia prequirúrgica

ESAs en IRC≠ sólo efecto beneficiosos ESAs en APC

efectos beneficiosos + deletéreos

Cancer y anemia

rHuEpo en cáncer: 3 instancias

- Aumentar Hb para mejorar eficacia de RT - QT Hipótesis de la reducción de la hipoxia

- Tratamiento de la anemia del cancer Objetivos - mejorar valores eritrocíticos

- mejorar síntomas NO disminución del requerimiento transfusional Indicación NO aprobada

- Tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia Disminución del requerimiento transfusional en un 50 % Indicación aprobada

Estudios (2007 - 2011)que relacionaron- agentes estimulantes de la eritropoyesis

con - sobrevida libre de progresión o con- sobrevida global

Eritropoyetina en APCDosis - epoetina 450 UI / Kg / semana

o 10000 UI 3 veces por semanao 40000 UI 1 vez por semana

- darbepoetina 2.25 ug / Kg / semana o 200 ug cada 2 semanas o 500 ug cada 3 semanas

NO iniciar Epo con Hb >= 10 g/dL NO elevar Hb en más de 1 g/dL en 2 semanas NO elevar Hb más allá de 12 g/dL NO continuar si Hb <= 1 g/dL en 6-8 semanasAgregar hierro si: - ferritina < 60 ug/L

- % saturación Tf < 20 %- TfR/log Ft > 3.2- hemosiderina disminuída en MO

parenteral si: - malabsorción por enfermedad subyacente - intolerancia al hierro oral - anemia severa o sintomática

Anemia de los procesos crónicosTratamiento con hierro

El tratamiento con hierro NO es esencialpara la efectividad de rHuEpo en APC

Spivak - J Clin Onc 2011;29:97-105

Hepcidina: diana terapéutica

- Agonistas de la hepcidina: anemias con sobrecarga de hierro

- Antagonistas de la hepcidina: anemias hierro restrictas

Agonistas de la hepcidina (anemias con sobrecarga de hierro)

- péptidos pequeños que imitan la acción de la hepcidina(minihepcidinas)

Unión entre - hepcidina: 9 aminoácidos iniciales- ferroportina: 4º loop extracelular que

contiene C326

- Estimulantes de la síntesis de hepcidina - BMP6: requiere dosis altas

Tratamiento crónico calcificaciones peritoneales - inactivación transgénica parcial de matriptasa

(Inactivación completa IRIDA)

Antagonistas de la hepcidina- Antagonistas de la regulación por hierro (BMP) - glicanos: glucosaminoglicano heparina o proteoglicanos sulfatados

- noggina: de la familia BMP - forma soluble de hemojuvelina - componente ALK3 del receptor BMP tipo I - dorsomorfina: antagonista actividad kinasa del BMP-R- Antagonistas de la regulación por inflamación (IL6) - Ac anti IL6, IL6-R, vía señalización (mejora APC)- Antagonistas de la regulación por eritropoyesis - ESAs - inhibidores prolilhidroxilasas HIF hepcidina- Inhibidores síntesis hepcidina basados en ácidos nucleicos - oligonucleótidos antisentido o Si ARNs dirigidos contra

hepcidina y/o sus reguladores- AcMo anti hepcidina (Lilly - Amgen)- AcMo anti loop extracelular de ferroportina (LY2928059)- Andamiajes proteicos/no proteicos atrapantes de hepcidina

Muchas gracias