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ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

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1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO VELCADE 3,5 mg, polvo para solución inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 3,5 mg de bortezomib (como éster bórico de manitol). Tras la reconstitución, 1 ml de la solución inyectable contiene 1 mg de bortezomib. Véase la lista de excipientes en 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. Pasta o polvo de color blanco o blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas VELCADE está indicado para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de quimioterápicos. Posología recomendada La dosis inicial de bortezomid recomendada es 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguidos de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE. En los pacientes que presenten una respuesta completa confirmada, se aconseja la administración de 2 ciclos adicionales de VELCADE después de la confirmación. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con VELCADE. En la actualidad, los datos relativos a la repetición del tratamiento con VELCADE son limitados. Ajustes recomendados de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o de toxicidad hematológica de grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante (véase también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25 % (1,3 mg/m2 deben reducirse a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 debe reducirse a 0,7 mg/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la

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dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dicho tratamiento superen claramente los riesgos. En los pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con VELCADE, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1. Los pacientes con neuropatía severa preexistente, sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio. Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de dolor neuropático o neuropatía

sensorial periférica relacionados con VELCADE. Gravedad de la neuropatía periférica Modificación de la posología y de la dosis

Grado 1 sin dolor Ninguna

Grado 1 con dolor o grado 2 Reducir a 1,0 mg/m2 Grado 2 con dolor o grado 3 Interrumpir el tratamiento con VELCADE hasta

la resolución de los síntomas de toxicidad. Cuando la toxicidad desaparezca, reiniciar la administración de VELCADE a dosis reducida de 0,7 mg/m2 y modificar la pauta de tratamiento a una administración a la semana.

Grado 4 Suspender VELCADE *Basado en las modificaciones de dosis realizadas en los estudios fase II sobre mieloma múltiple. Administración La solución reconstituida se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 mg/ml (0,9 %) de solución de cloruro sódico para inyectables. Pacientes pediátricos No se ha estudiado VELCADE en niños ni adolescentes. Por tanto, el fármaco no debe administrarse a pacientes pediátricos en tanto no se disponga de nuevos datos. Pacientes ancianos No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los ancianos (véase la sección 4.8). Uso en pacientes con insuficiencia renal No se han hecho estudios formales sobre el uso de VELCADE en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con afectación de la función renal deberán ser objeto de una vigilancia estricta, especialmente, si el aclaramiento de creatinina es ≤ 30 ml/min, y debería considerarse una reducción de la dosis (ver sección 4.4 y 4.8). Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No se han realizado estudios sobre el uso de VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática importante podría repercutir en la eliminación de bortezomib e incrementar las probabilidades de interacciones con otros medicamentos. Los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser tratados con extrema precaución y debería considerarse una reducción de la dosis (ver sección 4.3 y 4.4). 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a bortezomib, al boro o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática severa.

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4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Según la base de datos de seguridad integrada por 256 pacientes con mieloma múltiple recurrente o resistente, se recomiendan las siguientes advertencias y precauciones especiales de empleo: Pruebas analíticas Durante el tratamiento con VELCADE, se debe vigilar frecuentemente un hemograma completo, incluido el recuento de plaquetas. Aparato digestivo La toxicidad digestiva, incluyendo nauseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con VELCADE (véase la sección 4.8). Las reacciones suelen aparecer al inicio del tratamiento (ciclos 1 y 2) y pueden mantenerse durante varios ciclos. Los pacientes que presenten toxicidad digestiva durante el tratamiento pueden mejorar con antieméticos y antidiarreicos. Deben administrarse líquidos y electrólitos para prevenir o tratar la deshidratación. Se han notificado casos de íleo, por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados. Toxicidad hematológica El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia, anemia). Sin embargo, la neutropenia febril es un efecto adverso poco común. La toxicidad hematológica más frecuente es una trombocitopenia transitoria que generalmente se resuelve entre los ciclos de tratamiento. Aunque suele comenzar durante los ciclos 1 y 2, puede prolongarse hasta cierto punto durante todo el tratamiento, dependiendo de la reserva de la médula ósea. Se han descrito hemorragias graves, incluidas hemorragias en el SNC y el aparato digestivo, secundarias a la trombocitopenia. En pacientes con mieloma avanzado y trombocitopenia de moderada a severa (recuento de plaquetas < 50.000/µl) y factores de riesgo de hemorragia, se deben sopesar cuidadosamente los beneficios potenciales del tratamiento frente a los riesgos. Se aconseja interrumpir transitoriamente el tratamiento en caso de toxicidad hematológica de grado 4. El tratamiento puede reiniciarse con dosis más bajas una vez resuelta la toxicidad (véase la sección 4.2). Pueden administrarse transfusiones de plaquetas o eritrocitos así como factores de crecimiento para el tratamiento de la toxicidad hematológica. Debe considerarse la conveniencia de las transfusiones profilácticas de plaquetas en los pacientes trombocitopenicos con alto riesgo de hemorragia. Los pacientes que han experimentado, durante el tratamiento con VELCADE, acontecimientos hemorrágicos con riesgo de muerte o que hayan puesto en peligro su vida, tienen mayor riesgo de sufrir hemorragias posteriores, por lo tanto, las ventajas de seguir con el tratamiento deben ser sopesadas cuidadosamente con respecto al riesgo. Neuropatía periférica El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva, aunque también se han descrito algunos casos raros de neuropatía mixta sensitivomotora. Los pacientes con síntomas ó signos previos de neuropatía periférica, pueden experimentar empeoramiento durante el tratamiento con VELCADE. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias o dolor neuropático. En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, puede estar indicada la modificación de las dosis y la pauta de VELCADE (véase la sección 4.2). La neuropatía se ha tratado con medidas de soporte y otros tratamientos. En los estudios clínicos fase II sobre mieloma, se documentó la resolución del trastorno en el 14 % de los pacientes que sufrieron una neuropatía durante el tratamiento. No obstante, solo se dispone de datos limitados sobre la evolución de la neuropatía. De los pacientes que experimentaron neuropatía periférica durante el tratamiento, > 70 % habían sido tratados previamente con fármacos neurotóxicos y más del 80 % de ellos tenían signos o síntomas de neuropatía periférica en la evaluación basal. Es preciso usar con precaución medicamentos asociados a neuropatía, sobre todo otros quimioterápicos.

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Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos. Convulsiones En pacientes sin historial anterior de convulsiones ó de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuentes. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones. Hipotensión El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de los efectos adversos fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con VELCADE, no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento, aunque la mitad de ellos padecía hipertensión inicialmente y una tercera parte presentaba signos de neuropatía periférica. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento farmacológico de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la infusión en bolo de VELCADE y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia. Insuficiencia cardiaca Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva. La retención de fluidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Insuficiencia renal Se ha demostrado una mayor incidencia de efectos adversos graves en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, en comparación con los que tienen una función renal normal (ver sección 4.8). Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Debe someterse a una vigilancia estricta a estos pacientes, y considerarse la reducción de dosis. Insuficiencia hepática Deben extremarse las precauciones durante el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática y deberá considerarse una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.3). Síndrome de lisis tumoral El bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas. Amiloidosis Se desconoce el impacto de la inhibición del proteosoma por el bortezomib en trastornos asociados con la acumulación de proteínas, tales como la amiloidosis. Se aconseja precaución en estos pacientes.

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Precauciones con ciertos medicamentos concomitantes Los pacientes deben ser supervisados de cerca cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 ( p.ej.: ketoconazol, ritonavir), inhibidores de CYP2C19 (fluoxetina) o inductores de CYP3A4 (p.ej.: rifampicina). Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19. Se debería tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal (ver sección 4.5). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han hecho estudios formales de interacciones farmacológicas con bortezomib. Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7 %) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco. Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con VELCADE, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos. 4.6 Embarazo y lactancia No se dispone de datos clínicos sobre el uso de VELCADE en mujeres embarazadas. No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib. En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. No se han efectuado estudios en animales para establecer su influencia en el parto y el desarrollo posnatal. Los hombres y las mujeres, con capacidad de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la terapia con VELCADE. Si se decide usar VELCADE durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, necesitará ser informada de los posibles riesgos para el feto. No se sabe si VELCADE se excreta en la leche humana. Dada la posibilidad de efectos adversos graves en los lactantes alimentados al pecho por madres tratadas con VELCADE, se desaconsejará la lactancia materna durante el uso de VELCADE. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas VELCADE puede tener una influencia moderada en la capacidad de conducir y de utilizar máquinas. VELCADE puede producir fatiga, mareos, síncope, hipotensión postural/ortostática o visión borrosa. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas. 4.8 Reacciones adversas Doscientos cincuenta y seis pacientes (256) recibieron VELCADE para el tratamiento del mieloma múltiple en monoterapia o en combinación con dexametasona. El 97 % de los pacientes (n = 248) experimentaron una reacción adversa (RAM) a VELCADE. Se notificaron RAM que obligaron a la interrupción del tratamiento en el 17 % (n = 44) de los pacientes. Los motivos de la interrupción del tratamiento se distribuyeron de manera uniforme entre los tipos más frecuentes de toxicidad y consistieron en neuropatía periférica (4 %), trombocitopenia (4 %), diarrea (2 %) y fatiga (2 %). En los estudios en fase II sobre mieloma múltiple (n = 256), los pacientes con aclaramientos de creatinina calculados ≤ 50 ml/minuto (n = 52) presentaron una incidencia mayor de acontecimientos adversos graves (60 % frente al 51 % y 41 % en los grupos de 51-80 ml/minuto y > 80 ml/minuto, respectivamente), con mayor frecuencia de efectos cardíacos graves, aunque ninguno fue especialmente llamativo. La incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG), fue mayor en pacientes con alteraciones renales antes del

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tratamiento. En este análisis, el acontecimiento adverso (AA) registrado con mayor frecuencia en el grupo con cifras de aclaramiento de creatinina más bajas fue la neutropenia, pero cuando se incluyeron la creatinina sérica y el recuento absoluto de neutrófilos en el análisis no se observó relación alguna. Los pacientes de 51-65 años y los ≥ 65 años presentaron una incidencia similar de AA, AAG y suspensiones del tratamiento. Los menores de 50 años, un subgrupo de tamaño inferior, presentaron menos AAG y suspensiones, particularmente en lo que concierne a las clases de órganos y sistemas (COS) metabólico y vascular. El número de pacientes con alteración de las enzimas hepáticas (≥ 1,5 x límite superior normal (LSN) para Aspartato aminotransferasa (AST) y Alanina aminotransferasa (ALT)) fue demasiado pequeño para poder extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad en pacientes con función hepática anormal. Reacciones adversas a medicamentos (RAM): Los efectos secundarios considerados por los investigadores como probablemente o al menos posiblemente relacionados con VELCADE, durante los 5 estudios fase II no-comparativos, fueron obtenidos de la base de datos de seguridad que se compone de datos de 496 pacientes con mieloma múltiple o leucemia linfocítica de celula B (LLC). Los pacientes fueron tratados con VELCADE en monoterapia o en combinación con dexametasona. A continuación se enumeran las reacciones adversas según clase de órgano o sistema y frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raro (< 1/10.000), incluyendo casos aislados. Infecciones e infestaciones Frecuentes: herpes zoster, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, infección por

cándida, herpes simple. Poco frecuentes: neumonía. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) Poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: trombocitopenia, anemia, neutropenia. Frecuentes: leucopenia, linfopenia, agravamiento de la anemia. Poco frecuentes: linfadenopatía, agravamiento de la neutropenia, pancitopenia, anemia hemolitica. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: anorexia. Frecuentes: pérdida de apetito, deshidratación, hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia,

hipofosfatemia, hiperglucemia, hipopotasemia, hiperuricemia, hipoglucemia. Poco frecuentes: alteración del crecimiento, hiperpotasemia. Trastornos endocrinos Poco frecuentes: inadecuada secreción de la hormona antidiurética (ADH). Trastornos psiquiátricos Frecuentes: insomnio, ansiedad, oscilaciones del estado de ánimo. Poco frecuentes: confusión, depresión, desasosiego. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: neuropatía periférica, cefalea, mareos ( excluido vértigo), disgeusia. Frecuentes: parestesia, hipoestesia, empeoramiento de neuropatía periférica, síncope, sensación de

quemazón, alteraciones en la marcha, neuropatía periférica sensitiva, hiperestesia. Poco frecuentes: trastorno de la atención. Trastornos oculares Frecuentes: visión borrosa, ojo seco, irritación ocular, aumento del lagrimeo. Poco frecuentes: conjuntivitis, secreción ocular, trastorno de la visión, hemorragia ocular, fotofobia.

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Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: tinitus. Poco frecuentes: vértigo, sordera, hipoacusia. Trastornos cardíacos Frecuentes: taquicardia. Poco frecuentes: arritmia, palpitaciones, taquicardia sinusal, hipocinesia ventricular. Trastornos vasculares Frecuentes: rubefacción, hipotensión ortostática, hipotensión. Poco frecuentes: petequias, hipotensión postural. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: disnea, epistaxis, disnea de esfuerzo, rinorrea, tos, exacerbación de disnea, derrame

pleural. Poco frecuentes: congestión nasal, sibilancias. Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento. Frecuentes: dolor abdominal, dispepsia, heces sueltas, dolor abdominal alto, flatulencia, distensión

abdominal, hipo, úlceras bucales, dolor faringolaríngeo, agravamiento de náuseas, estomatitis.

Poco frecuentes: molestias abdominales, agravamiento de estreñimiento, sequedad de boca, eructos, trastorno de la motilidad gastrointestinal, íleo paralítico, dolor bucal, arcadas, molestias gástricas, colitis asociadas a antibiótico, cambios en hábitos intestinales, diarrea hemorragica, hemorragias gastrointestinales y dolor esplénico.

Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: hipoproteinemia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: rash. Frecuentes: prurito, eritema, sudores nocturnos, edema periorbitario, urticaria, rash pruriginoso,

nódulo cutáneo, aumento de la sudación, rash eritomatoso, rash generalizado. Poco frecuentes: alopecia, contusión, piel seca, prurito generalizado, rash maculoso, rash papuloso. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: dolor de las extremidades, calambres musculares, mialgias. Frecuentes: artralgias, dolor óseo, rigidez articular, tumefacción periférica, rigidez muscular. Poco frecuentes: dolor lumbar, agravamiento de dolor óseo, dolor en los glúteos, tumefacción articular,

espasmos musculares, contracciones musculares o sensación de pesadez. Trastornos renales y urinarios Frecuentes: insuficiencia renal, dificultad para la micción. Poco frecuentes: disuria, hematuria, proteinuria, frecuencia urinaria, intentos fallidos de orinar. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: astenia, fiebre, debilidad. Frecuentes: escalofrío repentino con fiebre alta, aumento de la astenia, malestar, síndrome

pseudogripal, edema periférico, dolor, edema de miembros inferiores, letargo, inflamación de las mucosas, edema, dolor torácico, eritema en el lugar de inyección, neuralgia.

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Poco frecuentes: sensación de frío, astenia, sensación de presión torácica, flebitis en el lugar de la inyección, hemorragia de mucosa, edema con fovéa, hipersensibilidad a la exploración.

Hallazgos en las pruebas complementarias Frecuentes: adelgazamiento, aumento sérico de la lactato deshidrogenasa, elevación de la alanina

aminotransferasa, elevación de la aspartato aminotransferasa, aumento sérico de la fosfatasa alcalina, aumento sérico de la creatinina, aumento sérico de la urea, elevación de la gamma-glutamiltransferasa.

Poco frecuentes: elevación de la amilasa sérica, elevación de la bilirrubina, descenso del fosfato sérico, alteración inespecífica de las pruebas de función hepática, descenso del recuento eritrocitario, aumento de peso, descenso del recuento de glóbulos blancos.

Reacciones adversas graves (RAG): Los efectos secundarios graves considerados por los investigadores como probablemente o al menos posiblemente relacionados con VELCADE durante 5 estudios de fase II no-comparativos y 1 ensayo comparativo de fase III, se obtienen de la base de datos de seguridad de 981 pacientes con mieloma múltiple o leucemia linfocítica de célula B (CLL). Los pacientes fueron tratados con VELCADE en monoterapia o en combinación con dexametasona. Se listan a continuación por clase de sistema orgánico y frecuencia las reacciones adversas graves, notificadas como más de un caso aislado. La frecuencia se define como: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raro (< 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Infecciones e infestaciones Poco frecuentes: neumonía, herpes zoster, bronquitis, infección relacionada con el catéter,

gastroenteritis, hepatitis, infección del tracto respiratorio inferior, infección pleural, neumonía neumocócica, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, urosepsis.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas. Poco frecuentes: síndrome de lisis tumoral. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: trombocitopenia. Poco frecuentes: pancitopenia, neutropenia febril. Trastornos del sistema inmune Poco frecuentes: hipersensibilidad, hipersensibilidad mediada por immunocomplejos. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: deshidratación. Poco frecuentes: hiperglicemia, hipercalemia, hipernatremia, hipocalcaemia, anorexia. Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: agitación, ansiedad, delirio, cambios del estado mental. Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: neuropatía periférica. Poco frecuentes: síncope, mareos (excluido vértigo), convulsiones, neuropatía periferica sensorial,

cefaleas, parestesia, confusión, hemorragia intracraneal, neuropatía, paraplegia, hemorragia subaracnoidea.

Trastornos cardiacos Poco frecuentes: fibrilación auricular, fallo cardiaco congestivo, taquicardia supraventricular,

taquicardia, edema pulmonar agudo, angina inestable, bloqueo auriculoventricular completo, fallo cardiaco, insuficiencia cardiaca, shock cardiogenico, infarto de miocardio, pausa sinusal.

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Trastornos vasculares Frecuentes: hipotensión ortostática. Poco frecuentes: hipertensión pulmonar, hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: disnea. Poco frecuentes: hiperventilación, tos productiva, congestión pulmonar, alcalosis respiratoria, parada

respiratoria, taquipnea, derrame pleural. Trastornos gastrointestinales Frecuentes: diarrea, vomito, náusea, estreñimiento. Poco frecuentes: Dolor abdominal, enteritis, impactación fecal, hemorragia gastrointestinal, petequias en

la mucosa oral. Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: hepatitis, hemorragia hepática. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: rash, edema facial, dolor a la presión, urticaria. Trastornos músculoesqueleticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: dolor lumbar, dolor en las extremidades, hinchazón. Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda, deterioro renal, colico renal, retención urinaria. Trastornos generales y asociados al lugar de administración Frecuentes: pirexia, debilidad, astenia. Poco frecuentes: escalofríos bruscos con fiebre alta, progresión de la enfermedad, edema, caídas,

deterioro físico general, eritema en el lugar de la inyección, inflamación mucosa, neuralgia, disminución de la capacidad funcional.

Hallazgos en las pruebas complementarias Poco frecuentes: elevación de la aspartato aminotransferasa, elevación sérica de la amilasa, elevación

sérica de la creatinina, elevación de lalactato deshidrogenasa, elevación de la temperatura corporal, elevación de la proteína C-reactiva, disminución del recuento de plaquetas.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos Poco frecuentes: quemaduras. Síndrome de lisis tumoral El bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas. Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con rash y glomerulonefritis proliferativa. Si se producen estas reacciones severas, debería discontinuarse la terapia con bortezomib. 4.9 Sobredosis En los ensayos clínicos, no se notificaron casos de sobredosis con VELCADE. Se han administrado dosis de bortezomib de hasta 2,0 mg/m2 a personas adultas. Los resultados de los estudios, no clínicos, farmacológicos de seguridad cardiovascular, sugieren que las dosis intravenosas causantes de mortalidad aguda van acompañadas de alteraciones del control de la temperatura corporal relacionadas con cambios paralelos de la frecuencia cardíaca y, en última instancia, hipotensión terminal. Estos efectos mejoraron manteniendo la temperatura corporal y aplicando las medidas habituales de soporte.

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En caso de sobredosis, hay que vigilar a los pacientes y adoptar las medidas de soporte apropiadas para mantener la temperatura corporal, la presión arterial y evitar la deshidratación (véanse la secciones 4.2 y 4.4). 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico Código ATC: LO1XX32. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamífero. El proteasoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteasoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el interior de las células. La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteolisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica. El bortezomib es muy selectivo para el proteasoma. En concentraciones de 10 µM, no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteasoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que el bortezomib se disocia del proteasoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteasoma por el bortezomib es reversible. La inhibición del proteasoma mediada por el bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del Factor nuclear kappa B ( NF-kB). La inhibición del proteasoma provoca detención del ciclo celular y de la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, el bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea. Los experimentos realizados demuestran que el bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos proapoptóticos de la inhibición del proteasoma que las células normales. El bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple. Ensayos clínicos La seguridad y la eficacia de las dosis recomendadas de VELCADE, se valoraron en un estudio multicéntrico, abierto, de una sola rama en el que participaron 202 pacientes con mieloma múltiple en recaida y refractario y resistente que habían recibido previamente, al menos dos líneas de tratamiento y que habían progresado con la última terapia recibida. La edad media de los pacientes en este ensayo fue de 59 (rango: 34-84 años), el 21% tenía recuento plaquetario <75 x 109/1 y un 44% tenía la hemoglobina < 100 g/l al comienzo del estudio. El 60% fueron diagnosticados de mieloma IgG, el 24% de mieloma IgA, y el 14% de mieloma de cadenas ligeras.Un 15% tenía un tumor con deleción del cromosoma 13 documentada. La mediana de β2 microglobulina fue de 3,5 mg/l. Estos pacientes recibieron una mediana de 6 protocolos terapéuticos previos, incluyendo esteroides, agentes alquilantes, antraciclinas, talidomida y transplante de células stem.

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Las tasas de respuesta, la mediana de duración de la respuesta, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y la supervivencia global se recogen en la Tabla 1. Los datos de supervivencia global y tiempo hasta la progresión de la enfermedad se basan en 202 pacientes. Sin embargo, la respuesta fue valorable en un total de 193 pacientes, ya que se excluyeron 9 por presentar enfermedad no medible. Un comité de revisión independiente determinó las respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Osea. Se empleó asimismo una categoría adicional, RC IF+. La tasa global de respuesta fue del 35 %, y la mediana de tiempo hasta la respuesta de 38 días. La mediana de supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17,5 meses. Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores; los pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32 % (10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron un tasa de respuesta del 31 % (21/67). El número medio de ciclos administrados es 6.

Tabla 1: Resumen de la evolución de la enfermedad con VELCADE en monoterapia ,en mieloma

multiple refractario y en recaída, en un estudio clinico fase II Análisis de las respuestas nº=193 Tasa global de respuesta (RC+RP+RM) (IC 95 %) 35 % (28,0, 41,9)

RC+RP 27 % Remisión completaa 10 %

RCIF- 4 % RCIF+ 6 %

Respuesta parcial 18 % Respuesta mínima 7 % Enfermedad estable 24 %

Análisis del tiempo hasta el acontecimiento nº=202 Mediana de duración de la respuesta (RC o RP o RM) (días) (IC 95 %) 365 (173, NE) Mediana del tiempo hasta la progresión - Todos los pacientes (días) (IC 95 %) 210 (154, 281) Mediana de supervivencia global – Todos los pacientes (días) (IC 95 %) 533 (419, NE)

a RCinmunofijación negativa + RCinmunofijación positiva Nota: Se han excluido las respuestas tras el uso de dexametasona. NE = no estimable Se valoraron los efectos sobre la paraproteína (proteína M) en suero y/o orina y las células plasmáticas del aspirado y biopsia de médula ósea. En el Estudio 1, el 70 % de los pacientes, presentó reducción o estabilización de las concentraciones de paraproteína. En un total del 69 % de los pacientes incluidos en el análisis de biopsia de médula ósea, se constató una disminución ≥ 50 % del número de células plasmáticas, lo que demostraba que el tratamiento con VELCADE reduce el número de células de mieloma de la médula ósea o las elimina. Los resultados del aspirado de médula ósea coincidieron con los de la biopsia. Los pacientes que no lograron una respuesta óptima al tratamiento solo con VELCADE, pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con VELCADE (es decir, 40 mg de dexametasona con cada dosis de VELCADE divididos en una toma de 20 mg el mismo día y una toma de 20 mg al día siguiente de la administración de bortezomib; 160 mg en 2 semanas). La dexametasona en dosis de 20 mg por vía oral puede administrarse el mismo día y al día siguiente de la administración de VELCADE (es decir, los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12), de modo que el paciente reciba un total de 40 mg de dexametasona por cada dosis de VELCADE.

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El protocolo permitía a los pacientes recibir, dexametasona si tenían una respuesta menor que la optima a VELCADE solo. Es decir, si después de 2 ó 4 ciclos de VELCADE, el paciente sufría progresión de la enfermedad o enfermedad estable, respectivamente, podía recibir dexametasona. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en combinación con VELCADE, siguiendo estas normativas, y fueron sometidos a evaluación de la respuesta. El dieciocho por ciento de los pacientes (13/74) consiguió o tuvo una mejoría de la respuesta (MR ( 11%) o PR (7%)) con el tratamiento de combinación. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Después de una inyección intravenosa única, las concentraciones plasmáticas de bortezomib descienden según un patrón bifásico, caracterizado por una fase de distribución rápida, seguida de una fase de eliminación terminal más prolongada. La fase de distribución rápida tiene una semivida inferior a 10 minutos. En los seres humanos, la eliminación terminal del bortezomib tiene una semivida calculada que oscila entre 5 y 15 horas. La exposición al bortezomib parece ser proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 1,45 a 2,0 mg/m2, observándose aumentos proporcionales a las dosis entre 1,0 y 1,3 mg/m2. En un grupo de pacientes, con tumores sólidos (nº = 17), tratados con bortezomib y gemcitabina, la eliminación terminal media del bortezomib después de la primera dosis (1,0 mg/m2) fue de 5,45 horas, y la AUC0-24 media de 30,1 h x ng/ml. Tras dosis múltiples de bortezomib, se observa un descenso del aclaramiento que origina el correspondiente aumento de la semivida de eliminación terminal y de la AUC. La administración repetida no tiene un efecto en la cinética inicial de distribución del bortezomib, por lo que no se observan cambios de la Cmáx calculada ni de la semivida de distribución. En los pacientes con tumores sólidos, la semivida de eliminación terminal media aumentó de 5,45 horas a 19,7 horas, y la AUC0-24 se elevó de 30,1 h*ng/ml a 54,0 h*ng/ml tras la primera y la tercera dosis del primer ciclo, respectivamente. Los hallazgos de los estudios no clínicos efectuados en ratas y monos cynomolgus han sido similares. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 /ml, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9 %. El porcentaje de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración. Las vias de eliminación del bortezomib no han sido evaluadas in vivo. In vitro, CYP3A4 y CYP2C19 son cuantitativamente las principales enzimas responsables del metabolismo del bortezomib. En la orina, sólo se recuperó una pequeña cantidad del fármaco original, y ni en la bilis ni en las heces apareció fármaco intacto alguno. Hasta la fecha, no se han llevado a cabo estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática o renal severas; en consecuencia, se aconseja precaución durante la administración del bortezomib a tales pacientes (ver 4.4). En ausencia de datos, VELCADE está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver 4.3). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino, el bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en concentraciones de sólo 3,125/ml, las más bajas valoradas. El compuesto no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de micronúcleos del ratón in vivo. Los estudios sobre toxicidad para el desarrollo efectuados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con posologías inferiores a

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las tóxicas para la madre. No se han hecho estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que el bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de desarrollo pre y post-natal. En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos, los tejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea, neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) de los axones nerviosos sensitivos, y cambios renales leves. Tras la interrupción del tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total. En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol (E 421). Nitrógeno. 6.2 Incompatibilidades Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en 6.6. 6.3 Período de validez 2 años Solución reconstituida: 8 horas 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30 °C. Mantener en el embalaje original para protegerlo de la luz. La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si la solución reconstituida no se utiliza inmediatamente, en los tiempos de conservación y las condiciones antes del uso recomendadas, la responsabilidad es del usuario. Sin embargo, la estabilidad química y física de la solución reconstituida, durante la utilización ha sido demostrada durante un período de 8 horas a 25ºC conservada en el vial original y/o una jeringuilla antes de la administración, con un máximo de 3 horas en la jeringuilla. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Vial de vidrio Tipo 1, de 10 ml con un tapón gris de bromobutilo y precinto de aluminio. El vial se presenta en un blister transparente consistente en una bandeja con una tapa. 1 vial contiene 38,5 mg de polvo para solución para inyección.

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VELCADE se suministra en cajas que contienen 1 vial de un solo uso. 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación Vial para un solo uso. VELCADE es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, al igual que otros productos potencialmente tóxicos, debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel. PUESTO QUE VELCADE CARECE DE CONSERVANTES, SE ACONSEJA SEGUIR UNA TÉCNICA DE ASEPSIA ESTRICTA DURANTE SU MANIPULACIÓN. VELCADE se suministra como éster bórico de manitol, en forma de polvo liofilizado. Tras su reconstitución, el éster de manitol se encuentra en equilibrio con el producto de su hidrólisis, el ácido bórico monomérico. Una vez reconstituido, cada vial de VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable produce una solución de 1 mg/ml. Cada vial debe reconstituirse con 3,5 ml de solución de cloruro sódico para inyección a 9 mg/ml (0,9 %). La disolución se produce en menos de 2 minutos. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7. La solución debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, el producto reconstituido debe desecharse. Procedimiento adecuado de eliminación Los productos o residuos no utilizados deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Street, London, W4 5YA, Reino Unido 8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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ANEXO II A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN

RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DEL LOTE B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBE CUMPLIR EL

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DEL LOTE

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote Galen Ltd Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Northern Ireland BT63 5UA Reino Unido A. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN • CONDICIONES O RESTRICCIONES REFERENTES AL SUMINISTRO Y USO

IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (véase el Anexo I: Resumen de las Características del Producto, sección 4.2). • OTRAS CONDICIONES El titular de esta autorización de comercialización deberá informar a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización del medicamento autorizado mediante esta decisión. C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBE CUMPLIR EL TITULAR DE LA

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN El titular de la autorización de comercialización deberá completar en los plazos especificados el programa de estudios que se indica seguidamente, cuyos resultados servirá de base para la reevaluación anual del perfil de beneficios/riesgos.

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Área Descripción Fecha prevista

Clínica Como complemento del estudio farmacocinético poblacional anidado en el ensayo de fase III actualmente en curso, el solicitante realizará un estudio farmacocinético clínico en 24 pacientes con mieloma múltiple tratados con bortezomib en dosis de 1,0 y 1,3 mg/m2, dos veces por semana, durante dos semanas, seguido de un período de descanso. El objetivo de este estudio es investigar: las características farmacocinéticas del bortezomib después de administración única y repetida los mecanismos subyacentes a los cambios observados en los parámetros farmacocinéticos después de la administración repetida cualesquiera factores intrínsecos clínicamente aceptables que puedan explicar y reducir la variabilidad la relación entre los parámetros farmacocinéticos y el peso corporal, la superficie corporal y el peso corporal magro, dado que la pauta de administración se basa en la superficie corporal la relación entre la concentración y la inhibición del proteosoma utilizando una modelización farmacocinética/farmacodinámica

Revisión anual Estudio farmacocinético/farmacodinámico de administración repetida El informe final del estudio está previsto para el 31 de diciembre de 2005 Estudio de afectación renal El informe final del estudio está previsto para el 31 de diciembre de 2004 Estudio de afectación hepática El informe final del estudio está previsto para el 30 de septiembre de 2005 Estudio de inhibición de la CYP3A4 El informe final del estudio está previsto para el 31 de diciembre de 2005 Estudio de inhibición de la CYP2C19 El informe final del estudio está previsto para el 31 de diciembre de 2005

Clínica El solicitante proporcionará un informe completo de los resultados del estudio M34101-39, un estudio aleatorizado abierto de bortezomib en comparación con dexametasona en dosis elevadas en pacientes con mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento.

Revisión anual El informe final del estudio está previsto para el 31 de diciembre de 2004

Clínica El solicitante realizará un estudio aparte para investigar la posibilidad de neuropatía vegetativa.

Revisión anual El informe final del estudio está previsto para el 31 de diciembre de 2005

Clínica El solicitante presentará los resultados del estudio clínico de fase I/II previsto (protocolo en revisión en el National Cancer Institute [NCI] de los Estados Unidos) con el objetivo de descartar la posibilidad de que, de forma secundaria a la inhibición del proteosoma, el tratamiento con bortezomib aumente el riesgo de amiloidosis y/o

Revisión anual El informe final del estudio está previsto para el 31 de diciembre de 2005

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produzca un efecto adverso sobre su progresión y sus manifestaciones orgánicas. Si este estudio no se iniciara o, por cualquier motivo, no abordara los aspectos relevantes, el solicitante se compromete a volver a examinar y acordar con el CPMP la posibilidad de realizar un estudio aleatorizado controlado (o un estudio con un diseño alternativo acordado) en pacientes con amiloidosis.

Farmacovigilancia En el estudio 039, las reacciones cardiovasculares y las crisis convulsivas fueron más frecuentes en el grupo tratado con bortezomib que en el grupo que recibió dexametasona. El solicitante presentará y examinará estos datos en el primer IPS. El cierre de los datos para el IPS deberá lugar 6 meses después de la fecha de nacimiento europea. La presentación del informe deberá producirse en los 60 días siguientes al cierre de los datos. Además, el solicitante adoptará un plan de farmacovigilancia que abarque los principales problemas de seguridad identificados por el CPMP, es decir, amiloidosis, reacciones cardiovasculares, neurológicas, psiquiátricas e inmunológicas, y síndrome de lisis tumoral. El plan de farmacovigilancia deberá estar en vigor antes del lanzamiento comercial.

Primer IPS

Farmacovigilancia Estudio observacional retrospectivo adicional para estimar las tasas de referencia de ciertos acontecimientos en los pacientes con mieloma múltiple.

30 de marzo de 2005

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ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

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A. ETIQUETADO

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INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO {EXTERIOR CARTÓN} 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO VELCADE 3,5mg polvo para solución inyectable bortezomib 2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) Cada vial contiene 3,5 mg de bortezomib (como ester bórico de manitol). Después de la reconstitución, 1 ml de solución para inyección contiene 1 mg de bortezomib 3. LISTA DE EXCIPIENTES Manitol (E 421) Nitrógeno 4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE 1 vial 5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN Vía intravenosa. Para un único uso. Lea el prospecto antes de usarlo. 6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. 7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO 8. FECHA DE CADUCIDAD CAD {MM/AAAA} Solución reconstituida :8 horas

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9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje exterior con el fin de protegerlo de la luz. Solución reconstituida: No conservar a temperatura superior a 25ºC 10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO

O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

CITOTÓXICO. El producto sin utilizar o el material de desecho debe ser desechado de acuerdo a los requerimientos locales. 11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3 Chiswick Park 566 Chiswick High Road Chiswick W4 5Y A Reino Unido 12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/0/00/000/000 13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote {número} 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN Con receta médica 15. INSTRUCCIONES DE USO

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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS {VIAL DE CRISTAL} 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable bortezomib Vía intravenosa. 2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN Lea el prospecto antes de usarlo. 3. FECHA DE CADUCIDAD CAD {MM/AAAA} 4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE Lote {número} 5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES 3,5 mg

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B. PROSPECTO

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PROSPECTO VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable bortezomib Información para el paciente Lea todo el prospecto detenidamente antes de que el médico le administre este medicamento. • Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. • Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. Lista de contenidos: Página Qué es VELCADE y para qué se utiliza. ................................nº. Antes de que le administren VELCADE................................nº. Cómo se usa VELCADE ..........................................................nº. Posibles efectos adversos..........................................................nº. Conservación de VELCADE....................................................nº. Información para médicos y profesionales de la salud.............nº. Información adicional...............................................................nº. VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable bortezomib • El principio activo es bortezomib. Cada vial contiene 3,5 miligramos de bortezomib (como éster

bórico de manitol). • VELCADE se disuelve en una solución estéril de cloruro de sodio (sal). Tras la reconstitución, 1 ml de

solución para inyección contiene 1 miligramo de bortezomib. • Los otros componentes de VELCADE son manitol (E421) y nitrógeno. • El polvo para solución inyectable se presenta en viales de vidrio. Cada vial contiene 38,5 mg de polvo.

Cada envase contiene 1 vial. Titular de la autorización de comercialización: Millennium Pharmaceuticals, Ltd., Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road, Chiswick W4 5YA, Reino Unido. Responsable de la fabricación: Galen Ltd., Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Irlanda del Norte, BT63 5UA, Reino Unido. QUÉ ES VELCADE Y PARA QUÉ SE UTILIZA VELCADE pertenece a un grupo de medicamentos llamados medicamentos citotóxicos. Se utilizan para destruir las células del cáncer. VELCADE se utiliza en el tratamiento, en adultos, del cáncer de la médula ósea (mieloma múltiple). Se receta a pacientes que han recibido al menos dos tratamientos anteriores y cuya enfermedad ha empeorado desde su ultimo tratamiento.

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ANTES DE QUE LE ADMINISTREN VELCADE Su médico le hará una exploración y recogerá su historia clínica. Se le tomarán muestras de sangre para análisis antes y durante el tratamiento con VELCADE. No debe recibir VELCADE: • si es alérgico (hipersensible) al principio activo o a cualquiera de los otros componentes de

VELCADE. • si padece problemas graves de hígado. Compruebe si se da en su caso alguna de las circunstancias enumeradas a continuación. Informe a su medico o enfermera: • si tiene un número bajo de glóbulos rojos , plaquetas o glóbulos blancos, pues la alteración

puede empeorar durante el tratamiento con VELCADE. • si padece diarrea o vómitos, pues pueden empeorar durante el tratamiento con VELCADE. • si tiene antecedentes de desmayos, mareos o aturdimiento. • si tiene algún problema de riñón. • si tiene algún problema de hígado. • si ha sufrido en algún momento , entumecimiento, hormigueos o dolor de las manos o pies

(neuropatía). Este efecto puede empeorar durante el tratamiento con VELCADE. • si tiene algún problema de hemorragias. • si tiene algún problema de corazón. • si le han diagnosticado en el pasado una condición llamada amiloidosis. VELCADE no ha sido estudiado en niños ó adolescentes. Uso de otros medicamentos Informe a su medico, al personal sanitario o al farmacéutico sobre todos los medicamentos que esté tomando, ya sean recetados o de venta libre. Anticoncepción Los hombres y las mujeres deben asegurarse de tomar precauciones anticonceptivas mientras que reciban VELCADE, y durante 3 meses después del tratamiento. Embarazo Si está embarazada, es aconsejable no recibir VELCADE. Debe asegurarse de que no se quedará embarazada durante el tratamiento con VELCADE, pero si se queda, informe inmediatamente a su médico. Lactancia Se aconseja no dar el pecho mientras esté recibiendo VELCADE. Si desea reiniciar la lactancia después del tratamiento con VELCACE, deberá consultar a su médico o enfermera para saber la fecha en que podrá hacerlo con seguridad. Conducción y uso de máquinas VELCADE puede causar un descenso de la presión arterial que produzca cansancio, mareos, desmayos o visión borrosa. No conduzca ni trabaje con ninguna herramienta o máquinas peligrosas si usted experimenta estos efectos secundarios. Incluso si usted no ha sentido estos efectos, debe todavía ser cauteloso.

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CÓMO USAR VELCADE El tratamiento con VELCADE se le administrará en un servicio especializado bajo la supervisión de un médico experto en el uso de medicamentos citotóxicos. El polvo para la solución, se disolverá en cloruro sódico (sal) para inyección 9 mg/ml (0,9%). La solución reconstituida debe inyectarse en una vena. La dosis se calculará a partir de su talla y su peso. La dosis de inicio habitual es de 1,3 miligramos por metro cuadrado de superficie corporal. La inyección se administrará en 3 a 5 segundos y después se aclarará la vía de inyección con una pequeña cantidad de solución de cloruro sódico (sal) estéril. Frecuencia del tratamiento Un ciclo de tratamiento con VELCADE consiste en un total de 4 dosis que se administran a lo largo de 3 semanas. Las dosis se administran los días 1, 4, 8 y 11, respetando un intervalo de 10 días entre los tratamientos. El médico podría modificar la dosis durante el tratamiento y decidirá el número total de ciclos que usted necesita. Todo depende de su respuesta al tratamiento.

Un ciclo de VELCADE

semana 1:

semana 2:

semana 3:

día 1* día 4

día 8 día 11

* El día 1 es el día en que el médico le administra la primera inyección de un ciclo de VELCADE.

POSIBLES EFECTOS ADVERSOS Al igual que todos los medicamentos, VELCADE puede tener efectos adversos. Si aprecia alguno de los efectos adversos siguientes, informe a su médico o enfermera lo antes posible. Algunos de estos efectos pueden ser graves. Sin embargo, puede haber formas de reducir las molestias que ocasionan. • sensibilidad, entumecimiento, hormigueos o sensación de quemazón en la piel o dolor de manos o

pies. • bajada repentina de la presión arterial cuando se está de pie, que podría dar lugar a desmayos. • Podría padecer hemorragias intestinales o estomacales, hemorragias cerebrales, hemorragias del

hígado o hemorragias de las membranas mucosas, por ejemplo de boca.

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• Palpitaciones (sensación de latido rápido o irregular del corazón), cambios en el latido del corazón, insuficiencia cardiaca, ataque al corazón, dolor de pecho, malestar del pecho o capacidad disminuida del funcionamiento del corazón.

• dolor de cabeza, pérdida de atención, depresión que puede ser severa, confusión, desasosiego o agitación, convulsiones, parálisis o cambios que usted puede notar en su estado mental.

• cambios en el número de glóbulos rojos o glóbulos blancos. • sensación de malestar en el estómago o vómitos. • diarrea o deposiciones sanguinolentas. Si aparece, es importante que beba más agua de lo habitual. Su

médico puede darle otro medicamento para controlar la diarrea mientras esté recibiendo VELCADE. • estreñimiento con o sin hinchazón o deshidratación. • úlceras de estómago. • respiración que se vuelve lenta, difícil o paradas respiratorias. • sensación de malestar general, agotamiento, cansancio, apatía, mareos, aturdimiento o sensación de

debilidad. • puede ser más propenso a sufrir infecciones, o síntomas parecidos a la gripe. • puede ser más propenso a la aparición de hematomas (cardenales) o hemorragias sin lesión evidente. • hemorragia nasal, hipo. • fiebre, sensación de ahogo, escalofríos, dolor en el pecho y tos con flema. • falta de respiración haciendo o sin hacer ejercicio, respiración jadeante. • pérdida de apetito,y /o peso, miedo a ganar peso, pérdida de gusto, aumento del peso. • hinchazón (alrededor de los ojos o en los tobillos, muñecas, brazos, piernas o cara). • ardor, hinchazón, eructo, arcadas, flatulencia y dolor de estómago. • llagas en la boca, dolor de boca, boca seca, úlceras de boca o dolor de garganta. • dificultad para dormir, sudores, ansiedad o cambios de humor. • diferentes tipos de erupciones y/ o picores, bultos en la piel ó piel seca. • enrojecimiento de la piel o enrojecimiento y dolor en el lugar de la inyección. • rigidez de las articulaciones o músculos, dificultad para caminar. • calambres musculares, espasmos o contracción muscular, dolor de huesos o muscular, dolor en las

extremidades, espalda, o glúteos. • sensación de pesadez, dolor a la presión. • producción de cantidades de orina mucho mayores de lo habitual o mucho menores de lo habitual

(lesión renal), dolor al orinar ó sangre/proteinas en la orina. • visión borrosa, irritación ocular, ojos demasiado secos o húmedos, supuración de los ojos, visión

anormal, infecciones del ojo, hemorragia del ojo o sensibilidad a la luz. • coloración amarilla de los ojos y de la piel (ictericia). • cambios en las cantidades de calcio, sodio, magnesio, potasio y fosfatos en sangre. • aumento o disminución de azúcar en sangre. • hinchazón de ganglios linfáticos. • rubor o enrojecimiento facial o rotura de minúsculos capilares . • pérdida del pelo, zumbido en los oídos, reacciones alérgicas. • anemia producida por destrucción de glóbulos rojos. • anormalidad de una hormona que afecta a la absorción de la sal y del agua. • dolor abdominal. • pérdida de audición o sordera. Si aprecia algún otro efecto no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

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CONSERVACIÓN DE VELCADE VELCADE se conservará en la farmacia. Guárdese fuera del alcance y de la vista de niños. No conservar a temperatura superior a 30° C. Manténgase el envase en la caja para protegerlo de la luz. No utilice después de la fecha de caducidad indicada en el vial y el envase. La solución reconstituida, se puede conservar durante 8 horas a 25º C en el vial original y/ o una jeringuilla antes de la administración, con un máximo de 3 horas en la jeringuilla. INFORMACIÓN SOLO PARA EL PROFESIONAL MÉDICO O SANITARIO: 1. Preparación Nota: VELCADE es un agente citotóxico. Por lo tanto, se deberá tener cuidado durante la manipulación y la preparación. Se recomienda la utilización de guantes y otras vestimentas protectoras que eviten el contacto con la piel. PUESTO QUE VELCADE CARECE DE CONSERVANTES, SE ACONSEJA SEGUIR UNA TÉCNICA DE ASEPSIA ESTRICTA DURANTE SU MANIPULACIÓN. 1. Añada 3,5 ml de solución estéril de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) al vial de VELCADE que contiene el polvo. La concentración de la solución resultante será 1 mg/ml. La solución debe ser incolora y transparente, con un pH final de 4 a 7. No es necesario comprobar el pH de la solución. 2. Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución, para descartar la presencia de partículas y decoloración. Si se observa cualquier decoloración o partícula, el producto reconstituido debe desecharse. 3. El producto reconstituido carece de conservantes y debe ser usado inmediatamente después de su preparación. Sin embargo, la estabilidad química y física durante la utilización ha sido demostrada durante 8 horas a 25º C conservado en el vial original y/o jeringa antes de su administración, con un máximo de 3 horas en la jeringa. Nota: Si la solución reconstituida no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones de uso anteriormente recomendadas, son responsabilidad del usuario. No es necesario proteger el producto reconstituido de la luz. El vial es para un solo uso, y la solución sobrante debe desecharse. 4. Entregue este prospecto al paciente. 2. Administración 1. Compruebe la dosis contenida en la jeringa.

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2. Inyecte la solución mediante un bolus intravenoso de 3-5 segundos, a través de un catéter intravenoso periférico o central en una vena. 3. Lave el catéter periférico o intravenoso con solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) estéril. 3. Eliminación Cualquier producto no utilizado o material de desecho se deberá eliminar de acuerdo a los requerimientos locales. INFORMACIÓN ADICIONAL Pueden solicitar más información sobre VELCADE dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización. België/Belgique/Belgien JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Tél/Tel: + 32 3 280 54 11 Česká republika JANSSEN-CILAG s.r.o. Na Radosti 399 CZ-155 25 Praha 5- Zličín Tel. +420 233 012 222

Luxembourg/Luxemburg JANSSEN-CILAG N.V./S.A. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique/ Belgien Tél: + 32 3 280 54 11 Magyarország JANSSEN-CILAG Kft. H-2045 Törökbálint, Tó Park Tel: +36 23-513-800

Danmark JANSSEN-CILAG A/S Hammerbakken 19 Postboks 149 DK-3460 Birkerød Tlf: + 45 45 94 82 82 Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr. 8 D-41470 Neuss Tel: +49 2137-955-0 Eesti N.V. Janssen Pharmaceutica Estonian branch Weizenbergi 20b, Tallinn 10150, Estonia Phone: + 372 626 6500

Malta A. M. Mangion Ltd. U.B. 42 Industrial Estate Birkirkara MT-SGN 09 San Gwann Tel: +356 21 442010 Nederland JANSSEN-CILAG B.V. Postbus 90240 NL-5000 LT Tilburg Tel: +31 13 583 73 73 Norge JANSSEN-CILAG A.S. Hoffsveien 1 D N-0275 Oslo Tlf: + 47 24 12 65 00

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Ελλάδα JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη Αθήνα Tηλ: +30 210 61 40 061 España JANSSEN-CILAG, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 Campo de las Naciones E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00 France JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75/+33 1 55 00 44 44 Ireland JANSSEN-CILAG Ltd. Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ United Kingdom Tel: +44 1 494 567 567 Island JANSSEN-CILAG c/o Thorarensen Lyf ehf Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík

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