ANEMIAS HEMOLITICAS CONGENITAS

• Los eritrocitos sobreviven normalmente de 90 a 120 días en la sangre circulante.

• Hay varios procesos que pueden abreviar la supervivencia de los eritrocitos y producir anemia si la médula ósea no es capaz de reponer los eritrocitos que se destruyen prematuramente

• Este hipercatabolismo del glóbulo rojo conduce a la hipoxia tisular y a la hiper regeneración eritroblástica que busca compensar la destrucción.

• De sospecharse anemia hemolítica mediada inmunológicamente, debe solicitarse prueba de Coombs, que es fundamentalmente útil para detección de termo aglutininas.

• Según el mecanismo de destrucción eritrocitaria éste lbt puede variar según si la hemólisis es IV o EV.

• La signología que deriva de ello se conoce como síndrome hemolítico.

Formas Causas Sindrome

Eferocitocis Perdida de la membrana Esferocitosis hereditaria, anemia hemolíticaautoinmunitaria

DIANOCITOS Aumento del cociente superficie/volumen de los eritrocitos

Hemoglobinopatías: talasemias; hemoglobina S, C

Esquistocitos Rotura traumatica de la memb. Procesos microangiopaticos, protesis iv

Eritrocitos falciformes

Polimerización de la hemoglobina S Síndromes drepanocíticos

Acantocitos ¿Lípidos de la membrana anormales? Hepatopatías graves (anemias con eritrocitosespiculados)

Eritrocitos aglutinados

Presencia de anticuerpos IgM Enfermedad por crioaglutininas

Cuerpos de Heinz

Hemoglobina precipitada Hemoglobinas inestables, agresión oxidante

CLASIFICACION• Intracorpusculares • 1. Alteraciones intrínsecas del hematíe Hereditarias• a. Defectos enzimáticos• b. Hemoglobinopatías • 2. Alteraciones de la membrana• a. Esferocitosis hereditaria, etcétera• b. Hemoglobinuria paroxística nocturna Adquiridas• c. Anemia con eritrocitos espiculados• Extracorpusculares 3. Factores extrínsecos• a. Hiperesplenismo• b. Por anticuerpos: hemólisis inmunitaria• c. Hemólisis microangiopática• d. Infecciones, toxinas, etcétera

• Las pruebas de laboratorio se pueden emplear al principio para demostrar la existencia de hemólisis y, luego, para comprobar su causa.

• El aumento del número de reticulocitos en un paciente anémico es el• indicador más útil de la hemólisis, ya que refleja la hiperplasia

eritroide de la médula ósea; • suele ser innecesaria la biopsia medular.• Los reticulocitos se elevan también en los pacientes con hemorragia

activa, en• los que tienen mieloptisis y en los que se están recuperando de una

depresión de la eritropoyesis .• Laforma de los eritrocitos puede aportar signos tanto de la propia

hemólisis como de su causa; • Aunque un frotis de sangre periférica casi nunca permite descubrir

datos verdaderamente patognomónicos, muchas veces proporciona pistas importantes para sospechar la presencia de hemólisis y para el diagnóstico

SINDROME HEMOLÍTICO

Signos de hiperdestrucción clínicos

• Síndrome anémico- ictericia• Espleno y hepatomegalia• Heces hipercoloreadas,

orina oscura.• Litiasis biliar (cálculos

pigmentados)• Úlceras en piernas.

Signos de hiper regeneración clínicos

• Febrículas• Alteraciones óseas por

expansión medular• Rx de cráneo en cepillo• Rasgos mongoloides por

ensanchamiento facial ( fascie típica).

SÍNDROME HEMOLÍTICO

LABORATORIO• Aumenta bilirrubina indirecta.• Aumenta hemoglobinemia.• Fe sérico aumentado• Haptoglobina disminuida(es el indice

más precóz).• LDH aumentada.• Urobilinógeno fecal aumentado.• Urobilinuria aumentada• Hemoglobinuria• Hemosiderinuria• VM del globulo aumentado• Hemopexina disminuida• Aumenta metem albumina.

LABORATORIO• Reticulocitosis(aumento

VCM).• Hiperplasia eritroblástica

medular.• Deficiencia de folatos.

SINDROME HEMOLÍTICO

HEMÓLISIS INTAVASCULAR• El contenido del GR es

entregado al plasma.• La hemólisis intratravascular

ocurre en todas las anemias extracorpusculares y en la hemoglobinuria paroxística nocturna y en el déficit de G-S-P.D.

• Suele darse en forma aguda con gran anemia, poca ictericia, sin esplenomegalia.

HEMÓLISIS EXTRAVASCULAR• El contenido del GR es

entregado al S.R.E.• La hemólisis ocurre en todas

las anemias corpusculares y las causadas por hiperesplenismo y termoglutininas

• Suelen presentar gran ictericia hepato y esplenomegalia.

SINDROME HEMOLÍTICO

Hemolisis intravascular• Bilirrubina indirecta +• Hemoglobinemia+++• Hierro sérico• Haptoglobina ---• LDH +++• Hemoglobinuria +++

Hemolisis extravascular• +++• +• +• -• +• - ó +

ANEMIAS HEMOLÍTICAS CORPUSCULARES

• deben a un efecto intrínseco del GR donde alteraciones metabólicas o estructurales conducen a una falta de adaptabilidad para circular por los capilares y por lo tanto su hemólisis precoz.

• Mientras maduran, los eritrocitos van perdiendo su núcleo, los ribosomas y las mitocondrias y, por tanto, su capacidad para la síntesis de proteínas y la fosforilación oxidativa. El metabolismo intermediario de los

• El hematíe tiene que obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof para poder impulsar la bomba

de cationes que mantiene el medio iónico intraeritrocitario. También se necesita energía en pequeña cantidad para mantener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso (Fe2+) y quizá para renovar los lípidos de lamembrana eritrocitaria.

Aproximadamente un 10% de la glucosa que consumenloseritrocitos se metaboliza através de la vía de la hexosa-monofosfato

Esta vía protege a la hemoglobina y a la membrana de los oxidantes exógenos, entre ellos ciertos fármacos

Deficiencia de Glucosa 6- Fosfato deshidrogenasa.

• Afecta a más de 2 millones de personas en todo el mundo y su distribución geográfica coincide con las areas donde existe o existió el paludismo.

• Se transmite ligado al sexo(cromosoma x) por lo tanto es casi exclusiva de varones, preferentemente jóvenes.

• La glucosa 6 fosfato dehidrogenasa es indispensable para mantener el glutation reducido ya que éste normalmente brinda protección al eritrocito, membranas y enzimas.

• Si el glutation se oxida no cumple dichas funciones.

• Aparece como síndrome hemolítico agudo, intravascular tras la exposición a los siguientes desencadenantes:

• Infeccioes virales o bacterianas

• Fármacos:(sulfas, antipalúdicos, nitrofuranos,Ac. Nalídixico, etc.)

• Agentes químicos – naftaleno, habas,(favismo).

Diagrama de un corte transversal de la membrana eritrocitaria. La espectrina, la actina, la tropomiosina, la aducina y laproteína 4.1 forman una malla que lamina la superficie interna de la membrana. las glucoforinas (GPA y GPC) y la proteína 3 (canal de transporte aniónico) atraviesan la bicapa lipídica. Largas cadenasde polisacáridos están unidas de forma covalente a estas proteínas de la superficie externa de la célula y también alglucolípido. Laproteína 4.1 se une a la GPC.

Vias metabolicas de lo eritrocitos• La vía de Embden-Meyerhof (de la glucólisis) genera ATP que proporciona

energía mantiene la membrana.

• La generación de la forma reducida de dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato (NADPH)mantiene a la hemoglobina en estado reducido.

• La vía de la hexosa-monofosfato produce NADPH, que se emplea parareducir el glutatión, el cual protege al hematíe de los agentes oxidantes.

• La regulación de las concentraciones de 2,3-bisfosfoglicerato es un determinante crítico de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno.

• Los estados de déficitenzimáticos son, por orden de prevalencia: deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PP) >>> piruvatocinasa >

isomerasa de glucosa-6-fosfato > déficit raros de otras enzimas de la vía.

• Los déficit enzimáticos más frecuentes aparecen rodeados por un óvalo.

Trastornos de la membrana de los eritrocitos

• Éstos suelen descubrirse fácilmente por las alteraciones morfológicas de los eritrocitos observables en los frotis de sangre periférica. Existen tres tipos de alteraciones hereditarias de la membrana eritrocitaria:

• esferocitosis hereditaria, la eliptocitosis hereditaria (incluida la piropoiquilocitosis hereditaria)

• y la estomatocitosis hereditaria.

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA• Herencia autosómica dominante, incidencia 1:1000• Este proceso se caracteriza por la presencia de

eritrocitos esféricos originados por un defecto molecular que afecta a una de las proteínas del citoesqueleto de la membrana eritrocitaria, y que determina la pérdida de porciones de la membrana, y con ello un menor cociente superficie/volumen y, consecutivamente, esferocitosis.

• A veces el proceso se manifiesta al principio de la infancia, pero es frecuente que su diagnóstico no se haga hasta la vida adulta.

Esferocitosis hereditaria. Se identifican eritrocitos pequeños, teñidos intensamente, que han perdido su zona central

pálida (microesferocitos). También se identifican microesferocitos en otras enfermedades hemolítica

ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA

• rasgo autosómico dominante que afecta a uno de cada 4 000 o 5 000habitantes,

• En la mayoría de los afectados esto se debe auna alteración estructural de la espectrina eritrocitaria que da lugar a un ensamblaje deficiente delcitoesqueleto.

• En algunas familias, los individuos afectados tienen un déficit de la proteína 4.1 de la membrana eritrocitaria, que es importante para estabilizar la unión de la espectrina con la actina del citoesqueleto.

- Muchos enfermos presentan sólo hemólisis de poca monta, con anemia mínima o sin ella.

- La destrucción eritrocitaria se produce más bien en el bazo agrandado. La hemólisis se corrige por esplenectomía.

- Los frotis de sangre indican la presencia de eritrocitos elongados u ovales (eliptocitos).

- El grado de hemólisis no guarda relación con el porcentaje de ELIPTOCITOS.

PIROPOIQUILOSITOSIS HEREDITARIA

.Poco frecuente que tiene relación con la eliptocitosis hereditaria, ya que existen casos de ambas anomalías en la

misma familia. • Se caracteriza por eritrocitos microcíticos y de forma

extraña que se rompen a temperaturas de 44 a 45°C (mientras que los eritrocitos normales resisten hasta 49°C).

• Se debe a un déficit de espectrina y a una alteración del autoensamblaje de la espectrina.

• La hemólisis suele ser intensa.• Se diagnostica en la niñez y responde parcialmente a la

esplenectomía.

ESTOMATOSITOSIS HEREDITARIA

• se hereda por un mecanismo dominante autosómico. • Hidrocitos: En algunos pacientes los glóbulos rojos están

turgentes, con un exceso de iones y agua, • disminuye la hemoglobina corpuscular media .• notienen la proteína de membrana eritrocitaria (estomatina). . Su vida se acorta. . Celulas en Diana: eritrocitos están contraídos, con un menor

contenido de iones y agua, Casi todos los pacientes tienen esplenomegalia y anemia moderada. La esplenectomía disminuye el

• cuadro hemolítico, pero no lo corrige del todo

TRATAMIENTO• La esplenectomía es recomendable en personas con hemólisis

moderada o grave. • Con ella persisten el defecto eritrocitario y la forma de las

células, pero cede la anemia. • El riesgo operatorio es pequeño, particularmente si se hace

por laparoscopia. L• a supervivencia de los eritrocitos después de esplenectomía

es normal o casi normal; de no serlo, habría que buscar un bazo accesorio u otra entidad patológica.

• Ante la posi-bilidad de que surjan cálculos vesiculares y episodios de hipoplasia de médula ósea o crisis hemolíticas, habrá que realizar esplenectomía en sujetos sintomáticos;

. no se hará colecistectomía sin esplenectomía, porque pueden surgir cálculos intrahepáticos.

. Será mejor diferir la esplenectomía hasta que el niño

cumpla cuatro años, de ser posible, para llevar al mínimo el peligro de infecciones graves por microorganismos gram-positivos encapsulados.

. Por lo menos unas dos semanas antes de la es-plenectomía se aplicarán vacunas:

• antineumocócica, antimeningocó-cica y contra Haemophilus influenzae.

• En sujetos con hemólisis intensa habrá• que administrar con fines profilácticos 1 mg/día de

ácido fólico.

• Como la hemólisis suele desaparecer espontáneamente en los pacientes con déficit de G6PD de tipo A–, no esnecesario aplicar ningún tratamiento específico.

• La esplenectomía es beneficiosa en los pacientes de origen mediterráneo con hemólisis crónica. Rara vez está indicada la transfusión de sangre. Si el episodio hemolíticoes grave y se acompaña de

hemoglobinuria, es importante mantener una diuresis suficiente.

• Los accesos de hemólisis pueden evitarse si se señalan anticipadamente a los pacientes los riesgos que conlleva

• el uso de fármacos oxidantes y la ingestión de habas, además de la necesidad de emprender tratamiento rápido

de las infecciones.• Otros defectos

Prueba de coombsLa prueba de Coombs directa se utiliza para detectar anticuerpos que ya se han fijado a la superficie de los glóbulos rojos. Muchas enfermedades y fármacos (quinidina, metildopa y procainamida) pueden llevar a la producción de estos anticuerpos. Estos anticuerpos algunas veces destruyen los glóbulos rojos y causan anemia. Esta prueba algunas veces se lleva a cabo para diagnosticar la causa de anemia o ictericia.

La prueba de Coombs indirecta busca anticuerpos circulantes libres contra una serie de glóbulos rojos estandarizados. Esta prueba indirecta sólo se usa rara vez para diagnosticar una afección médica y, con más frecuencia, se utiliza para determinar si una persona podría tener o no una reacción a una transfusión de sangre.

Una prueba de Coombs directa anormal (positiva) significa que usted tiene anticuerpos que actúan contra sus glóbulos rojos, lo cual puede deberse a:

Anemia hemolítica autoinmunitaria sin otra causaLeucemia linfocítica crónica u otro trastorno linfoproliferativoAnemia hemolítica inducida por fármacos (muchos fármacos han sido asociados con esta complicación)Eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica del recién nacido)Mononucleosis infecciosaInfección por micoplasmaSífilisLupus eritematoso sistémico u otra afección reumatológicaReacción a transfusión como la ocasionada por unidades de sangre cotejadas de manera impropia

Una prueba de Coombs indirecta anormal (positiva) significa que usted tiene anticuerpos que actuarán contra los glóbulos rojos que el cuerpo asume como extraños. Esto puede sugerir la presencia de:Anemia hemolítica autoinmunitaria o inducida por fármacosEritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica)Incompatibilidad sanguínea (cuando se utiliza en bancos de sangre.

Test de coombs directo

CASO CLÍNICO: ANEMIA HEMOLÍTICA SEVERA

ANEMIA HEMOLITICA SEVERA

Niña de 3 años de edad, con ascendencia española, derivada para asesoramiento terapéutico por planteo diagnóstico de talasemia mayor. Octava hija de un matrimonio no consanguíneo, nacida a término por vía vaginal, luego de un embarazo normal. No presentó anemia o ictericia durante el período perinatológico. A partir del 6to mes de vida comenzó con anemia con requerimiento transfusional mensual y exacerbaciones asociadas a procesos infecciosos. Al ingreso, el examen físico reveló palidez, ictericia y hepatoesplenomegalia.El laboratorio inicial constató la presencia de una anemia hemolítica con anisocitosis marcada, macrocitosis, punteado basófilo prominente y policromatofilia.La electroforesis de hemoglobina no evidenció bandas anómalas en la paciente y sus padres. La cuantificación de hemoglobina A2 y hemoglobina fetal fue normal en los padres, por lo que se descartó el diagnóstico de talasemia mayor. Dicha cuantificación, no se realizó en la paciente por haber recibido transfusión de glóbulos rojos, treinta días antes de la consulta.

CASO CLÍNICO

Las pruebas de inestabilidad (Carrel y Kay y termoestabilidad) y los cuerpos de Heinz fueron negativos.A la edad de 3 años y 7 meses, y ante la persistencia de la anemia hemolítica grave y el requerimiento transfusional mensual, se realizó una esplenectomía laparoscópica, con la finalidad de disminuir o anular dicho requerimiento, y se logró una remisión parcial del cuadro hemolítico.A los ocho años, la niña fue reevaluada sin haber recibido transfusiones en el año previo al estudio.La nueva evaluación hematológica mostró la presencia de cuerpos de Heinz y pruebas de inestabilidad positivas. Ante estos hallazgos y con el planteo diagnóstico de anemia hemolítica crónica secundaria a hemoglobina inestable, se procedió a realizar el estudio molecular de los genes alfa y beta.

La hemoglobina Hammersmith, segunda en frecuencia entre las hemoglobinas inestables, es una hemoglobina eléctricamente silente (no hay banda anómala en la electroforesis de hemoglobinas).Las pruebas de inestabilidad (Carrel y Kay y termoestabilidad) y los cuerpos de Heinz son positivos, lo cual pone en evidencia la inestabilidad de la molécula de hemoglobina. Estas pruebas fueron inicialmente negativas en la paciente debido a la presencia del bazo y al hecho de haber sido previamente transfundida.La caracterización definitiva de esta hemoglobinopatía depende del análisis molecular correspondiente.Las hemoglobinas inestables son, en su gran mayoría, el resultado de mutaciones espontáneas. En la paciente estudiada, esta mutación es de novo, dado que el estudio molecular realizado a los padres fue normal y la paternidad confirmada.Las hemoglobinas inestables pueden presentar alteración de su afinidad por el oxígeno. En la paciente comunicada se observó el desplazamiento de la curva de disociación de la hemoglobina hacia la derecha, lo que explicaría la tolerancia a niveles bajos de hemoglobina.

Las complicaciones que pueden presentar los pacientes con hemoglobina Hammersmith son: exacerbación de la anemia secundaria a infecciones o ingesta de fármacos oxidantes, eritroblastopenia secundaria a infección por parvovirus y/o litiasis vesicular.El tratamiento de estos pacientes requiere: la suplementación con ácido fólico, la recomendación de no ingerir fármacos oxidantes y los controles seriados de ecografía abdominal.La esplenectomía sólo está indicada cuando existe alto requerimiento transfusional, a fin de reducirlo o anularlo. La hemoglobina Hammersmith, como toda hemoglobina inestable, debe ser sospechada en pacientes con anemia hemolítica crónica, con pruebas de Carrel y Kay y/o de termoestabilidad positivas y por la presencia de cuerpos de Heinz.

CUERPOS DE HEINZ

The end