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rEVISIÓN

Introducción

La depresión es una entidad frecuente en pacientes con epilepsia, con una prevalencia aproximada del 30% [1]. En casos de epilepsia del lóbulo temporal, la frecuencia aproximada es del 20%, mientras que en crisis parciales complejas resistente puede llegar hasta el 62% [2].

Diferentes estudios indican que la depresión contribuye de manera importante al deterioro en la calidad de vida de esta población [3-6]. Si no se tra-ta, se asocia con ausentismo laboral, mayor utili-zación de servicios de salud e incremento del gasto sanitario [7].

A pesar de la alta prevalencia y relevancia de la depresión en pacientes con epilepsia, esta entidad sigue estando infradiagnosticada e infratratada [8,9]. Los motivos son diversos e incluyen la percepción por parte de muchos médicos de que estar triste es normal en el contexto de una enfermedad incapaci-tante, o el no indagar por síntomas psiquiátricos durante la entrevista, a veces por el temor de no saber cómo tratar la depresión. Sin embargo, una causa importante sigue siendo el temor, por parte de muchos médicos, a una posible reducción del umbral convulsivo [3,10-12].

Independientemente de las causas, la razón para tratar la depresión en pacientes con epilepsia resul-

ta la misma que para otras indicaciones, y consiste en mejorar la calidad de vida del paciente y en evi-tar llegar a situaciones de riesgo vital por ideación suicida.

La gravedad de la depresión se ha asociado con un peor control de las crisis [13,14] y con farmaco-rresistencia de la epilepsia [15]. La explicación po-dría ser que la depresión y la epilepsia son entida-des que aumentan la excitabilidad neuronal [16,17] en las que existe una disminución en la actividad serotoninérgica, noradrenérgica, dopaminérgica y ga-bérgica [18-21].

Algunos antiepilépticos se han asociado con el desarrollo de depresión, como fenobarbital, fenitoí-na, carbamacepina, vigabatrina, primidona, tiaga-bina, levetiracetam y topiramato [6,13,22-24], mien-tras que otros tienen un efecto modulador sobre el estado de ánimo, como lamotrigina, ácido valproi-co, gabapentina u oxcarbacepina [25-28].

En este trabajo se presentan los resultados de una revisión de la bibliografía para la cual se realizó una búsqueda en Medline sin límite de tiempo con las palabras clave: ‘seizures’, ‘epilepsy’, ‘seizure disor-der’, ‘depression’, ‘antidepressants’, ‘tryciclic’, ‘serotonin uptake inhibitors’, ‘bupropion’, ‘venlafaxine’, ‘mirta-zapine’, ‘duloxetine’, ‘agomelatine’, ‘monoamine oxi-dase inhibitors’ y ‘reboxetine’. Se seleccionaron los datos más relevantes de la literatura médica.

Antidepresivos en epilepsia

Beatriz Castaño-Monsalve

Resumen. La depresión es una entidad frecuente en pacientes con epilepsia que comporta un deterioro de la calidad de vida de esta población y que, por tanto, requiere un tratamiento adecuado. El riesgo potencial de los antidepresivos en relación con el umbral convulsivo está sobrevalorado por parte de muchos profesionales, lo que influye en la decisión de tratarlos y, en ocasiones, priva a los pacientes de recibir fármacos antidepresivos. En ese sentido, la presente revisión tie-ne por objetivo presentar el estado actual del conocimiento en relación con la seguridad de los antidepresivos en pacien-tes con epilepsia. Se realizó una búsqueda de la literatura médica y, tras su análisis, se presentan los resultados más rele-vantes. La información actual indica que la mayoría de antidepresivos son seguros en dosis terapéuticas para pacientes con epilepsia, y que el riesgo de crisis ocurre, principalmente, en casos de sobredosis. Los fármacos de elección para tratar la depresión en epilepsia son los inhibidores de recaptación de serotonina. Deben evitarse el bupropión y los antidepresi-vos tricíclicos.

Palabras clave. Antidepresivos. Crisis. Depresión. Epilepsia. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Unidad de Daño Cerebral. Institut Universitari de Neurorehabilitació Guttmann. Universitat Autònoma de Barcelona. Badalona, Barcelona, España.

Correspondencia: Dra. Beatriz Castaño Monsalve. Unidad de Daño Cerebral. Institut Universitari de Neurorehabilitació Guttmann-UAB. Camí de Can Ruti, s/n. E-08916 Badalona (Barcelona).

Fax: +34 934 977 703.

E-mail: bcastano@guttmann.com

Aceptado tras revisión externa: 05.06.13.

Cómo citar este artículo:Castaño-Monsalve B. Antidepresivos en epilepsia. Rev Neurol 2013; 57: 117-22.

© 2013 revista de Neurología

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B. Castaño-Monsalve

Crisis epilépticas en relación con los antidepresivos

Debe tenerse en cuenta que la mayoría de datos proviene de pacientes sin epilepsia que desarrollan crisis en el contexto de sobredosis de antidepresi-vos debido a los altos niveles plasmáticos [6,29]. En estos casos, las crisis tienden a ocurrir al inicio del tratamiento o cuando se hace una subida rápida de la dosis [30-32].

Existen factores del paciente que predisponen a crisis y que incluyen la historia de epilepsia perso-nal o familiar, alteraciones hidroelectrolíticas, en especial hiponatremia, lesiones neurológicas, como traumatismo craneoencefálico, estados de abstinen-cia, edad avanzada, uso de tóxicos estimulantes, co-mo cocaína o anfetaminas, e interacciones farma-cológicas [33].

De todos los antidepresivos, los tricíclicos son los más proconvulsionantes en casos de sobredo-sis, en especial la clomipramina [34]. En una revi-sión realizada por Preskorn y Fast [10], se descri-ben ocho casos de crisis asociadas a tricíclicos, con niveles de 433-1.200 ng/mL, muy por encima

de los rangos terapéuticos para la mayoría de fár-macos de este grupo (50-200 ng/mL).

Sobredosis de antidepresivos tricíclicos y de in-hibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), y de serotonina y noradrenalina tienen un efecto proconvulsionante [32,35-39].

Asimismo, el bupropión y la venlafaxina se han asociado a crisis en casos de sobredosis [39-41].

Antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos

La incidencia estimada de crisis con tricíclicos en dosis terapéuticas es de 0,4% a 1-2% [33].

Peck et al encontraron que la incidencia de crisis con imipramina fue del 0,1% en dosis < 200 mg/día y del 0,6% en dosis > 200 mg/día [42].

El riesgo con clomipramina es mayor y está alre-dedor del 0,5% en dosis < 250 mg/día y del 1,66% en dosis > 250 mg/día [37].

Los primeros estudios con maprotilina encon-traron una frecuencia de crisis del 0,4%, y se docu-mentaron crisis dentro de los rangos recomendados inicialmente, por lo que se disminuyó la dosis tera-péutica del fármaco [43,44].

Blumer et al no hallaron un aumento en la fre-cuencia de las crisis en pacientes epilépticos tratados con tricíclicos solos o en combinación con ISRS [45].

En la tabla se resumen los datos disponibles so-bre riesgo de crisis con antidepresivos.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Se considera que los ISRS son la opción más segura para tratar la depresión en epilepsia por su bajo efecto proconvulsionante, con un riesgo de crisis al-rededor del 0,1% en dosis terapéuticas [33,46].

En un grupo de 100 epilépticos tratados con ser-tralina por depresión [8], en un paciente hubo una asociación causal con crisis y se suprimió el antide-presivo, y en otros cinco hubo un probable empeo-ramiento que, con ajuste de dosis, permitió conti-nuar con la medicación. La aparición de crisis ocu-rrió en una frecuencia similar al placebo y sólo en personas con historia de epilepsia [47].

En otro estudio similar con 36 niños y adoles-centes tratados con fluoxetina o sertralina, se ob-servó empeoramiento de las crisis en dos casos. En uno de ellos se ajustó el antiepiléptico y pudo man-tenerse el antidepresivo. En el segundo, se retiró la sertralina y hubo un aumento en la frecuencia de las crisis [48].

Estudios con sertralina, citalopram, mirtazapina y reboxetina no han mostrado exacerbación de las crisis en pacientes con epilepsia [8,49,50].

Tabla. Riesgo de crisis con antidepresivos.

riesgo Datos disponibles

Imipramina Medio-alto0,1% en dosis < 200 mg/día0,6% en dosis > 200 mg/día

Clomipramina Medio-alto0,5% en dosis < 250 mg/día1,66% en dosis > 250 mg/día

Maprotilina Medio-alto 0,4%

ISrS Bajo 0,1%

Bupropión Medio-alto0,36% en dosis de 200-450 mg/día

0,1% con formulación retardada

Venlafaxina Medio-alto0,3% alrededor de 150 mg/día

No hay casos publicados con formulación retardada

Mirtazapina Bajo 0,04%

Duloxetina Medio 0,2%

reboxetina Medio 0,2%

Agomelatina Bajo No hay casos publicados

IMAO Bajo Escasa información

IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

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Antidepresivos en epilepsia

En un grupo de 45 pacientes epilépticos tratados con citalopram, se determinó una reducción de las crisis en 39 sujetos [51]. El citalopram se considera una de las primeras opciones, dado su perfil de se-guridad y las pocas interacciones con antiepilépti-cos [52,53].

Bupropión

En los ensayos clínicos del fabricante, el bupropión de liberación inmediata se asoció a riesgo de crisis; no así el de liberación retardada [54]. La incidencia de crisis se asocia a la dosis, de forma que aumenta unas 10 veces en pacientes que toman 600 mg/día [55]. Un estudio prospectivo a dos meses con dosis de 200-450 mg/día de bupropión encontró una fre-cuencia de crisis del 0,36% [56].

El bupropión aparece con relativa frecuencia en crisis epilépticas de origen farmacológico en los servicios de urgencias con un efecto dosisdepen-diente [57-60].

La incidencia de crisis con la formulación retar-dada en dosis de hasta 300 mg/día está alrededor del 0,1% [61,62].

Otros antidepresivos

VenlafaxinaLa frecuencia de crisis en estudios premarketing con 3.082 pacientes fue del 0,3%, la mayoría en do-sis de alrededor de 150 mg/día, mientras que con venlafaxina de liberación retardada no hubo casos de crisis con 2.363 pacientes [63].

Kanner y Balabanov no encontraron exacerba-ción de crisis en 76 pacientes con epilepsia tratados con venlafaxina en dosis de hasta 225 mg/día [3].

MirtazapinaSe asoció con una incidencia de crisis de alrededor del 0,04% en estudios premarketing con 2.796 pa-cientes. En general, se considera de muy bajo ries-go, aunque hay algún caso aislado publicado en la bibliografía [33,52,64,65].

DuloxetinaEn los ensayos clínicos con 2.418 pacientes hubo una incidencia de crisis del 0,2%, y se han informa-do casos de crisis en discontinuación del tratamien-to [66].

AgomelatinaNo hay contraindicación en esta población en los estudios premarketing, y hay pocos datos posmar-keting sobre efectos adversos [66].

Inhibidores de la monoaminooxidasaLa información disponible señala un riesgo bajo de crisis [67,68].

ReboxetinaExisten pocos datos disponibles al respecto y el fa-bricante indica una frecuencia del 0,2% en ensayos premarketing [38].

Control de las crisis en pacientes con epilepsia tratados con antidepresivos

Existen estudios que señalan un efecto antiepilépti-co de los antidepresivos serotoninérgicos y nora-drenérgicos [11,12]. El efecto proconvulsionante se ha observado con grandes aumentos del nivel de monoaminas en el espacio extracelular [69,70], y puede deberse al efecto antimuscarínico, anestésico y antihistamínico de los antidepresivos [33].

Los estudios indican que no hay un empeora-miento de las crisis en pacientes que reciben anti-depresivos [8,49,50,71,72] o incluso que hay una mejoría en su control [51,73-76].

Trabajos de Fromm et al con imipramina publi-cados en 1972 y 1978 [77,78], y de Hurst en 1986, [74] encontraron una reducción en la frecuencia de crisis en pacientes con ausencias, mioclonías y crisis refractarias de diferentes tipos con dosis de 40-120 ng/mL, que están por debajo del rango tera-péutico.

Algunos ISRS se han estudiado como terapia con-junta con antiepilépticos.

Favale et al, en 1995 [79], encontraron en un gru-po de 17 pacientes con epilepsia refractaria que el 35% de ellos quedaba libre de crisis y el 30% experi-mentaba una disminución de ellas al asociar 20 mg/día de fluoxetina. En dicho estudio ningún paciente experimentó empeoramiento de las crisis.

Un estudio posterior del mismo grupo [80] utili-zó 20 mg/día de citalopram en pacientes con epi-lepsia refractaria sin depresión. Nueve de 11 sujetos experimentaron una reducción en la frecuencia de las crisis y nuevamente ninguno experimentó em-peoramiento.

Specchio et al, en 2004, reprodujeron resultados similares en 39 pacientes con epilepsia tratados con citalopram, y observaron una reducción de las cri-sis del 37% [51].

Un metaanálisis de ensayos clínicos de fase II y III de la Food and Drug Administration (FDA) esta-dounidense apunta en la misma dirección, al infor-mar de una reducción de la incidencia de crisis del 52% en pacientes que toman antidepresivos [54].

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B. Castaño-Monsalve

Interacciones farmacocinéticas entre antiepilépticos y antidepresivos

Muchos antiepilépticos y la mayoría de antidepresi-vos se metabolizan en el hígado, de forma que son susceptibles a alteraciones de la actividad enzimáti-ca del citocromo P450. Fluoxetina, paroxetina, flu-voxamina, sertralina, bupropión y duloxetina pue-den interactuar con antiepilépticos, aumentando sus niveles y produciendo signos clínicos de toxici-dad [81,82].

En un sentido inverso, antiepilépticos como car-bamacepina, fenobarbital, fenitoína y primidona, por su efecto inductor enzimático, pueden dismi-nuir los niveles plasmáticos de antidepresivos tricí-clicos, sertralina, citalopram, bupropión y mirtaza-pina [81].

Recomendaciones para tratar la depresión en pacientes con epilepsia

Considerando los datos presentados, la elección del antidepresivo debe guiarse por varios factores: – Evitar antidepresivos que puedan causar una des-

compensación de la epilepsia, como el bupropión y los tricíclicos, en especial en dosis elevadas.

– Priorizar el uso de ISRS para tratar la depresión en pacientes con epilepsia por su perfil de segu-ridad y la eficacia en síndromes distímicos con irritabilidad, que son bastante frecuentes en pa-cientes epilépticos.

– Comenzar con dosis bajas del antidepresivo y subirlas más lentamente de lo habitual. Mante-ner la dosis mínima terapéutica posible.

– Priorizar antiepilépticos con efecto sobre el esta-do de ánimo, como lamotrigina, oxcarbacepina y ácido valproico. Evitar los que pudieran empeo-rar el estado anímico, como fenobarbital, feni-toína, carbamacepina, vigabatrina, primidona, tiagabina, levetiracetam y topiramato.

– Tener presente las interacciones farmacológicas entre antiepilépticos y antidepresivos que pudie-ran modificar los niveles plasmáticos.

– Preferir las formas de liberación prolongada para aquellos antidepresivos que la tengan disponible por haberse demostrado menor riesgo de crisis.

En todos los casos, es importante comentar con el paciente el riesgo de descompensación de crisis cuando se prescribe un antidepresivo para evitar la situación de que lo lea en el prospecto, generando una desconfianza que puede interferir en el cumpli-miento terapéutico. Puede afirmarse que en un pa-

ciente que recibe medicación antiepiléptica el ries-go de crisis es muy improbable, en especial si se si-guen las recomendaciones indicadas.

Conclusión

El riesgo de crisis de los antidepresivos está sobre-estimado, ya que los casos de crisis provienen, en su mayoría, de individuos de la población general con sobredosis de antidepresivos.

Los datos disponibles acerca del uso de antide-presivos en pacientes con epilepsia indican que la mayoría de los pacientes se beneficia del uso de an-tidepresivos, y sólo una minoría empeora en rela-ción con dosis altas.

Se necesitan estudios prospectivos que valoren la incidencia de crisis en pacientes con epilepsia que toman psicofármacos.

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Antidepressants in epilepsy

Summary. Depression is a common condition in patients with epilepsy that entails a deterioration of the quality of life of this population and that, therefore, requires appropriate treatment. The potential risk of antidepressants in relation to the seizure threshold is overestimated by many professionals, and this has an influence when it comes to making the decision to treat them. It sometimes means that the patients do not receive antidepressant drugs. In this regard, the aim of this review is to present the current state of the art in terms of the safety of antidepressants in patients with epilepsy. A search of the medical literature was conducted and, following its analysis, the most significant results are presented. Current information indicates that most antidepressants are safe for epileptic patients at therapeutic doses and that the risk of seizures occurs mainly in cases of overdose. Preferred drugs for treating depression in epilepsy are serotonin reuptake inhibitors. Bupropion and tricyclic antidepressants must be avoided.

Key words. Antidepressants. Depression. Epilepsy. Seizures. Selective serotonin reuptake inhibitors.