Introduccin

La deficiencia de hierro (Fe) es la patolo-ga ms comn en el mundo, afectando auna tercera parte de los ms de 5 mil mi-llones de habitantes de nuestro planeta, yen casi la mitad de los casos se manifies-ta con anemia. La distribucin geogrficade la anemia ferropnica (AF) es, sin em-bargo, muy desigual, siendo muy frecuenteen pases del tercer mundo y relativa-mente infrecuente en pases de alto niveleconmico.

EtiopatogeniaLa deficiencia de Fe puede deberse a unaumento en los requerimientos orgnicos,a un exceso de prdidas o a una combi-nacin de estos dos factores (tabla 1)1. Encasos excepcionales se debe a un trastor-no congnito del metabolismo del Fe.

Aumento de los requerimientosde hierro

Las necesidades tisulares de Fe varan se-gn el sexo y la edad (tabla 2)2. La canti-dad absorbida de la dieta, habitualmente10% o menos del Fe presente en los ali-mentos, cubre de forma marginal las necesidades diarias, aproximadamente de1 mg/da. Incluso en situaciones de ca-rencia de Fe, la absorcin raramente al-canza el 20% y slo excepcionalmente su-pera esta cifra. El contenido en Fe de ladieta tampoco rebasa habitualmente los

15-20 mg/da y a menudo es muy inferior,por lo que, en trminos prcticos, la ab-sorcin de ms de 1 mg al da supone unreto a menudo difcil de superar en elhombre. El varn adulto y la mujer post-menopusica cubren con relativa facilidadsus requisitos con la dieta habitual. La mu-jer en edad frtil experimenta prdidasmenstruales que suponen unos 15-20mg/mes de Fe*, y necesita en conse-cuencia 1,5 mg/da de Fe, cantidad difcilde extraer de la dieta para muchas muje-res. La gestacin implica prdidas de Fean ms copiosas, estimadas en unos 550mg en total, sumando el Fe que deriva elfeto para sus tejidos y hemopoyesis (unos270 mg), el almacenado en placenta ysangre del cordn, y prdidas hemorrgi-cas en el parto y postparto. La lactanciaentraa el paso de 15-20 mg de Fe/mesen la leche materna, cantidad compensa-da con el ahorro que supone la amenorreaconcomitante. Estas exigencias de Fe quesupone el embarazo raramente pueden sersatisfechas por el Fe de depsito, ya quemuy pocas mujeres alcanzan la gestacincon depsitos superiores a los 200-400 mgde Fe, por lo que, en trminos prcticos,la gestante tiene requisitos diarios de Fesuperiores a los 2 mg, difciles de conse-guir con una dieta normal. Las necesida-des de Fe son mximas durante el pero-do de crecimiento corporal rpido en lainfancia3. En los primeros 12 meses devida, el nio triplica su peso corporal y vo-lumen sanguneo, y sus necesidades de Ferelativas son muy elevadas, 0,3 mg/kg/dadurante este perodo de la vida. En el nio

prematuro, que puede cuadruplicar o quin-tuplicar su peso en el primer ao de vida,los requisitos son an mayores, 0,5mg/kg/da.

Prdidas de hierro

Fuera de las situaciones descritas, las cau-sas ms habituales de necesidades de Feaumentadas son las hemorragias, siendoel sangrado crnico digestivo la ms fre-cuente. En la poblacin mundial global-mente considerada, la causa mas frecuentede hemorragia digestiva es la infestacinpor anquilostoma duodenal, que afecta ams de 1.000 millones de habitantes. Ennuestro medio, las causas ms frecuentesde prdidas por aparato digestivo son lashemorragias gstricas por ulcus o gastritismedicamentosa (cido acetilsaliclico [AAS]y otros antiinflamatorios no esteroideos,corticoesteroides, etc.), hernia hiatal, di-verticulosis y diverticulitis, y hemorroides.La anemia ferropnica por prdidas he-morrgicas que aparece ms a menudo esla ocasionada por sangrado crnico poraparato digestivo. Extravasaciones de san-gre pequeas pero sostenidas conducenindefectiblemente a una situacin de fe-rropenia y anemia ferropnica. Prdidasde 5 ml de sangre diariamente por unahernia de hiato o una gastritis medica-mentosa, cantidad insuficiente para pro-vocar melenas o positividad de las prue-

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ANEMIA FERROPNICA.ETIOPATOGENIA, CRITERIOSDIAGNSTICOS. TRATAMIENTO,PREPARADOS FARMACOLGICOSDE HIERROM. Mayayo Crespo, J. Anguita Velasco, I. Prez Snchez y T. Pintado CrosServicio de Hematologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.

Medicine 2001; 8(51): 2676-2683

*Aunque muy variable de una mujer a otra, el volu-men medio de la menstruacin es de 30-40 ml, queequivale a 15-20 mg de Fe.

TABLA 1Etiologa de la anemia ferropnica

Balance negativo de hierroPrdidas

HemorragiasGastrointestinalesGenitourinariasAparato respiratorioDonacin de sangreHemorragias intraparenquimatosas

(hemosiderosis pulmonar, Sndrome de Goodpasture)

Prdidas de hierro por orina: hemlisis intravascular (hemosiderinuria)

Insuficiencia renal crnica y hemodilisis

Aporte de hierro insuficienteDietas pobres en hierroMalabsorcin de hierro

Espre no tropicalGastrectomaEnteropatas

Crecimiento (infancia, sobre todo prematuros)Embarazo

Trastornos del metabolismo del hierroAtransferrinemia, Aceruloplasminemia*

*En la atransferrinemia y en la aceruloplasminemia, el Fe srico y elFe disponible para la eritropoyesis estn muy bajos, pero la absor-cin intestinal es normal y el organismo atesora hierro en otros teji-dos. Desde el punto de vista sistmico no existe dficit de Fe.

bas de sangre oculta en heces entraa laprdida de 2,5 mg de Fe diarios de cos-tosa reposicin. En pacientes mayores de60 aos de edad debe considerarse siem-pre la posibilidad de una neoplasia, sobretodo de colon, y la angiodisplasia intesti-nal. Las hemorragias en otros rganos causan anemia ferropnica con menor fre-cuencia, como es el caso de las hemorra-gias por tumores uterinos o neoplasias urogenitales. La hemlisis intravascularcrnica por prtesis valvular o por hemo-globinuria paroxstica nocturna (HPN) pue-de significar prdidas de Fe capaces deacarrear ferropenia por prdidas de hasta10 mg o ms de Fe por orina diariamen-te. Otra forma especial de prdida hemo-rrgica es la debida al sangrado intrapul-monar de la hemosiderosis primaria y delsndrome de Goodpasture. El Fe presenteen la sangre extravasada en el pulmn noes metablicamente reciclable y conducea ferropenia y AF.

Alteraciones de la absorcin del hierro de la dieta

Dietas insuficientes

El contenido en Fe de la ingesta varia se-gn las costumbres dietticas y poder ad-quisitivo de cada poblacin. En general, elFe de la dieta guarda una relacin pro-porcional con la calidad (contenido en pro-tenas), y el contenido calrico. En los pases occidentales, el contenido medio deFe es de 5-7 mg/1.000 Kca, pero puedeser significativamente inferior en pasessubdesarrollados, donde, adems de unmenor contenido proteico, la dieta puedeser marcadamente hipocalrica. Alimen-tos como la carne, el pescado, los huevos,etc., ricos en protenas (que favorecen laabsorcin del Fe) y en Fe orgnico cons-tituyen una fraccin muy baja de la dietaen pases de baja renta per cpita4. El Fepresente en alimentos de origen vegetal,

como cereales y legumbres (base de la die-ta en pases pobres), se encuentra en for-ma inorgnica y asociado a sustanciascomo fitatos, carbonatos, etc., que redu-cen marcadamente su biodisponibilidad.Incluso en carnes y pescados, el conteni-do en Fe es relativamente bajo, no exce-diendo de los 2-3 mg/100 g. Slo algunosalimentos poco habituales en la dieta general, como el hgado (8-13 mg/100g)contienen cantidades apreciablemente ma-yores de Fe. Otros preparados con un con-tenido alto en sangre, como la morcilla,pueden tener concentraciones correspon-dientemente muy elevadas de Fe de ex-celente biodisponibilidad, pero no son in-gredientes de la dieta habitual, exceptoquizs en algunas regiones de nuestropas. No existen suficientes estudios sobreel contenido medio en Fe de la dieta enEspaa5, pero comunicaciones sobre lasdietas en sectores diversos de nuestra po-blacin parecen indicar que el contenidoen Fe de nuestra dieta no es superior alde otros pases occidentales. Algunos ali-mentos, como las lentejas, gozan de unatotalmente inmerecida fama de riqueza enFe. Otros, como los moluscos (almejas,mejillones, etc.) poseen un alto contenidoen este oligoelemento (7-12 mg/100 g).En el varn y la mujer postmenopusica,la dieta sera causa excepcional de ferro-penia; en mujeres en edad frtil, durantela gestacin y en el infante, la dieta pue-de constituir un factor predisponente ocausal de deficiencia de Fe.

Absorcin defectuosa

Es una causa infrecuente de ferropenia.Las enfermedades ms habituales que cur-san con alteracin de la absorcin son lasgastrectomas parciales o totales, en lasque se suma la falta de acidificacin delcontenido intestinal con trnsito acelera-do, y, a menudo, prdidas hemorrgicaspor la boca anastomtica, las enfermeda-des sistmicas que afectan a duodeno yyeyuno (enteritis regional, etc.) y, sobre

todo la enfermedad celaca o espre notropical, causa relativamente frecuente deferropenia6. En estos procesos, a pesar dela malabsorcin, el Fe medicinal se sorbeen cantidad suficiente para corregir el d-ficit.A menudo, en la etiologa de la ferrope-nia se asocian demandas de Fe aumenta-das con aporte insuficiente. Una dieta vegetariana estricta en una mujer con me-norragias, o hemorragias gstricas por ul-cus duodenal, asociado a una deficienteabsorcin de Fe debida a ingesta excesi-va de anticidos (que actan como que-lantes del Fe), son situaciones en que sesuman ambos mecanismos

Trastornos del metabolismo del hierro

Ciertos trastornos congnitos del metabo-lismo del Fe cursan con anemia ferrop-nica. En la aceruloplasminemia (ver Revi-sin sobre metabolismo del hierro), la faltade ceruloplasmina impide la oxidacin delFe2+ procedente de la eritrocateresis aFe3+ en la membrana del macrfago, y,por tanto, que se pueda incorporar a latransferrina (Tf), determinando una situa-cin de ndice de saturacin de Tf (IST)muy bajo (< 15%) que impide la capta-cin por la eritrona, producindose AF se-vera7. En contraposicin, la absorcin in-testinal del Fe y la oxidacin de Fe2+ aFe3+ en la membrana del enterocito esnormal, as como la unin a la Tf, ya queen el enterocito este proceso est media-do sobre todo por la hefestina. El Fe ab-sorbido se deposita en rganos como h-gado, pncreas, miocardio, desarrollandohemosiderosis. En la atransferrinemia con-gnita se alcanza una situacin similar, laabsorcin de Fe est aumentada, as comoel Fe corporal total, pero la ausencia de Tflo hace inaccesible para la eritropoyesis,desarrollndose una anemia ferropnicaintensa en presencia de una sobrecargadel Fe orgnico total con hemosiderosisde rganos como hgado, pncreas, mio-cardio, etc (rganos que pueden captar Feplasmtico por las vas secundarias)8.Es necesario remarcar que la anemia fe-rropnica nunca es fisiolgica, y, si noexiste una causa evidente de prdidas san-guneas, est justificado un estudio de apa-rato digestivo. Incluso en mujeres en edadfrtil en las que la ferropenia es frecuen-temente debida a prdidas ginecolgicas,

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ANEMIA FERROPNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLGICOS DE HIERRO

TABLA 2Requisitos diarios de hierro en la dieta

Varn adulto y mujer posmenopusica 0,15 mg/kg Total: 5-10 mg/da

Mujer adulta (frtil) 0,30 mg/kg Total: 7-20 mg/da

Infante 1-12 meses 1,5 mg/kg Total: 6 mg/da

Nio 1-2 aos 0,5-1 mg/kg Total: vara segn edad

Nio 2-10 aos 0,4-1 mg/kg Total: vara segn edad

debe tenerse siempre un alto ndice desospecha de una posible lesin de apara-to digestivo como causa real de la ferro-penia.Aun tras los estudios ms exhaustivos, nose encuentra causa para la ferropenia has-ta en un 20% de los casos.

Manifestaciones clnicasEl diagnstico de ferropenia puede esta-blecerse en individuos asintomticos, apa-rentemente sanos, con motivo de unestudio incidental de los parmetros mar-ciales (ferropenia asintomtica)9. Los su-jetos que presentan ferropenia sintomti-ca pueden mostrar manifestaciones de laenfermedad subyacente causa de la fe-rropenia o sntomas propios de sta2. Lasntomas propios de la ferropenia derivande la anemia y o de las alteraciones deotros tejidos deficitarios en Fe, principal-mente epitelios y endotelios. An es dis-cutido si los pacientes con ferropenia sinanemia pueden presentar manifestacionesclnicas debidas al dficit de Fe, pero escomn la mejora de su estado general ytono vital tras la administracin de Fe. Enel paciente con anemia, que implica yauna ferropenia ms severa, la sintomato-loga es la de cualquier proceso que cursacon anemia, y depende del grado y rapi-dez de instauracin de la misma: palidez,cefaleas, acfenos, mareos o vrtigos y,sobre todo, signos y sntomas de intole-rancia al esfuerzo que, en casos graves ocuando se asocia cardiopata, pueden con-ducir a la insuficiencia cardaca congesti-va. La anemia se desarrolla lentamente ypermite la aparicin de mecanismos com-pensadores, por lo que la mayora de lasveces se tolera bien, sobre todo si no co-existe patologa cardaca. Las manifesta-ciones de deprivacin de Fe en otros teji-dos se expresa por alteraciones de lasmucosas y tegumentos. Es frecuente lafragilidad de uas y cabello, y caracters-tica la coiloniquia o aspecto cncavo delas uas (uas en cuchara). En la mucosaoral, son frecuentes la glositis atrfica y laqueilitis angular, as como la gastritis conaclorhidria, que a veces agrava la malab-sorcin de Fe, en los casos avanzados. Unsntoma cardinal por su frecuencia y rela-tiva especificidad es la pica o perversindel apetito con apetencia desmedida porsustancias poco habituales. Es muy ca-racterstica la pica de hielo o pagofagia,

con consumo de cantidades ingentes dehielo. Debe siempre interrogarse al pa-ciente sobre estas posibles alteraciones delapetito, ya que raramente lo relatan deforma espontnea. Un hallazgo caracte-rstico de la ferropenia es la coloracinazulada de la esclertica, debido al adel-gazamiento de esta capa del globo ocular.En casos muy avanzados de carencia deFe puede haber alteraciones graves del epi-telio esofgico con la produccin de mem-branas que obstruyen parcialmente la luzdel esfago (sndrome de Plummer-Vin-son).Se han achacado igualmente al dficit deFe tisular sntomas poco especficos comola disminucin de la tolerancia al ejercicioo del rendimiento laboral y escolar.

Pruebas de laboratorioLa ferropenia se divide en tres estadios:fase prelatente, fase latente y fase an-mica, que, en realidad constituyen un es-pectro continuo de manifestaciones, pu-dindose considerar la anemia como lapunta visible del iceberg de la ferropenia10.En la primera fase, fase pre latente, sola-mente hay deplecin de los depsitos f-rricos en mdula sea y disminucin dela ferritina (Ft) srica por debajo de 30 m g/l(valores normales: varn 75-150, mujer40-100). En esta fase se produce un au-mento de la tasa de absorcin intestinaldel Fe. Los dems parmetros del Fe y laeritropoyesis son normales, aunque pue-de haber descenso de la sideremia, par-metro menos valorable, y aumento leve omoderado de la Tf. En la fase latente, unavez exhaustos los depsitos de Fe, se ele-va marcadamente la Tf por encima de los250 mg/dl (normal 210-250) y se reducela sideremia a menos de 60 m g/dl (normal65-160). De la combinacin de aumentode la Tf y del descenso de la sideremia,resulta una cada en el porcentaje de sa-turacin de la Tf, o IST por debajo del 30%normal (en condiciones normales, slo un30% de los receptores de la Tf portan Fe(IST= 30%). En esta segunda fase la eri-tropoyesis no se ve an comprometida.En la tercera fase, fase anmica, la ferro-penia ms intensa se expresa por una Tfmximamente elevada (280-300 mg/dl) ysideremia muy reducida, con lo que el ISTcae por debajo del 15%, umbral mnimorequerido por la mdula sea para la sn-tesis de Hb, y aparece anemia por depri-

vacin frrica. La ferritina srica es muybaja, habitualmente menor de 10 m g/l sino existen alteraciones concomitantescomo proceso inflamatorios o necrosis he-ptica. En esta fase anmica se detectatambin una elevacin en los niveles s-ricos del receptor soluble de la Tf (RTf).Todos los parmetros del Fe son necesa-rios para evaluar el metabolismo frrico;la determinacin de la sideremia aisladano tiene utilidad, y es, adems, la pruebamenos fiable por ser muy sensible a erro-res tcnicos (contaminacin del tubo desuero) y sujeta a variaciones circadianas.Para el clculo del IST se requiere cono-cer la capacidad total de fijacin de Fe delplasma (CTFH), es decir, la cantidad de Feque podra llevar el plasma si todas lasmolculas de Tf portasen dos tomos deFe (recordemos que cada molcula de Tfpuede llevar dos tomos de Fe); la CTFHse puede medir directamente o calcular-se a partir de la Tf, multiplicando su va-lor (en mg/dl) por 1,4 y expresando el resultado en m g/dl; as una Tf srica de 260 mg/dl corresponde a una CTFH de 360 m g/dl.La repercusin de la ferropenia intensa enla eritropoyesis se caracteriza por la for-macin de precursores eritroides pobresen hemoglobina (Hb), con citoplasma es-caso y desflecado, resultando en la pro-duccin de hemates de tamao pequeoy con bajo contenido en Hb (microcitosise hipocroma*). El estudio de mdula seacon tincin de azul de Prusia revela unamarcada disminucin de los sideroblastosy un grado variable de diseritropoyesis11.Inicialmente, cuando la proporcin de he-mates pequeos y pobres en Hb es baja,el volumen medio de los eritrocitos (volu-men corpuscular medio o VCM) puede caertodava dentro de los mrgenes normales(80-100 fl), pero puede ya detectarse ani-socitosis (coexistencia de hemates anti-guos, normales en tamao, y hematesnuevos pequeos) y aumento del ndice dedistribucin eritrocitario (ADE). Cuando laanemia est ya claramente instaurada oes avanzada, el VCM es bajo (< 80 fl), el

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

*El trmino croma se refiere a la intensidad del co-lor rojizo del hemate en el examen microscpico, in-tensidad que depende exclusivamente de la concen-tracin de Hb (CHCM). Tericamente, los eritrocitospodran ser pequeos, con VCM y Hb corpuscular(HCM) bajos pero con concentracin de Hb (HCHM),y por tanto, croma, normales; en la prctica esta l-tima posibilidad es excepcional, y las anemias mi-crocticas suelen ser a la vez hipocromas, de ah eltrmino de anemias microcticas hipocromas.

contenido corpuscular de Hb (MCH) dis-minudo (< 27) y el ADE elevado (> 15);el estudio microscpico del frotis sangu-neo revela anisocitosis, microcitosis e hipocroma (fig. 1). La anemia ferropni-ca es pues tpicamente microctica y encasos intensos o de larga duracin es in-variablemente as, pero en los estadios iniciales, en casos leves o cuando se aso-cia a dficit de vitamina B12 o cido fli-co, puede ser todava normoctica.

Diagnstico diferencialEl diagnstico diferencial de la anemia fe-rropnica se plantea con otros procesosque cursan con microctosis (tabla 3). Den-tro de las anemias microcticas (AM), sloen la AF existe deplecin del Fe de dep-sito y ausencia de sideroblastos. Por estarazn, el estudio de mdula sea para va-lorar la presencia o ausencia de Fe ma-crofgico se consideraba tradicionalmen-te la prueba diagnstica definitiva en casosdudosos; sin embargo, en la gran mayo-ra de los pacientes se puede establecer eldiagnstico de forma inequvoca sin ne-cesidad de recurrir a este estudio.De las entidades que pueden cursar conanemia microctica y plantear dudas diag-nsticas con la AF, slo dos son frecuen-tes en nuestro medio: la anemia de losprocesos inflamatorios crnicos (APIC) ylas talasemias.

Anemia de los procesosinflamatorios crnicos

Si la AF es la anemia ms frecuente en elmundo, la APIC es la ms habitual entrepacientes hospitalizados. La APIC acom-paa a enfermedades infecciosas crnicascomo tuberculosis u osteomielitis, perotambin a infecciones agudas, procesosinflamatorios autoinmunes (artritis reu-

matoide, colagenosis), enfermedades me-tablicas o sistmicas graves como dia-betes descompensada o insuficiencia car-daca grave, traumatismos o quemadurasextensos y procesos tumorales, cuyo de-nominador comn es la puesta en marchadel sndrome de respuesta inflamatoria sis-tmica (SRIS) y de mecanismos inmuno-lgicos de defensa12. En el desarrollo dela anemia intervienen diversos factoresque incluyen: trastorno en la utilizacindel Fe, supresin de la eritropoyesis y cier-to acortamiento de la vida media eritroci-taria13. El factor ms importante es el tras-torno en la disponibilidad de Fe para laeritropoyesis, mediado por la liberacinde citocinas inflamatorias como la IL-1 yel factor de necrosis tumoral (TNF), queinducen hiposideremia, aumento de la sn-tesis de Ft y secuestro de Fe en los ma-crfagos, disminuyendo el Fe disponiblepara la eritropoyesis14. La Ft srica, quees un reactante de fase aguda, se eleva yla Tf, que es un reactante de fase agudanegativo, disminuye, al contrario de lo quesucede en la AF. Al estar reducidas tantola sideremia como la Tf, el IST no varamarcadamente, aunque puede estar tam-bin disminuido al caer ms la sideremiaque la Tf, pero slo muy excepcionalmente

alcanza niveles iguales o inferiores al 15%.El RTf srico es normal o bajo, mientrasque en la AF est elevado.Adicionalmente, en la APIC existe una de-presin de la eritropoyesis y una respuestadisminuida a la eritropoyetina (EPO), me-diada por la liberacin de Interfern g pro-pia de la respuesta inmunolgica celular15.Se ha considerado que la APIC es expre-sin de un mecanismo primitivo fisiolgi-co de defensa contra la agresin por agen-tes infecciosos y tumorales; el Fe es unoligoelemento esencial para el crecimien-to de todo microorganismo y tejido, y ladeprivacin resultara beneficiosa para elhusped. Por aadidura, el Fe deprime lasntesis y liberacin de Interfern g , me-diador importante de las reacciones in-munolgicas, por lo que su disminucinpodra potenciar estos mecanismos de de-fensa. Todo esto explica que la mayorade los autores consideren que el trata-miento con Fe es ineficaz y posiblementeperjudicial en las APIC secundarias a in-fecciones o tumores y, en cambio, podraser tericamente beneficioso en las se-cundarias a reacciones autoinmunes al de-primir los mecanismos inmunolgicos.La APIC es generalmente leve o modera-da, con cifras de Hb tpicamente de 9 a11 g/dl; slo un 20% de las APIC cursacon valores iguales o inferiores a 8 g/dl.Es habitualmente normoctica o ligera-mente microctica, pero en ocasiones esclaramente microctica. La intensidad dela anemia guarda cierta relacin con la in-tensidad y duracin del proceso inflama-torio que la provoca.El diagnstico de la APIC es en generalsencillo: anemia leve o moderada en elseno de un paciente con patologa infec-ciosa, inflamatoria o tumoral subyacente.La anemia es normoctica o levemente mi-croctica (VCM tpicamente 75-85 fl) y conparmetros de Fe caractersticos (sidere-mia baja, Tf reducida, IST normal o lige-ramente reducido, y Ft normal o elevada),que le permiten diferenciarse de la AF yde las otras anemias microcticas (tabla 4).De la AF, en particular, le diferencia la Tfdisminuida y la Ft, que en la AF es muybaja (< 15 m g/l) y en las APIC es normalo est elevada. El IST en la APIC no sue-le estar muy reducido, como sistemtica-mente sucede en la AF, pero ocasional-mente la sideremia es extremadamentebaja y el IST alcanza niveles inferiores al15%. En estos casos la eritropoyesis estambin claramente microctica, pero la

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ANEMIA FERROPNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLGICOS DE HIERRO

Fig. 1. Anemia ferropnica. Microcitosis, hipocroma, anisoci-tosis.

TABLA 3Diagnstico diferencial de las anemias

microcticas

AM con depsitos de hierro disminuidosAnemia ferropnica

AM con depsitos de hierro normales o aumentadosAnemia de los procesos inflamatorios crnicosTrastornos del metabolismo del hierro

AtransferrinemiaAceruloplasminemia

Trastornos de la sntesis del Hemo (anemias sideroblsticas)Hereditarias

Ligadas al sexoRecesiva autosmicaOtras (sndrome de Pearson, enfermedades

mitocondriales)Adquiridas

Con afectacin de la clula germinal(panmielopatas)Idioptica (anemia refractaria

sideroblstica)Con rasgos mielodisplsicosSecundarias a quimioterapia

ReversiblesAlcoholismoFrmacos (isoniazida, pirazinamida,

cloranfenicol)Intoxicacin por plomoDficit de cobreToxicidad por zinc o aluminioHipotermiaDficit extremo de vit B6?

Trastornos de la sntesis de la globinaTalasemias (a y b )Hemoglobinopatas (Hb Lepore, Hb E, Hb H)

AM: anemia microctica.

Tf descendida y la Ft normal o elevadasimplifican el diagnstico. La verdaderadificultad surge en los casos en que la APICse asocia con ferropenia, pero en estos ca-sos la Ft, aunque normal, raramente ex-cede de 50 m g/l. En estas circunstancias lamedicin del RTf srico y el cocienteRTf/log Ft son de gran ayuda, ya que estelevado en la AF y es normal o bajo en laAPIC16. Siempre queda el recurso en casode duda, de administrar un tratamiento deprueba con Fe durante tres meses, que sir-ve de criterio diagnstico definitivo.Entre las otras patologas reseadas en latabla 3 las talasemias son las que ms in-ters revisten por la elevada frecuencia dela talasemia minor en nuestro medio, tan-to de b -talasemia como de a -talasemia.Caracterstico de estas afecciones es laexistencia de microcitosis e hipocroma enpresencia de valores de Hb poco descen-didos o, incluso normales, (Hb 10-13 g/dlson los valores habituales). Existe, pues,una disociacin entre el grado de micro-citosis y el grado de anemia que no sueledarse en la AF, en la que valores de VCMde < 75 fl (habituales en las talasemias)suelen acompaarse ya de anemia im-portante (Hb < 10 g/dl). En el rasgo ta-lasmico no es raro encontrar microcito-sis franca con Hb normal. acompandosede eritrocitosis leve o moderada (cifras dehemates de 5.000.000-5.500.000/mm3),combinacin de parmetros que es vir-tualmente diagnstica de talasemia, aun-que puede observarse en la policitemiavera con ferropenia. Otro parmetro quetiene cierto valor en el diagnstico dife-rencial entre talasemia y AF es el ADE,que se encuentra casi invariablemente ele-vado en la AF y es normal o poco au-mentado en la talasemia. La superposicinde valores del ADE entre ambos procesos,es sin embargo muy amplia, por lo que es poco sensible para diferenciarlos. Es til

cuando el ADE es claramente normal (< 15) lo cual inclina fuertemente al diag-nstico de talasemia o, por el contrario,muy elevado (> 17), en cuyo caso va afavor de ferropenia. Los parmetros delFe permiten distinguir fcilmente entre es-tas dos entidades excepto cuando la tala-semia se acompaa de ferropenia, situa-cin relativamente frecuente en la infanciay en mujeres jvenes. La determinacinde HbF y de HbA2, que suelen estar au-mentadas en la b -talasemia, ayuda en eldiagnstico, pero los valores de HbA2 pue-den ser falsamente normales en la b -tala-semia si existe ferropenia concomitante.Por otra parte, las HbA2 y F son normalesen la a -talasemia; en estos casos slo elestudio de sntesis de cadenas o el estu-dio gentico molecular pueden establecercon certeza el diagnstico. En caso deduda, se puede recurrir a un tratamien-to de prueba con Fe durante tres meses,que podr excluir o confirmar definitiva-mente la existencia de ferropenia.El estudio de la morfologa eritrocitaria ensangre perifrica puede ser de gran ayu-da en el diagnstico diferencial; en la AF(fig.1) se observa hipocroma y, en gradovariable, microcitosis y anisocitosis, conpoiquilocitosis en casos severos, y se vendianocitos, pero no predominantes; en latalasemia (fig. 2), hay anisocitosis mnimao poco acentuada, y, generalmente, dia-nocitos predominantes; adems es fre-cuente el punteado basfilo, ausente en laAF. En la APIC generalmente slo se ob-serva hipocroma leve (o morfologa nor-mal), pero si la anemia es intensa, losrasgos morfolgicos pueden ser indistin-guibles de la AF. En las anemias sidero-blsticas, los hallazgos morfolgicos va-rian segn la etiologa del proceso, perosuele predominar la hipocroma y obser-varse anisocitosis, punteado basfilo y, aveces, poiquilocitosis; un cuadro muy ca-

racterstico de las anemias sideroblsticases la presencia de un cuadro dimrfico,con hemates microcticos hipocromosmezclados con hemates normales o gran-des (fig. 3); en el grfico de distribucineritrocitaria del hemograma puede verselos dos picos correspondientes a estas dospoblaciones, y el ADE es, consecuente-mente, muy elevado.

Tratamiento de laferropenia y anemiaferropnica

El tratamiento de la deficiencia de Fe con-siste en aportar la cantidad de Fe necesa-ria para corregir la anemia y replecionarlos depsitos. El Fe puede ser adminis-trado por va oral o parenteral. El Fe in-yectado por va parenteral entraa el ries-go de reacciones alrgicas potencialmentegraves, y debe reservarse exclusivamentepara aquellos pacientes en quienes fraca-sa la terapia oral.

Tratamiento oral

Como hemos visto, ningn alimento con-tiene concentraciones suficientes de Fepara poder constituir un remedio prcticoen los estados de carencia del mismo. Serequieren concentraciones muy elevadas

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 4Anemias microcticas: parmetros del hierro

Hierro CTFH IST Ferritina

Anemia ferropnica flfl flfl flfl

Talasemia N N N N

APIC fl o flfl fl N o fl N o

Anemia sideroblstica N

Talasemia+ferropenia fl fl fl

APIC+ferropenia fl fl , N o fl fl , o N

CTFH: capacidad total de fijacin de Fe del plasma; IST: ndice de saturacin de transferrina; APIC:anemia de los procesos inflamatorios crnicos.

Fig. 3. Anemia refractaria sideroblstica. Cuadro dimrfico,con hemates microcticos e hipocromos y hemates normalesy grandes.

Fig. 2. b talasemia minor. Dianocitosis, hipocroma.

de Fe en la luz intestinal para conseguirla absorcin de la cantidad necesaria deeste metal. La cantidad de Fe requeridaen cada caso puede calcularse de formasencilla, si bien en la prctica esto no esimprescindible. Por ejemplo, un pacientevarn de 70 kg de peso que presenta ane-mia ferropnica con Hb de 9 g/dl necesi-tara, para reponer su masa de Hb normal(calculando como normal para un varn15 g/dl de Hb): 15-9 g/dl x 50 dl (esti-mando su volumen sanguneo en 5l = 50dl de sangre), es decir, 300 g de Hb; comocada g de Hb contiene 3,6 mg de Fe, estoequivale a 1.008 mg de Fe, al que habraque aadir el necesario para replecionarlos depsitos, al menos otros 200-400 mg.En total, por tanto, este paciente requie-re absorber un mnimo de 1.200 mg deFe por encima de las prdidas diarias, que,en caso de continuar siendo importantes,deben sumarse al clculo de necesidades.La absorcin de Fe intestinal es baja aunen condiciones de absorcin aumentada(deficiencia de Fe), y raramente excededel 20%, siendo habitualmente conside-rablemente menor. La absorcin es m-xima cuanto ms importante es la anemiay el dficit de Fe, y disminuye progresi-vamente segn stos se corrigen. La tasade absorcin inicial puede ser del 15%-20% e incluso mayor, pero desciende en-

seguida al 10% o menos. Por tanto el tra-tamiento por va oral requiere el empleode preparados de Fe que contengan altasconcentraciones del metal y perodos muyprolongados meses de tratamiento. Enel ejemplo anterior, suponiendo una tasamedia de absorcin del 15% a lo largo deltratamiento (pasadas las primeras dos otres semanas ser seguramente menor), y el uso, dos veces al da, de un prepara-do que contenga 100 mg de Fe elemen-tal/comp, necesitara un tratamiento decuatro meses como mnimo, asumiendounas prdidas de Fe diarias normales (1 mg/d).Se recomienda comenzar el tratamientocon 200 mg de Fe elemental al da repar-tido en tres tomas. El preparado qumicode mejor absorcin es el sulfato ferrosoamorfo. Esta formulacin, sin otros com-ponentes, es muy econmica, pero no seencuentra comercialmente disponible ennuestro pas. Muchos de los preparadoscomerciales disponibles en nuestro mediocontienen cantidades muy reducidas deeste oligoelemento en combinacin conotros principios activos, a veces muy nu-merosos, o en formulaciones complejas.Los derivados protenicos, la adicin deotros elementos o vitaminas (con excep-cin de la vitamina C y el cido succni-co), reducen en general la biodisponibili-

dad del Fe. Otro tanto sucede con las cu-biertas de proteccin gstrica o entrica olas modificaciones del preparado base en-caminadas a disminuir la irritacin gstri-ca provocando la liberacin tarda del Femas all del estmago. La absorcin m-xima del Fe es en duodeno y yeyuno pro-ximal, y estas modificaciones conducen auna menor absorcin del Fe. Se debe huirde los preparados de Fe complejos, conextractos proteicos, formulaciones com-plicadas o con cubiertas de proteccin, yexigir que contengan un mnimo de 40mg, preferiblemente 60 o ms, de Fe ele-mental por comprimido o vial.En la tabla 5 se enumeran los principalespreparados de Fe disponibles en nuestropas, con referencia a su contenido en Feelemental y formulacin qumica. Se hanomitido aquellos que tienen cantidades pe-queas (menos de 30 mg/comp) y aque-llos en los que el preparado no explicitael contenido en Fe elemental.La absorcin de Fe medicinal es mximaingerido en ayunas y se incrementa si setoman simultneamente dosis altas de ci-do ascrbico, pero ambos factores au-mentan igualmente el efecto irritante gs-trico del Fe. La toma coincidente con lacomida disminuye considerablemente laabsorcin del Fe (hasta en un 40% o ms),pero mejora sensiblemente la tolerancia.

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ANEMIA FERROPNICA. ETIOPATOGENIA, CRITERIOS DIAGNSTICOS. TRATAMIENTO, PREPARADOS FARMACOLGICOS DE HIERRO

TABLA 5Medicamentos que contienen hierro (va oral)*

Va oral*

Nombre comercial Envase Formulacin Contenido en Fe elemental (mg/U)

Cromatonbic Viales bebibles Lactato ferroso 37,5

Ferogradumet Grageas Sulfato ferroso liberacin gradual 105

Ferplex Viales bebibles Proteinsuccinilato de Fe 40

Ferrocur Viales bebibles Proteinsuccinilato de Fe 40

Ferro Semar Cpsulas Ascorbato ferroso 37,5

Foliferrn Grageas Fumarato ferroso 33

Glutaferro Cpsulas/Gotas Glutamato ferroso 30 (/comp. o /ml)

Lactoferrina Viales bebibles Proteinsuccinilato de Fe 40

Podertonic Sobres Ferricitrato de colina 112

Profer Sobres Protena frrica natural 60

Tardyfern Grageas Sulfato ferroso con mucoproteosa 80

Va parenteral

Nombre comercial Formulacin Va de administracin Contenido en Fe/vial

Ferrlecit Gluconato sdico-frrico iv 62,5 mg/vial,40 mg/vial

Imfern Fe-dextrano im o iv 100 mg/vial

Yectofer Fe-Sorbitol-cido ctrico con dextrina im 100 mg/vial

*Slo se reflejan preparados comerciales que contienen como mnimo 30 mg de Fe elemental por comprimido o vial; iv: intravenosa; in: intramuscular.

Los efectos indeseables de la ferroterapiaoral son gastrointestinales: ardor o dolorepigstrico, nuseas, estreimiento, dia-rrea, etc.17. Las molestias gstricas sondosis-dependientes, mientras que las al-teraciones del ritmo intestinal no. Es con-veniente resaltar el importante compo-nente funcional de muchos pacientessometidos a tratamiento con Fe por vaoral. Diversos estudios comparativos conplacebo han puesto en evidencia que lafrecuencia de molestias digestivas en pa-cientes que tomaban 200 mg de Fe ele-mental/da era slo ligeramente superior(25%) a la de pacientes que tomaban pla-cebo (15%); en otro estudio se observque a dosis de 100 mg/d no existan di-ferencias significativas con el placebo. Latolerancia al Fe oral mejora si se comienzacon dosis bajas y se aumentan progresi-vamente. Si la situacin del paciente lopermite, se puede comenzar con dosis de80-100 m g/d repartidos en dos o tres to-mas y aumentar posteriormente a la do-sis mxima tolerada. Aunque la absorcinsea inferior, con frecuencia es preciso re-comendar la toma con las comidas, y, aveces, hay que conformarse con dosisdiarias inferiores a la ptima, por ejem-plo 80-100 mg/da, teniendo en cuentaque el tratamiento debe prolongarse pro-porcionalmente. Con paciencia, la granmayora de los pacientes son capaces detolerar la ferroterapia oral sin problemas.Nosotros utilizamos habitualmente pre-parados con alto contenido en Fe en for-ma de sulfato ferroso, empezando por 1comprimido con la comida, aumentandoa 1 comprimido con las dos comidas prin-cipales o, si la tolerancia es muy buena,con desayuno, comida y cena. Algunospacientes con excelente tolerancia pue-den tomarlo antes de las comidas; la in-gesta de zumos mejora la absorcin. Sihay intolerancia a estos preparados, sepuede cambiar a otros productos con me-nor concentracin de Fe.La respuesta de la AF al tratamiento seinicia con una subida del recuento reti-culocitario que comienza a los cinco dasy es mxima a los diez das, descendien-do ulteriormente de forma paulatina. Laintensidad de la crisis reticulocitaria esproporcional a la de la anemia inicial, peroel porcentaje de reticulocitos raramentesupera el 15%. La correccin de la ane-mia requiere varias semanas indepen-dientemente del nivel de Hb inicial, y noes completa hasta pasados dos meses de

tratamiento. A los 18-20 das del co-mienzo del tratamiento, la Hb debera ha-ber alcanzado el 50% de la diferencia en-tre la Hb inicial y la Hb final. Cuando nose observan estos incrementos en los valores de Hb y reticulocitos, debe consi-derarse un fracaso teraputico. Las cau-sas ms comunes de fallo de la ferrote-rapia oral en nuestro entorno son, enorden de frecuencia, las siguientes: a)error diagnstico; no se trata de una AF;b) dosificacin insuficiente o formulacinincorrecta (preparado con escasa con-centracin de Fe elemental) o el pacien-te no toma la medicacin; c) coexistenciacon la ferropenia de otra patologa queimpide la respuesta, como la insuficien-cia renal, proceso inflamatorio crnico,etc.; d) prdidas hemorrgicas en excesoa la cantidad de Fe que se puede aportarpor esta va, y e) malabsorcin verdade-ra del Fe.Desde el punto de vista sintomtico, el pa-ciente experimenta una mejora notableen la sensacin de vitalidad y bienestar in-cluso antes de que comience a corregirsela anemia, sobre todo en los casos de fe-rropenia ms intensa. Una vez corregida laanemia, la ferroterapia debe continuarse du-rante varios meses para replecionar los de-psitos de Fe, proceso que se puede mo-nitorizar determinando peridicamente losniveles sricos de Ft. sta debera alcan-zar valores de 40-50 m g/l, equivalentes a400-500 mg de Fe de depsito, como m-nimo.Estas consideraciones explican la raznpor la que el tratamiento de la AF ha deser de larga duracin y que tratamientosde dos a tres semanas o un mes, como noes infrecuente observar en la prctica m-dica, son absolutamente intiles. Debe du-rar como mnimo tres o cuatro mesesincluso con dosis altas de Fe, y habitual-mente seis o ms. En aquellos pacientesen los que la causa de la ferropenia sonlas prdidas hemorrgicas, si no se corri-ge el proceso subyacente puede ser nece-sario mantener el tratamiento con Fe deforma indefinida.

Ferroterapia parenteral

El tratamiento parenteral con Fe es eficazpero considerablemente ms caro y mspeligroso. Hasta un 26% de los pacientestratados con Fe-dextrano experimentan reacciones locales o sistmicas adversas.

El Fe parenteral est indicado solamenteen las siguientes situaciones:1. Intolerancia real al Fe oral.2. Necesidades de Fe que no pueden sa-tisfacerse slo con ferroterapia oral, comoen algunos pacientes con sangrado conti-nuo profuso e incoercible (enfermedad deRendu-Osler, etc.).3. En pacientes con malabsorcin de Feverdadera, situacin poco frecuente, ya queincluso los pacientes con aclorhidria o en-teropatas suelen absorber cantidades ade-cuadas de Fe medicinal.Puede establecerse la existencia de au-tntica malabsorcin administrando unadosis de prueba de sulfato ferroso de 100mg en ayunas y determinando la sidere-mia antes y a las 2-3 horas; en el pacien-te ferropnico con sideremia basal de < 50 m g/dl, se espera una elevacin de lasideremia a 200-300 m g/dl a las dos o treshoras de la dosis de prueba.; niveles in-feriores a los 100 m g/dl indican malab-sorcin de Fe.La dosis de Fe a administrar por va pa-renteral se calcula esencialmente de lamisma manera que en el ejemplo que se expuso en el tratamiento oral, o em-pleando la siguiente frmula:

Fe a inyectar = (15-Hb del paciente) peso corporal en kg 3

A la cifra obtenida habra que aadir lanecesaria para reponer los depsitos deFe (como mnimo 200-400 mg). Adems,un porcentaje variable del Fe administra-do por va intramuscular permanece sinreabsorber durante semanas o meses, ypuede ser esencialmente inerte. El Fe pa-renteral se inyecta generalmente por vaintramuscular, o, con menos frecuencia,por va intravenosa. Los preparados de Feinducen coloracin de la piel si se intro-ducen en el tejido drmico o subcutneo(tatuaje), por lo que debe administrarsepor va intramuscular profunda. Los pre-parados de Fe para va intramuscular sonel Fe-dextrano y, en nuestro pas, el Fe enforma de complejo con sorbitol, cido c-trico y dextrina. La dosis mxima diariarecomendable por esta va es de 100 mg.Aproximadamente el 65% de la dosis esabsorbida en las 72 horas siguientes. ElFe-dextrano tambin se puede inyectar porva intravenosa, pero no est actualmen-te disponible en nuestro pas, en el que elnico preparado utilizable por va intra-venosa es el Ferrlecit, Fe en forma de

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

gluconato ferroso, disponible en ampollasde 3,2 y 5 ml conteniendo 40 y 62 mg deFe elemental respectivamente.Los efectos adversos del Fe parenteralpueden ser locales o sistmicos18. Con laadministracin intramuscular, dolor y co-loracin oscura en la zona de inyeccin;en la administracin por va intravenosa,irritacin local dolorosa (flebitis), sabormetlico, etc. Las reacciones sistmicas,potencialmente ms graves consisten enhipotensin, cefalea, afectacin de estadogeneral, nuseas y cuadro anafilcticofranco. Tardamente pueden aparecermialgias, poliadenopatas, artralgias y fie-bre, cuadro similar al de la enfermedaddel suero. Un 5% de los efectos adversosde la ferroterapia parenteral son del tiposistmico grave.En una minora de pacientes que sufrende un proceso hemorrgico persistente yprofuso, con prdidas de sangre de ma-yores de 100 ml/da, la reposicin de Fees insuficiente para satisfacer las necesi-dades incluso combinando ferroterapiaoral y parenteral. En estos casos puede sernecesario recurrir a la transfusin de con-centrados de hemates, que, adems de

corregir la anemia, aportan una cantidadelevada de Fe de fcil reutilizacin (200mg/Unidad transfundida).Esta situacinconstituye en la prctica la nica indica-cin de transfusin de hemates en la AF.Como en otras anemias carenciales, latransfusin no est generalmente indica-da en la AF, salvo si existe hemorragiaaguda profusa o en la situacin de prdi-das continuadas muy elevadas anterior-mente citadas (ver Protocolo de Indica-ciones de la transfusin de hemates).

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