日皮会誌:103 (4), 533―538, 1993 (平５）

Angioedema with eosinophilia

西本　正賢

佐々木道生

中嶋

高岩

　　　　　　　　　　要　　旨

　27歳，女性．繰り返し出現する膨疹・浮腫と著明な

好酸球増多を主訴として来院．両下腿・両手背に腫脹

と膨疹．膨疹は３時間後には消失．末梢血好酸球数は

最高40,586/mm^血清ＥＣＰ値は最高353.1μg//.骨髄

像では細胞数12.4×104/μ1で好酸球が63.0%.胸・腹

部レ線にて異常陰影を認めず，心電図や超音波心臓検

査でも異常なし．各種寄生虫抗体も陰性．組織では真

皮浅層の血管周囲を中心に好酸球の著明な浸潤がみら

れ,多くはＥＧ２陽性.好酸球数および血清ＥＣＰ値の漸

減に伴い症状は次第に軽快し，抗ヒスタミソ剤，抗ア

レルギー剤の内服開始以降皮疹の新生をみない.

　Gleichらのepisodic angioedema associated with

eosinophiliaのほかに,膨疹･浮腫が数力月続くのみで

ステロイド投与の必要のないtransientな軽症型のあ

ることを強調した．

　　　　　　　　　　はじめに

　数万におよぶ末梢血好酸球増多を伴い，周期的に募

麻疹・血管浮腫を来す疾患がある．好酸球増多が長期

間におよんでも皮膚以外の臓器には障害はなく，予後

の良い点てhypereosinophilic syndrome (以下HES

とする)とは別症とすべきと考え, Gleichらはepi-

sodic angioedema associated with eosinophiliaとし

て報告した1)2)海外では以後同様の報告が続いてい

る3)~11)本邦でも類似症例の学会報告および論文が散

見されるが12)~19)，Gleichらの報告例とはいくつかの

点て異なる症例が多く, episodicと言えないものも多

しヽ．

　　　　　　　　　　症　　例

　患者：27歳，女性．

　初診：平成２年６月５日．

　主訴：繰り返し出現する膨疹と著明な好酸球増多．

　既往歴・家族歴：特記すべきことなし．

香川医科大学皮膚科学教室（主任　高岩　尭教授）

平成４年３月19日受付，平成４年９月25日掲載決定

別刷請求先:（〒761-07)香川県木田郡三木町池戸

　1750- 1　香川医科大学皮膚科学教室　西本　正賢

邦之

　尭

佐々木和江

　現病歴パ

ユ・ホタテ貝・赤貝のにぎり寿司を食べた翌日，膝周

囲・手背・足背に癈程を感じるも皮疹はなかった.30

日夕方膝・手背・足背に地図状ないし不整形の淡紅色

の膨疹が出現し，就眠時まで持続した．６月２日近医

皮膚科を受診し，好酸球の著明な増加(20,800/ｍ�)

をみたため当科へ紹介された．

　初診時現症：左腕関節部に爪甲犬ほどのやや浸潤の

ある紅斑数個をみるほか，手背・足背が腫脹している

(Fig. 1, 2).

　入院時現症：両下腿・両手背は左右対称性に軽度腫

脹している．膝囲・足背～足関節部に示指爪甲大まで

の淡紅色～淡紅褐色の境界明瞭な類円形ないし不整形

の膨疹が認められる．左内穎付近では軽度の浸潤を伴

う．なお膨疹は３時間後にぱほぼ完全に消失した．

　入院時検査所見：血沈７ｍｍ/1時間，赤血球435万/

ｍｍ３，ヘモグロビン12.8g/dl,白血球44,600/m�(好

中球1.5%,リンパ球7.0％，単球Ｏ％，好酸球91.0%,

好塩基球0.5%),総蛋白6.0g/dl, CRP O.lmg/dl, IgG

2,310mg/dl, IgA 146mg/dl, IgM 254mg/dl, IgE 28

IU/ml. IgE特異抗体はコナヒョウヒダユ，カンジダ，

回虫，住血吸虫いずれもRAST score 0. LDH ７３４Ｕ/

/フィラデルフィア染色体陰性.肝牌腫なし.骨髄像で

Fig. 1　Severe edema on the dorsum of both feet.

534 西本　正賢ほか

Fig. 2　Edematous　erythema　around　the　inner

　ankle region.

ぱ細胞数12.4×lOVμ1で好酸球が63.0%を占める乱

幼若球の増加はなく腫瘍性変化には乏しい. Ouchter-

lony法による顎口虫抗体等の各種寄生虫抗体はすべ

て陰性．胸・腹部レ線にて異常陰影を認めず，心電図

や超音波心臓検査でも異常なし．体温は37.4°C.体重

ぱ51kg.

　組織学的所見：左足内穎周辺部より生検を行い，ギ

ムザ染色を行った．真皮浅層の血管周囲を中心に好酸

球の著明な浸潤がみられ，真皮中層から皮下脂肪織の

血管周囲や付属器周囲に乱　さらに少数ながら真皮全

体に散在性に好酸球の浸潤がみられる(Fig. 3).好酸

球は形態の変化のないもののほかに好酸球穎粒が胞体

より脱出するもの，特異穎粒のみがみられるもの，さ

らに三分葉核の好酸球もみられた．

　免疫組織学的所見：ギムザ染色を行った組織のミ

ラー切片を使用し，好酸球の有するeosinophil

catonic protein （ＥＣＰ）の分泌型とのみ反応するモノ

クローナル抗体EG220）（ニチレイ）を用いて

Streptavidin-Biotin (SAB)法（ヒストファイソSAB-

ＡＰ（Ｍ）キット，ニチレイ）により検討した．すなわ

ち光顕用ブロックからの切片を脱パラ後ＥＧ２と反応

させ，次にビオチソ標識抗マウスlg抗体を結合させ

る．続いてペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジン

を添加後発色基質（ヒストファインファーストブルー

基質キット，ニチレイ）を加えて発色させた. EG2陽性

細胞はギムザ染色での好酸球数の60％程度を示した．

　経過と治療：入院後も夜間あるいは朝，四肢末端に

腫脹と膨疹が出現する．膨疹は数時間以内にあとかた

なく消失する払腫脹は１～２日持続し，次の腫脹を

Fig. 3　Dermal infiltration of eosinophils found largely in ａ perivascular location

Eosiりophils(/ｍｍ３)

１

OLr

JUN JUL AUG　SEP OCT NOV

好酸球性血管浮腫

ECP

(μ9/|)

400

300

200

０

00

Fig. 4　Evaluation　of　exanthemas, peripheral

　eosinophil counts and serum ECP levels。

生じるため，完全には消失しない．症状は好酸球数の

漸減に伴い徐々に改善した．７月18日より２ヵ月間イ

ンシダール⑧あるいはザジテン⑧を１日２錠内服し，内

服開始以後皮疹の新生をみなくなった．91年８月中旬

に４日間膨疹のみが出没し，この時の好酸球数は413/

ｍ�であった．ただこれは通常の急性驀麻疹と思われ

る．体温は入院時に微熱を認めたのみで入院中37℃を

越えることはなかった．体重は入院時51kg,退院時

50.5kgで,入院中の最低が49kg,最高が51kgと2kgの

変動しかなかった．

　ＥＣＰの測定：採血後１時間室温で放置し, l,350g

10分間の遠沈を２回繰り返して血清を分離し，測定ま

で－20℃以下で保存した．血清ＥＣＰ濃度の測定には

PharmaciaのＥＣＰ測定用RIA kit を用い, duplicate

で行った．すなわち被検血清にヨウ化ヒトＥＣＰ(125D

とＥＣＰ抗血清を加えて３時間インキュベートする．

次にデカソティングサスペソショソを加え30分イソ

キュベート後，遠心分離した沈殿物をカンマカウン

ターにより計数率を測定した．

　末梢血好酸球数と血清ＥＣＰ値をFig. 4に示す．好

酸球は最高40,586/mm^ ECPは最高353.1μｇ//に達

したが，その後ＥＣＰは好酸球の数と平行して増減し，

膨疹が出現しなくなっても高値を保ち，徐々に減少し

た．ｎ月末には好酸球486/ｍｍ３でなお軽度上昇してい

535

たが, ECPは6.1μｇ//と正常化した．

　　　　　　　　　　考　　按

　末梢血液中の高度の好酸球増多を伴い，聶麻疹や血

管浮腫をみる疾患はGleichの報告したepisodic　an-

gioedema associated with ｅｏsinophilial)2)を最初とし

て，外国文献としていくつかの報告がある3)~10)報告

に共通しているのは皮疹が周期的に出現することで，

ことにmonthlyとの記載が多い．皮疹出現時に体重増

加を来すことも特徴的で,10％以上あるいは10kg以上

の増加も見られている．発熱を伴うことも多い．好酸

球の増加はきわめて特徴的で，ほとんどの例で数万，

最高９万５千におよぶ. IgMの増加も多くの例に共通

している．ステロイドの全身投与はほとんどの例に有

効であるが，抗ヒスタミソ剤内服は無効である．長期

間にわたって好酸球増多が持続しても，各種臓器への

侵襲はなく，予後が良好なことも重要な所見である.

Gleichら以前にCooperらがElavated IgM Levels,

Edema, and Fatigue Syndrome の題名で報告した２

例も本症に相当すると考えられる11)

　本邦での論文４件と学会報告例の抄録を通覧してみ

ると，外国文献例と際立った相違が見られる．その第

一は皮疹出没の期間で,本邦報告例では１ヵ月から２，

３ヵ月，長くて６ヵ月と比較的短期間である．またそ

の間周期的に皮疹の出現する例は木村ら12)の第１例と

佐藤ら15)の２例のみである．好酸球数も２万を越える

のは木村ら12)の第２例，鶴町らの第１例13)と自験例の

３例のみで, 2,000～3,000から１万あまりと外国例よ

り少ない例が多い．明らかな体重増加，発熱も11例中

それぞれ３例に認めるだげであった．またステロイド

の全身投与が必要であったのは，周期性であった木村

ら12)の第１例と発熱を伴い好酸球が66,234/ｍｍ３と著

明に増加していた第２例，そして発熱，体重増加，低

血圧など全身症状の高度であった山下らの例14)の３例

で，いずれも著効を呈している．

　自験例を含めて本邦例の多くは長くて半年以内に改

善しており，皮疹出現も周期性とは言えず，さらにス

テロイドを使用することなく軽快している. Table 1

にGleichらの例に代表される定型例と，本邦に多い症

状が数力月続くだけの軽症例，そして自験例の比較を

行った．定型例(episodic　type)と一過性の軽症例

(transient type)は好酸球の数が前者は数万，後者が

数千と異なる．後述するごとく好酸球が葺麻疹・血管

浮腫の成立に密接に関与していると考えられ，好酸球

の量的な差が症状の程度，高度の浮腫によると考えら

536 　　　　　　　　　　　　　　　　　　西本　正賢ほか

Table １　Proposal classificationof angioedema with eosinophilia divided into epi-

　sodic and transient type

episodictype transienttype our patient

duration years 　　withinseveralmonths２兄months

recurrence monthly not clear notclear

weight gain ＞10％or 10kg レ） ト）

serum IgM level ↑ withinnormal limits within normal limits

fever ↑ → →

eosinophilia ＞10,000 <10,000 40,586/mm'

corticosteroid effective notnecessary notnecessary

antihistamine noteffective effective effective

れる体重増加，抗ヒスタミソ剤の有効性やステロイド

剤の必要性に関連してくると思われる．周期性, IgM,

発熱に関しては好酸球の側からは説明できない．好酸

球増多を含めこれらの３点を惹起する『原因』の究明

が必要となる．軽症例では好酸球増多以外の３点は認

められない．定型例との違いは『原因』の質的な差，

すなわち病態は類似しているけれども別症なのか，量

的差，つまり完全型と不完全型の違いなのかは現在の

ところ不明である．本邦例の多くを占める，経過の短

い，治療にステロイドを必要としない症例，すなわち

transient　typeまでをepisodic　angioedema　with

eosinophiliaとするのは問題が残る．好酸球増多に基

づく驀麻疹・血管浮腫という点では共通するので，両

者の原因に違いが確認されるまでは，合わせてan-

gioedema with eosinophilia としておくのが便利でぱ

ないかと考える．

　本邦皮膚科領域からの本症に相当する症例報告の論

文３件13)17)18)はすべてＨＥＳのvariantの立場をとっ

ている. HESの概念は使う人によって異なっており，

Chusidらのｃｒitｅｒia21）を満たす狭義の予後不良のもの

から，原因不明の好酸球増多すべてを含める広義の解

釈までのものまで様々である. Gleichらがepisodic

angioedema associated with eosinophilia として報告

したのは,長期間にわたって好酸球増多が持続しても，

各種臓器への侵襲はなく予後が良好であり, HESとは

別症とすべきであると考えたことによる．とくに本邦

例のごとく特別の治療をすることなく，数力月以内に

好酸球増多が改善する予後のきわめて良い症例を

ＨＥＳとすることは, HESの概念を限りなく拡大する

ことにつながり容認できない．すなわち広義のHES

は現在の時点で原因を明らかにしえない好酸球増多を

すべて含むこととなり，原因不明の好酸球増多と同義

語に成り果ててしまう．そこには症候群としてイメー

ジされるべき共通の症状・治療・経過・予後が見えて

こない.

　Mittmanら8)の例では生理の周期に一致して皮疹が

出現するとともに，好酸球数の増加も見られている．

生理が終る頃には膨疹浮腫が生じ,好酸球も増加する．

血清Progesteroneが増加すると，皮疹は消失すると

ともに好酸球数も減少している．自験例でもProges-

teroneを継続的に定量したが，皮疹・好酸球数との関

連は認められなかった.周期性ことにｍｏｎthlyに皮疹

の出現する例ではこのProgesteroneによる説明は魅

力的ではある八Mittmanらの例以外では関連は確認

されておらずパ

ながらすべての症例の解明にはつながらない．

　好酸球のもつ穎粒蛋白のうちmajor basic protein

(ＭＢＰ),ＥＣＰなどは肥満細胞を活性化し，ヒスタミソ

などのケミカルメディエーターを遊離させる22).ＭＢＰ

については本症の皮疹局所に沈着している所見が蛍光

抗体法にて確認されている恍好酸球由来の穎粒蛋白

により，肥満細胞よりヒスタミンが遊離され，ヒスタ

ミンは周囲の小血管内皮細胞のH1リセプターに結合

して，内皮細胞を収縮させ，内皮細胞間の間隙が拡大

して血漿成分の漏出が起こり一過性の浮腫が生じる．

この過程は通常の葺麻疹・血管浮腫の成立と何ら変わ

りはない．ただし本症では血管浮腫が主体で聶麻疹も

合併し，手背・足背など四肢末端で血管浮腫が目立つ．

臨床像のみでの本症の診断は不可能といいかれない

が，末梢血好酸球数を確認する必要がある．

好酸球性血管浮腫

　自験例では血清ＥＣＰ値は最高353.1μｇ//となり，

同じく筆者らの検討した正常人での6.88±3.46μg//

やアトピー性皮膚炎患者の13.50土］ふ14μg//に比し

てぱるかに高い値を示す23)血清ＥＣＰの測定では採血

１時間後に血清を分離しているので，放置したための

ＥＣＰの上昇の可能性は残る．ただし血清ＥＣＰが高値

をしめすことは，末梢血中で好酸球がすでに穎粒蛋白

を遊離している状態に，あるいはしやすい状態にある

と考えられ, active formであることが示唆される．

　本症の病態は以下のように考えられる．好酸球の数

万にも及ぶ増加が起こり，皮膚に高度に浸潤する好酸

球は皮膚局所で刺激を受けて脱穎粧し，各種の穎粒蛋

白などを放出する．その穎粒蛋白が肥満細胞に作用し

てヒヌ，タミソ，ＬＴＣ４などを遊離させ，血管透過性を九

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　文

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　　　Ａ :　Presence of antibodies against endothelial

537

進させて，膨疹･血管浮腫をひき起こすと推測される．

好酸球を増加させる因子，局所に浸潤させる好酸球遊

走因子，そして好酸球に穎粒蛋白を分泌させる刺激．

この三つのfactorの検討が必要となる．好酸球増多因

子としてはIL-2を想定する報告がある7).すなわち悪

性腫瘍の治療としてIL-2の投与を受けた患者で発熱，

体重増加，著明な好酸球増多が認められており，この

症状は本症の症状のいくつかに合致する．好酸球道走

因子についてはＥＣＦ-Ａ類似と50kDの二つの好酸球

遊走因子を証明した報告がある慌

　本論文の要旨は第21回日本皮膚アレルギー学会(鹿児島)

で報告した．寄生虫抗体を検索していただいた広島大学寄

生虫学教室辻　守康教授に深謝します．

献

　　　cells in the sera （）ｆpatients with episodic an-

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　　ＥＣＰ値－アトピー性皮膚炎の場合，第40回日本

　　アレルギー学会ワークショップ記録集アトピー性

　　皮膚炎1990年, pp38-39, 1991.

　　　　　　Angioedema with Eosinophilia

　Masayoshi Nishimoto, Kuniyuki Nakashima, Kazue Sasaki,

　　　　　　Michio Sasaki and Takashi Takaiwa

　　　　Department of Dermatology, Kagawa Medical School

　　　　　　　　　(Director: Prof. T. Takaiwa)

(Received March 19, 1992; accepted for publicationSeptember 25, 1992)

　　A 27-year-old female presented recurrent attack of angioedema and urticaria. Peripheral eosinophil counts

reached 40,580/mm2 and serum eosinophil cationic protein (ECP) levels increased t0 353.1μg/1. No evidence was

found for cardiac or other visceral organ involvement. Histologic studies showed dermal infiltration of eosinophils

and many of them were immunoreactive for EG2. Angioedema and urticaria gradually reduced in association with

the decrease of the number of peripheral eosinophils and serum ECP levels. Antihistaminic therapy was successful

and no steroid therapy was required. We emphasized that ａ transient type of angioedema with eosinophilia reported

in Japan should be considered incomplete type of Gleich's episodic angiodema with eosinophilia｡

　　apn J Dermatol 103: 533～538,1993)

Key words:　angioedema, uriticaria, eosinophilia, eosinophil cationic protein (ＥＣＰ)