Angiopata diabticaHabamos dicho que las complicaciones metablicas en la actualidad son muy bien manejadas, se diagnostican mejor y las personas viven mas aos con su diabetes por lo tanto comienzan a manifestar complicaciones crnicas y son por estas lesiones en distintos tejidos del cuerpo que los pacientes diabticos consultan mas al medico y pueden morir por estas complicaciones crnicas. Cuando hablamos de alteraciones metablicas es cuando un paciente esta descompensado, no esta bien tratada su glicemia descompensacin con poliuria deshidratacin y podra dar un coma metablico. En cambio la angiopata diabtica son lesiones crnicas que suceden en los tejidos despus de 10-15 aos de iniciada la diabetes. Dijimos que la hiperglicemia era la responsable del cuadro metablico y de las complicaciones crnicas, cuando hablamos de complicaciones crnicas nos referimos a las alteraciones vasculares tanto macrovasculares (formacin de placa de ateroma) en los grandes vasos o microvasculares en los vasos ms pequeos.Qu ocasiona la hiperglicemia? A nivel de los grandes vasos enfermedades cerebrovascular, cardiopata isqumica, aterosclerosis intensa y tambin isquemia de miembros inferiores. Cardiopata isqumica es la primera causa de muerte en un paciente diabtico es decir un infarto cardiaco, produce una gran cantidad de placas de ateroma a nivel de la aorta y cerebrovasculares puede producir trombosis cerebral y la isquemia en miembros interiores tambin por placa de ateroma disminuye la irrigacin en las piernas.La otra son las alteraciones de la microvasculatura a nivel de los capilares o de las pequeas arteriolas producen nefropata diabtica es decir dao en el rin, neuropata perifrica dao a nivel de sistema nervioso perifrico y a nivel de la retina, estos son daos importantes que ocurren a nivel de los tejidos en pacientes diabticos. La nefropata diabtica es la segunda cauda de muerte porque ese dao renal puede llegar a la insuficiencia renal y los pacientes diabticos son los primeros candidatos a dilisis por insuficiencia renal en nuestro pas, el paciente se puede morir por insuficiencia renal y son candidatos a trasplantes.

Veamos de qu manera el aumento de la glucosa en la sangre puede estar ocasionando este tipo de lesiones:Las alteraciones de la macroangiopatia o macrovascular la hiperglicemia lo ocasiona a travs de la formacin de placas de ateroma, los pacientes diabticos tienen un mayor riesgo a desarrollar ateroesclerosis que un paciente que no es diabtico a la misma edad. Estos pacientes adems tienen hiperlipidemia que es un aumento de las grasas en la sangre como no tienen glucosa para ocupar energa van a ocupar las grasas para su energa.Con respecto a la microangiopata la enfermedad de los pequeos vasos la hiperglicemia lo que hace es producir un engrosamiento difuso de las membranas basales de capilares y pequeas arteriolas. Estos son los sustratos morfolgicos por los cuales la hiperglicemia produce dao en los tejidos.Adems los pacientes diabticos estn predispuestos a tener mayor cantidad de infecciones sobre todo en la piel, mucosas y tracto urinario.Veamos ahora de qu manera esta hiperglicemia desarrolla esta microangiopata este engrosamiento en la membrana basal en los tejidos. Es a travs de mecanismos, tenemos la glicacin y las dos vas que son la del poliol y la protena kinasa C, mediante estas vas el aumento de la glucosa desarrolla el dao en los tejidos y produce dao en el rin, retina y SNP. Es la unin de una molcula de glucosa a una protena sin tener la accin de ninguna enzima entonces la glucosa se une libremente a una molcula de protena y forma lo que se llama una base de schiff, esta es una reaccin totalmente reversible y depende de los niveles de glucosa en la sangre, se puede unir a cualquier protena tiene mayor prediccin por unas que por otras sobre todo las protenas de la membrana basal como es el colgeno tipo IV. Esta base de schiff a lo largo del tiempo pueden ser das semanas aos se comienza a reordenar y se empieza a formar lo que se llama producto Amadori tambin conocido como las fructosaminas, esto se puede medir en sangre entonces as conocemos la cantidad de producto Amadori que tiene la persona es decir la cantidad de molculas de glucosa que se han unido a protenas en la sangre, mientras mas glucosa tengamos mayor cantidad de producto Amadori vamos a tener. Hay varias protenas que pueden unir en la sangre que estn unidas a glucosa por ejemplo hemoglobina glicosilada, esta se mide en los pacientes diabticos porque sirve para hacer control del tratamiento, cuando queremos hacer un diagnostico nos sirve la glicemia y cuando queremos hacer un control de tratamiento la glicemia no sirve porque esta puede cambiar en horas por eso se usa la hemoglobina glicosilada porque el cambio ya no es en horas es en 3 meses entonces se tiene una visin de que a pasado con ese paciente durante los 3 meses, estos 3 meses es por la vida media del glbulo rojo. El producto Amadori a lo largo de semanas meses o aos se sigue reordenando se empiezan a producir puentes de distintos productos Amadori tambin reacciones oxidativas y se comienzan a formar productos que se llaman AGEs o productos finales de la glicosilacion avanzada y estos productos son los que son txicos o patolgicos que van a producir dao en el tejido.Se pueden usar otros marcadores aparte de la hemoglobina como seroalbumina pero su vida media es mas corto en cambio la hemoglobina es mucho mejor porque el periodo de tiempo es mas largo.Entonces los AGEs son lo que van a producir el efecto toxico, tienen reacciones qumicas y biolgicas. Por ejemplo se pueden unir al colgeno formando enlaces cruzados el colgeno es muy abundante en todas las membranas basales de los vasos, lo que hacen los AGEs con el colgeno es producir enlaces con l y este va a perder su estructura y su funcin. Los AGEs adems inactivan el oxido ntrico por lo tanto en vez de vasodilatacin va haber vasoconstriccin y va haber isquemia. Los AGEs tienen efectos biolgicos se unen a distintos receptores hay receptores principalmente en monocitos, macrfagos, clulas endoteliales y al unirse a los receptores estimulan una serie de procesos por ejemplo:Migracin de monocitos, los monocitos estn estimulados al llegar a la intima del endotelio vamos a tener mayor cantidad de macrfagos que van a estar atrayendo LDL fagocitan las LDL vamos a tener clulas espumosas donde comienza a producirse la placa de ateroma.Proliferacin celular, si los AGEs estan disminuidos en la membrana basal va a estimular la proliferacin celular de fibroblastos van a comenzar a crecer y van a producir gran cantidad de colgeno y la membrana basal se va a empezar a engrosar. Produccin de matriz extracelular, dentro de esta esta el colgeno y una serie de otros compuestos en la membrana basal que comienzan a ser sintetizados y la membrana basal comienza a engrosarse.Se fijan entonces que los AGEs estimulan una serie de procesos en los vasos sanguneos lo cual va a llevar un engrosamiento un dao endotelial en las membranas basales por isquemia, etc que empieza a daar los tejidos.Entonces de esta manera, la glicacin de protenas forma dao a nivel de la microvasculatura, porque forma los productos finales de la glicacin avanzada y se produce dao qumico.

El otro mecanismo es la VIA DEL POLIOLEsta es una va metablica que se usa en las clulas que no requieren de glucosa para obtener energa, que no requieren de insulina. Si tenemos una gran cantidad de glucosa la va metablica normal de la glucosa esta muy saturada por lo tanto se comienza a activar la va de la Aldosa reductasa que es una va alternativa para metabolizar la glucosa pero resulta que esta va de la Aldosa reductasa produce productos que son txicos como es el sorbitol produce una gran cantidad de sorbitol y despus el sorbitol pasa a fructosa lo que sucede es que disminuye el NADPH y aumenta el NADH y estos compuestos estimulan otros procesos bioqumicos que son patolgicos en el paciente diabtico.

El sorbitol cuando est muy aumentado en la clula no va a poder difundir hacia afuera y es tremendamente osmtico por lo tanto va a traer agua dentro de la clula y vamos a tener edema celular se va a empezar a hinchar la clula, uno de los tejidos en que se produce dao es el cristalino del ojo aqu se acumula mucha cantidad de sorbitol entra agua y se produce una opacidad del cristalino y eso es lo que se llama una catarata por eso los pacientes diabticos tienen mayor riesgo a desarrollar cataratas justamente por el edema del cristalino por aumento del sorbitol. El aumento de sorbitol tambin puede ocurrir dentro de los axones en los nervios perifricos, que los axones tengan un edema, se hinchen y se altere la conduccin nerviosa y los pacientes de esa manera pueden desarrollar la neuropata tienen trastornos de la sensibilidad, alteracin de sus reflejos, alteraciones motoras, una serie de alteraciones principalmente en las extremidades inferiores producto de la neuropata y uno de los mecanismos es aumento del sorbitol y tambin la glicosilacion enzimtica de las protenas.

El otro mecanismo es la PROTEINA KINASA CDijimos que se produca un aumento de NADH y una disminucin de NADPH estos productos estn estimulando la protena kinasa C, en NADH por ejemplo favorece la sntesis de diacilgliceroles dentro de la clula, vimos que la va de la aldosa reductasa se acumula sorbitol pero este sorbitol tambin se degrada a fructosa y aqu se produce mucha cantidad de NADH y es este el que va a estimular dentro de la clula la sntesis de diacilgliceroles y esto principalmente se acumula mucho en el rin y la retina y ellos activan al protena kinasa C dentro de la clula, la PKC lo que hace es aumentar permeabilidad endotelial. Por ejemplo si a nivel de la retina esta aumentado mucho los diacilgliceroles hay gran cantidad de protena kinasa C y aumenta la permeabilidad del endotelio va a salir mucha sangre o liquido desde los vasos hacia la retina y podemos tener sangramiento de la retina o exudado de protenas, etc. en la retina que produzcan dao.Aumenta la respuesta vasocontrictora de la angiotensina II va a producir isquemia a nivel de los vasos y tambin la PKC va a aumentar la expresin de crecimiento estimulando la proliferacin celular, si esta estimulando la proliferacin celular empezar a proliferar mucho la cantidad de fibroblastos se comienza a secretar colgeno otros productos de la matriz extracelular se comienzan a engrosar las membranas basales.Entonces la PKC influye mucho en los daos principalmente a nivel de rin y retina.

Vimos que la hiperglicemia a travs de la glicosilacion enzimtica de sorbitol y PKC iba a producir un aumento de las membranas basales y tenemos dao en la retina, SNP y a nivel del rin.

Aqu tenemos una microscopia ptica de un corte de un corte de rin se ve un glomrulo renal y lo que bsicamente se produce es una glomrulo esclerosis es decir un endurecimiento del glomrulo acurdense que se comenzaban a engrosar membranas basales se comienza a proliferar mucho fibroblasto mucha matriz extracelular. A microscopia electrnica todo lo que se ve acumulado en la imagen es matriz extracelular.Normalmente la membrana basal de los capilares en el rin tiene una barrera para impedir que salgan elementos hacia la orina normalmente nosotros no tenemos protenas en la orina, cuando la membrana basal comienza a engrosarse pierde todas sus funciones entonces las protenas pueden pasar libremente, a las protenas sobre todo la albumina ya no hay nada que la retenga se pierden las estructuras las cargas elctricas que estaban tratando de frenar la albumina se pierden completamente y esta pasa a la orina entonces el paciente comienza a presentar protenas en la orina (proteinuria) significa que el paciente ya esta comenzando con un dao renal porque ya hay dao en la membrana basal en el glomrulo ya se ha comenzado a endurecer a producir mucha matriz extracelular. Como esto comienza a crecer y crecer se comprimen los capilares entonces hay isquemia y el paciente ya puede llegar a una insuficiencia renal y candidato a dilisis.

Lo otro que tenemos es dao en la retina aqu tambin estn alterados los vasos sanguneos. La PKC estimula la proliferacin y el aumento de la permeabilidad entonces se va a producir mucha salida de liquido hacia la retina todos los puntitos amarillos que se observan en la imagen es exudado son protenas que han salido hacia a fuera de la retina.Como se ha alterado toda la pared de los vasos se a producido un debilitamiento de los vasos de la pared por lo tanto se empiezan a formar pequeos saquitos en algunas partes son los aneurisma, el medico puede ver estos saquitos rojos a lo largo de los vasos que son microaneurisma. Todos los pacientes diabetes deberan tener al menos una vez al ao un control con un oftalmlogo para que le vea su retina y si tiene dao para que sea tratado porque esos daos en la retina a la larga pueden llevar a una ceguera.No todos los pacientes van a desarrollar todas las complicaciones unos desarrollan mas una otros mas otra otros ninguna y otros todas las complicaciones, se cree que pueden haber ciertos genes involucrados en esa susceptibilidad que tenga un paciente de desarrollar mas unas que otras o todas.

Lo otro es la neuropata, esta es la mas frecuente mas o menos el 70% de los pacientes diabticos a la larga va a desarrollar una neuropata en distintos grados. Generalmente una neuropata perifrica en las extremidades inferiores es sensitiva y motora. Parestesias son sensaciones de hormigueo en las piernas, hay menos sensibilidad, alteracin de los reflejos, etc. A nivel motor se empieza a producir atrofia muscular y por esta mala inervacin el paciente comienza a perder la forma del pie, el pie ya no tiene su curvatura normal tiene una curvatura muy exagerada entonces se pierde toda la biomecnica del pie y el paciente empieza a tener puntos de apoyo anmalo sea empieza a apoyar mal el pie y como esta con la sensibilidad disminuida siente muy poco el dolor no siente calor comienza a rozar y a la larga se puede hacer una herida, la herida del paciente diabtico es extremadamente grave cuesta mucho que cicatrice por lo que se puede infectar. El paciente diabtico tiene mayor disposicin a sufrir infecciones, las combate mal por lo que puede tener gangrena y si tiene gangrena hay que empezar por las amputaciones.Lo otro que se asocia es una alteracin del SNA el paciente tiene trastornos cardiovasculares, gastrointestinales el paciente consulta mucho por constipacin, atona vesical y disfuncin erctil en el hombre a veces el paciente consulta este problema sin saber que es diabtico porque la diabetes tipo II puede ser subclnica durante mucho tiempo.Lo que esta muy asociado a la neuropata es lo que les mencionaba que son las heridas en los pies y es lo que se llama pie diabtico. Fjense en los talones de la imagen tiene la piel muy reseca con fisuras eso es porque tiene alteraciones a nivel del SNA hay menos sudoracin, menos vellosidad, la piel menos hidratada, etc. Y esto influye para que un paciente se pueda hacer heridas mas frecuente. Adems la zona de roce del calzado, no siente el roce y se empieza a hacer heridas justo en el bode del zapato. Los polimorfo nucleares y macrfagos tienen problemas de quimiotaxis actividad bactericida la cicatrizacin es muy lenta, hay pobre reaccin de los fibroblastos estos no proliferan no producen buena cantidad de colgeno para formar la cicatriz.Si se fijan tenemos todo un ambiente propicio para que la herida no cicatrice y se infecte

Fjense en esta herida principalmente a nivel de los ortejos el paciente comienza a tener otros puntos de apoyo y ah se hacen las heridas en la cabeza de los ortejos y en los talones igual. En la imagen de abajo el paciente tuvo una gangrena se tuvo que sacar un ortejo y parte de los metatarsos, imagnense la tremenda herida que quedo ah de nuevo esa misma herida se podra infectar, se amputo porque no queramos que la gangrena siga subiendo para salvarle la vida al paciente pero resulta que esa misma herida se puede infectar de nuevo, un paciente que ya a tenido una amputacin una vez lo mas probable es que tenga una segunda. Entonces aqu estn todos los factores patognicos del pie diabtico tenemos una neuropata en la cual hay un trauma puede haber una deformacin sea y el paciente hace ulceras. Y hay una isquemia de base recuerden que por las placas de ateroma el paciente tiene alteracin de irrigacin en las extremidades inferiores. Hay una mala respuesta inmune y una infeccin todo esto va a desarrollar un pie diabtico, por eso es muy importante prevenir esto usar buen calzado no usar guatero cuidado al cortarse las uas. En este momento esto esta en el AUGE, antes para curar esto se usaba povidona, alcohol, etc. Esto ya no se usa ahora se usan apsitos especiales puede ser un apsito que estimule la hidratacin otro que cuando hay mucho exudado absorba ese exudado otros que tienen alginatos o plata entonces hay una serie de productos nuevos que se llaman sistemas de curacin avanzada entonces con esto se a logrado mejorar un poco la curacin de las heridas de pie diabtico.

Cmo se forma la ateroesclerosis? el paciente diabtico tiene un mayor riesgo de desarrollar ateroesclerosis. Esta enfermedad se presenta en forma mucho mas precoz es mas severa y extensa y las lesiones van rpidamente a las complicaciones, se forman trombos embolias muy rpido y por eso el paciente desarrolla infarto cardiaco, accidente vascular enceflico, trombosis cerebral o insuficiencia arterial oclusiva perifrica

Una de las causas porque la diabetes hace mas placas de ateroma por ejemplo podemos tener glicosilacin de glicoprotenas esto favorece que sean depositadas en la intima por ejemplo recuerden que vamos a tener mayor infiltracin de monocitos en la intima atraen mas LDL, estos pacientes tenan aumento de los lpidos en la sangre mas o menos un 30-40% una gran cantidad de colesterol, tienen otros factores de riesgo los pacientes con diabetes tipo II generalmente son obesos pueden tener hipertensin arterial. La hiperglicemia produce hiperviscosidad y aumento de la adhesividad plaquetaria por lo tanto podemos formar mas fcilmente los trombos.

Dijimos que el paciente se puede morir de un infarto cardiaco que es la primera causa de muerte en un paciente diabtico principalmente en diabetes tipo II. No es lo mismo una neumona en un paciente normal que en un diabtico es ms grave y difcil de tratar porque el paciente no tiene su sistema inmune muy bueno como para hacer frente a esa neumona

Conclusiones.La macro y microangiopata juegan un rol preponderante en la morbimortalidad del paciente diabtico. La hiperglicemia es considerada como un factor protagnico en el desarrollo de la angiopata diabtica. Estudios clnicos multicntricos (10 aos) demostraron claramente que el control estricto de la hiperglicemia retrasa tanto el inicio como la progresin y severidad de las complicaciones de la Diabetes, especialmente de los eventos microvasculares. En eventos macrovasculares adems es importante un manejo integral de otros factores de riesgo como las dislipidemias, obesidad e hipertensin arterial

La macrovacular por la formacin de placa de ateroma y dao cardiaco cerebrovascular y de isquemia en extremidad inferior, la microangiopatia a travs de la glicosilacion enzimtica a protenas sorbitol y PKC se produce engrosamiento de la membrana basal y produce la nefropata retinopata y neuropata.