Antifúngicos y Antivirales. 2014.Transcripción por Marcela Mansilla. Enfermería.

Es importante tener conocimiento de este tipo de fármacos, sobretodo es importante manejarlos mecanismos de acción y las interacciones que podrían tener estos con otros medicamentos yfármacos que se utilizaran de forma rutinaria. Por esta razón es necesario conocer estos dosgrupos que son diferentes uno con otro, y su utilización se da para patologías o enfermedadesdiferentes, pero se han puesto en una sólo categoría por un fin pedagógico en cuanto a sumecanismo de acción y sus efectos terapéuticos principalmente, pero en sí son dos gruposdistintos, por lo tanto dos temas diferentes.

El primer tema a tratar será Antifúngicos; delos cuales se analizará sus aspectos generales(en este aspecto no es relevante la fisiología yaque trata de microorganismos, sino más bienmicrobiología) lo principal es reconocer el área olugar donde será atacado el microorganismo,también se verá la clasificación porque tienendiferencias especificas entre cada uno de ellos, yademás es importante ver las características decada grupo.

Más que aprender cada nombre de los fármacos es mucho más necesario reconocer cada grupode cada uno de ellos, ya que responden a características comunes.

En los hongos como tal se estima queexisten más de 20.000 especiesconocidas, pero se describe que existenmuchas más. En nuestra vida diariaestamos en constante contacto y relacióncon los hongos pues están en muchas lassuperficies vivas e inertes, en los pisos,mesones de trabajo, etc. Es decirestamos relacionados con los hongos ennuestra vida diaria, pero de ellos hay unapequeña población que es patógenos ydañinos para la vida humana, la mayoríason saprofitos y por tanto no nocivos parael ambiente ni la vida humana. Peroexisten hongos que si generanenfermedades bastante complejas como

por ejemplo la sub especie o la gran familia de Cándida Albicans, se puede observar en lafotografía electrónica donde se aprecia que son hongos de aspecto globulado o circular y tienencaracterísticas específicas según su especie. Lo que aparece en el diagrama es un hongo normal(letra A) es decir un hongo de la familia C. Albicans normal, sin embargo en B y C lo que sequiere diagramar en el fondo es como cambia su morfología a medida que reciben tratamientoantifúngico, cuando ocurre lo que aparece en B es cuando se usa Flucytosina que es un

antimicótico especifico y en la letra C se utiliza Amfotericina. Se puede observar que en B y C yahay cambio morfológico en el primer reglón, a medida que pasan las horas la morfología cambiamucho más ya que el fármaco ya está haciendo un efecto bastante evidente. Lo que se ve en elgráfico es la representación de la imagen, se observa que a medida que pasa el tiempo laAmfotericina B que es un antimicótico específico tiene en el fondo un mayor efecto ya que lo queestá en el eje vertical se refiere a la viabilidad del hongo, por lo tanto este fármaco tiene unpeak bastante rápido para producir la muerte del hongo, sin embargo Flucytosina comienza arecuperar la viabilidad del hongo, es decir comienza a subir un poco porque tiene un efectomucho más corto debido a que ejerce su efecto y después los hongos que aún quedan vivos sesiguen multiplicando. Con Amfotericina B que son los círculos negros se observa que semantiene en el tiempo esta disminución de la viabilidad del hongo. Por lo tanto Anfotericina esmucho más potente, su efecto es mucho más óptimo y largo en el tiempo. El gráfico en simuestra la comparación de un antimicótico con otro, y se observa la morfología del hongo, comoel fármaco en el fondo lo elimina y cuál de los dos fármacos perdura en el tiempo.

Esto ayuda a concluir que existen estudios y avances que pretenden combatir los efectos de C.Albicans que es un hongo que produce muchas patologías sistémicas, es decir tiene la capacidadde poder infiltrarse en los tejidos por ejemplo pulmón, riñón e hígado, produce micosis sistémicae internas bastante invasivas y bastante fuertes.

Ahora analizaremos otro hongo que esde la gran especie de Aspergillus, estees otro hongo patógeno. Por lo tantoexisten muchas especies de hongo peroson 2 o 3 familias que producenenfermedades graves y uno de estos esaspergillus. En las fotos vemos como eseste hongo, se describe como un hongocon forma de bastón y una cabezaredondeada que presenta pequeñasesferas donde está todo el potencial deeste hongo. En el gráfico se demuestraotro estudio que se ha hecho donde enel fondo se comparan diferentes tiposde antimicóticos y ver cómo es susensibilidad en especies que son

aspergillus y lo que está en gris más claro, son especies que no son aspergillus. Con esto sepretende diagramar que la empresa farmacéutica o el desarrollo de nuevos fármacos estáfuertemente dirigida a que los fármacos sean sensibles a aspergillus. Aspergillus es una especiede hongo muy patógeno, produce patologías similares a las de C. Albicans, es decir se puedeinfiltrar a los tejidos, no solamente presenta patologías locales de piel. Esta es otracaracterística; los hongos también son bien diferenciados respecto a las patologías cutáneas quegatillan problemas dérmicos, de piel, de pelo, de uña, que en el fondo se refiere a patologíaslocalizadas, en este sentido se puede decir que son patologías no tan graves también porque sepueden tratar con un fármaco de tipo tópico sin embargo Aspergillus y C. Albicans producenpatologías graves que deben ser tratados con antimicóticos generalizados, es decir sistémicoscomo endovenosos u orales por ejemplo.

Los Mohos, levaduras y zetas también están clasificados dentro de los microorganismos quepueden producir micosis, sin embargo las patologías que pueden representar los Mohos, laszetas o levaduras son mucho menos frecuentes por ejemplo cuando vemos un moho que es lotípico que le sale al pan o a algunos alimentos producto de la humedad se describe que esoshongos no son patógenos, no producen enfermedades como tal, sin embargo en personas queson sensibles e híper alérgicas les generan reacciones de tipo alérgicas leves, pero no sonmortales ni patógenos. Las zetas como tal no son patógenas y muchas se usan para finesculinarios, es decir es muy variado el espectro que puede llegar a ser toxico y producir unaenfermedad.

Los antimicóticos o antifúngico se han desarrollado desde hace bastante tiempo, se mencionaque en 1958 se descubrió el primer fármaco que fue Amfotericina B, se bien se ha utilizadomucho y ha sido bastante útil este fármaco a lo largo del tiempo fue reemplazado por losfármacos que se ven en la línea cronológica al final con terminación azoles como por ejemplo elitraconazole, posaconazole, fluconazole, que en el fondo son fármacos mucho más nuevos, demás reciente desarrollo. Se observa por lo tanto en la línea del tiempo como se ha idodesarrollando este tipo de fármacos.Otro punto importante es que sedescribe que los antimicóticos yantifúngico no son fuente deinvestigación o desarrollo defármacos muy común ahora en laactualidad, es decir no hay muchasempresas, ni farmacéuticas quedesarrollen nuevos antimicóticos;esto se debe a que lasenfermedades que producen loshongos no son de un impacto socialtan grande o masivo se puede decirversus los antivirales, estos si hoyen día tienen un amplio desarrolloproducto de enfermedades que son masivas y que son graves como por ejemplo el sida. Lamucha información que se genera tratando de buscar un antiviral que sea realmente efectivocontra el sida es lo que determina que los antivirales sean de mucho más desarrollo actual, encambio los antimicóticos han quedado estancados un poco.

Las principales vías de administración se dan según el antimicótico que se esté usando, yprincipalmente se describe que son sistémicos usados para enfermedades invasivas; el otro tiposon los de uso tópico, generalmente pueden ser shampoo, lociones, cremas, ungüentos, es decirtodas las formas farmacéuticas que puedan existir para ser aplicadas tópicamente.

Cuando se habla de antimicóticos sistémicos se usan principalmente por vía intravascular o porvía oral, generalmente se dan antimicóticos orales, pero lo complicado es que cuando se dan porvía oral o tópica es que deben aplicarse por largos periodos de tiempo porque el ciclo de vida delhongo es bastante complejo en el sentido que necesita tratamiento por mucho tiempo con el finde cortar su ciclo reproductivo (los tratamientos tópicos u orales pueden llegar a ser de hasta 21días).

Pensando en las vías más comunes o clásicas son estas: ungüentos o cremas, intravenosos,orales e inhaladores (se usan principalmente en infecciones micoticas de la zona laríngea ofaríngea) que son receptáculos en que el inhalador viene en una especie de capsula que tienepolvo dentro, la persona debe comprimirla para inhalar el contenido.

Clasificación de los fármacos antimicóticos.

Se clasifican en 3 grupos: Polienos, azoles yotros (que son aquellos fármacos que escapande las dos clasificaciones primarias).

Esta clasificación responde al tiempo dedesarrollo y creación, los Polienos son muchomás antiguos y los azoles que son másrecientes se utilizan en mayor cantidad hoy endía ya que son más específicos, tienen menosreacciones adversas siendo antimicóticos máscompletos para tratar estas patologías.

La figura que aparece representa unhongo donde se pueden observar los 4puntos o los 4 grandes blancos

farmacológicos donde actúan los antimicóticos. Un hongo es una célula que tienemembrana celular y tiene pared celular, estos son factores del hongo que lo protegen del medio,además esto desde el punto de vista farmacológico es bueno ya que el hongo al tener paredcelular y al conocer los componentes de esta pared celular se dan blancos farmacológicos paraque el antimicótico actúe directamente ahí. Como las células animales no tienen pared celular laacción del fármaco será mucho más dirigida para que su acción sea específica y no ataquecelular del propio organismo.

Entonces actuaran fármacos que atacaran la síntesis de la pared celular del hongo que van aeliminar o inhibir la producción de un compuesto especifico de la pared celular, otros van aalterar un compuesto que es bien importante “Ergosterol” que es un tipo de lípido que seencuentra en la membrana plasmática, hay fármacos que van a alterar su síntesis como tal yotros que van a alterar su formación o conformación en la membrana plasmática, finalmenteestán los fármacos que alteran el núcleo celular como tal, lo que hacen es alterar la síntesis deDNA o bien la estructuración para que se pueda dividir la célula.

Por lo tanto los antimicóticosejercen su acción en la membranaplasmática, la pared celular, lasíntesis de DNA y/o la función demicro túbulos que también estárepresentado con el núcleo, esdecir se altera la división de lacélula. Estos son los grandespuntos donde actúan estosfármacos.

En la imagen se observa la acciónde los antimicóticos; en el primer

cuadro se puede ver el Ergosterol que es el círculo redondo café que es el sitio donde actúan losfármacos en la membrana celular, también se ven otros que actúan en la pared celular la cual esbastante ramificada, tiene una estructura estable con moléculas especificas principalmente losglucanos que son una molécula importante, el fármaco echinocandinas actúa a nivel de losglucanos para impedir que estos se sinteticen o para eliminarlos completamente lo cualdesestabiliza la pared celular quedando el hongo expuesto. Finalmente están los fármacos queactúan de forma intracelular, principalmente la Flucytosina y la griseofulvina que ataca la síntesisdel DNA o la mitosis, porque altera la función de los microtúbulos y hace que el hongo no sepueda dividir, si bien se multiplican pero no quedan unidos generando células multinucleadas. Siaparece esto ya se sabe que fue la griseofulvina la que ataco al núcleo y se ven células que nose pudieron dividir que posee varios núcleos.

Características generales de cada grupo.

Primero se verán los antimicóticos sistémicos y luego los tópicos.

Los antimicóticos sistémicos se utilizan en enfermedades que son más invasivas y graves.Existen 5 grandes grupos donde los más importantes los 2 primeros “Polienos” y “azólicos” o“azoles” y los azoles como tal se dividen en imidazoles y triazoles, estos son los más utilizados ytienen mayor desarrollo. Equinocandinas, griseofulvina y flucytocina corresponden al grupo de“otros” antimicóticos porque tienen su mecanismo de acción a nivel de la pared celular o elnúcleo.

1. Anfotericina B: Fue el primer antimicótico que se creó, tiene un efecto bastante fuerte, yera bien efectivo sin embargo presentaba muchos efectos adversos.

En la mayoría de los casos los pacientes que presentan una micosis sistémicas son pacientesque además están inmunodeprimidos, pacientes que tienen algún virus como el sida porejemplo son pacientes que se encuentran inmunodeprimidos y están recibiendo una terapiapara la enfermedad primaria, pero también contra las micosis porque es muy común que lasmicosis y enfermedades virales se presenten juntas.

Entonces cuando a estos pacientes se les administraba Anfotericina B se presentaban muchosefectos secundarios por eso hoy en día ya no es tan utilizada, además su administración espor vía parenteral, no es por vía oral debido a que la absorción es mínima, se estima que poresta vía es como de un 20%, entonces obviamente es bastante ineficaz darlo por vía oral.

A pesar de todo esto el fármaco era efectivo por su amplia distribución, a muchos líquidoscorporales o micosis que se albergan a nivel pulmonar Anfotericina llega bastante bien a esaszonas. La excreción es por vía hepática, este es otro punto desfavorable porque parapacientes que están inmunodeprimidos o que están recibiendo terapia con otros fármacos elhígado es un órgano súper importante debido a que tiene que degradar los otros fármacos, alsumar este que se metaboliza por el hígado y se excreta por este se genera un efecto

bastante potente ytoxico a la vez.

Acá se observa elmecanismo de acción,se puede ver lamolécula que esbastante compleja y eldiagrama con la

membrana plasmática y fosfolípidos y el Ergosterol que en condiciones normales sedescribe como bastante ordenado o bastante simétrico en la membrana, sin embargocuando llega algún Polieno como la Anfotericina B se une al Ergosterol, no es que lodestruya o inhiba sino que se une a él y lo que hace es cambiarlo de forma, o produciren el fondo una re-ordenación y generar que se vaya agrupando de a dos es decir seforma un tipo de poro “un complejo Polieno- Ergosterol” lo que forma un real poro quepermite que los componentes o el contenido intracelular salga aumentando así lapermeabilidad de la membrana plasmática, esto es desfavorable ya que se eliminancontenidos como proteínas, líquidos, lípidos, iones, etc. Que en el fondo soncontenidos celulares que se necesitan para mantener la vida y normal funcionamientode la célula.

Por lo tanto el antimicótico y el Ergosterol forman este complejo Polieno-Ergosterolaumentando la permeabilidad plasmática. Este complejo es efectivo en el sentido quepermite la unión de forma específica a la molécula de Ergosterol, ya que los Polienoscomo tal se unen a Ergosterol.

Los otros fármacos también actúan a nivel de Ergosterol pero con otro tipo de mecanismo.

Los azólicos o azoles se dividen a su vez en imidazoles y triazoles, dentro del grupo deantimicóticos estos se utilizan combinados, pero no combinados con fármacos del mismo grupo.Si se utilizan distintos azólicos juntos generalmente se genera resistencia, es decir muchas vecesse usa un Polieno con un azol, lo que se busca es complementar o generar una sinergia entre losmecanismos de acción.

Los azoles como tal pueden generar interacciones farmacológicas importantes, estasinteracciones en el fondo no son tan graves o toxicas porque lo que hacen es subir o bajar laconcentración plasmática del fármaco.

Lo negativo es que un azol puedo no hacer su efecto si se prescribe solo, con una bajaconcentración plasmática, lo cual no es efectivo para la enfermedad a tratar.

Cuando se administra digoxina con omeprazol aumenta la concentración plasmática, perocuando se da antiácidos con barbitúricos tiene a disminuir.

Mecanismo de acción:

Los azoles igual interaccionan con Ergosterol pero de otra forma, en el dibujo vemos lamembrana con sus ergosteroles y lo que ocurre es que los azoles inhiben una enzima que es“14 alfa-esterol-desmetilasa” esta enzima tiene por función sintetizar Ergosterol, porlo tanto este grupo de fármacos hace que la membrana plasmática no pueda sintetizar elErgosterol lo cual hace inestable la membrana. No aumenta la permeabilidad, sino que in-

estabiliza la membrana ya que no está lamolécula de Ergosterol lo que hace que lamembrana se estrese, y al administrar otrofármaco permitirá una respuesta mayor yaque la membrana se encuentra inestable.Por lo tanto este mecanismo de acción ensí es menos potente pero en el fondo esmás selectivo y ayuda o hace posible que

este fármaco se pueda dar en conjunto con otro. Entonces los azoles disminuyen la síntesis deErgosterol.

Ahora veremos los antimicóticos que estaban en la categoría de otros, “otros” porque nointeractúan con Ergosterol; como los Equinocandinas, el antimicótico se extrae de este hongoy lo que se hace es un proceso químico especial para no generar patogenicidad de este hongopero en el fondo es un derivado natural de la fermentación de un hongo, este se podría usar porvía oral porque tiene mejor bio-disponibilidad pero se usa de forma parenteral porque estáaltamente unido a proteínas plasmáticas, es decir se distribuye bastante bien aunque no llega allíquido cefalorraquídeo lo cual es desfavorable debido a que existen varias micosis que generandaño cerebral o meningitis, en este caso por lo tanto las Equinocandinas no tendrían una buenallegada para tratar las meningitis de tipo micoticas. Además estos fármacos no se excretan porvía renal, por esta razón son más tóxicos ya que necesitan el hígado en buenas condiciones paraque pueda funcionar bien.

Mecanismo de acción:

Las Equinocandinas lo que hacen es atacarla pared celular. La pared celular tienebastantes compuestos que estánordenados o que están entrelazados unoscon otros como la mano proteína, lasquitinas, etc.

Las Equinocandinas lo que hacen específicamente es inhibir un complejo enzimáticoque sintetiza el glucano; inhibiendo la síntesis de glucano.

El glucano actúa como una vaya de soporte para las demás estructuras o componentesde la pared celular, cuando no está el glucano porque se encuentra inhibido ocurre undesorden de las estructuras por ausencia de soporte estructural ya que se quiebra ydesestabiliza la pared celular. Estos fármacos son sensibles y específicos para la célulaanimal porque ataca sólo un componente específico de la pared celular.

Luego vienen las griseofulvina que lo que hacen es inhibir compuestos del núcleo celular. Estegenera una inhibición de la síntesis del DNA, porque se dice que compite o produce inestabilidadcon la síntesis del DNA como tal.

La griseofulvina se utiliza principalmente para tratar patologías dérmicas, de piel de uñas, pelo ola tiña por ejemplo.

Se administra por vía oral a pesar de que tiene una baja bio-disponibilidad y una baja absorciónoral, sin embargo es insoluble en agua, es decir es liposoluble por ello se indica que estefármaco se tome con alimentos altos en contenido graso porque esto ayuda a que pueda existiruna mejor absorción del fármaco. Si el fármaco no se administra con esta indicación no tieneefecto ya que no se absorbe.

Este fármaco es bastante utilizado, en cuanto a los efectos adversos se dice que son leves o enel fondo asociado a este consumo que se hace con alimentos grasos, podría generar algúntrastorno digestivo como nauseas o dolor de cabeza en otros casos (son malestares leves, perolo complicado es que se debe utilizar por periodos largos de tiempo por ello la persona debecambiar el fármaco por otro cuando presenta estos malestares generales).

Ya vimos los antimicóticos sistémicos, ahora corresponde ver los antimicóticos tópicos. Estaclasificación entre sistémicos y tópicos no siempre es tan clara, pues existen fármacos que aveces clasifican como tópicos pero son azoles o Polienos, por lo tanto no se trata de que seanexclusivos sino que tanto sistémicos como tópicos pueden ser usados por vía oral, lo queimportante es para que patología se está usando.

Principalmente se utilizan los azólicos por vía cutánea a través de cremas, ungüentos ocomprimidos; la utilización de estos fármacos generalmente produce prurito en la zona deaplicación. También se usan en el caso de micosis vaginales que son una respuesta a ladisminución del sistema inmune.

El último antimicótico que veremos es Flucytocina que actúa de forma similar a la acción queejerce griseofulvina en el núcleo, pero su acción es mucho más específica ya que inhibe unaenzima “Timidato sintasa” esta enzima transforma un nucleótido a dTMP que en el fondo es otronucleótido, lo que hace en sí es inhibir la síntesis de nucleótidos para ser utilizados en la síntesisde DNA.

Es un mecanismo de acción bastante específico para ser un antimicótico.

También necesita mucho más tiempo este fármaco ya que una vez ingerido necesita pasar pormuchas modificaciones enzimáticas para poder funcionar.

Se puede dar por vía oral, es bien absorbido, sin embargo tiene baja unión a proteínasplasmáticas es decir su distribución no será tan buena como los antimicóticos que vimos antes.

Pero ante líquidos solubles ocorporales será bien distribuidocuando se trata de líquidoshidrosolubles como el líquidocefalorraquídeo, además otraventaja es que si se excreta por laorina, es bien alta la excreción víarenal.

Estos fármacos no tienen un efecto directo sobre el hongo, muchos shampoo y cremas tieneneste compuesto cuya función no es ejercer acción directamente sobre el hongo sino que hacerque en el medio donde se encuentra el hongo, este se desestabilice; como por ejemplo eliminarla queratina de la piel para que el hongo no tenga la capacidad de multiplicarse (se clasificacomo queratolítico).

La nistatina es un antibiótico que se utilizapara patologías bacterianas y se puedeutilizar porque presenta efectossecundarios bastante bajos, pero su efectono es tan potente (su efecto es similar aAnfotericina B porque es un Polieno perose clasifica como antibiótico).

A continuación se presenta un cuadro con los efectos adversos de los antimicóticos; estosefectos adversos se pueden dar en micosis sistémicas donde los pacientes estáninmunodeprimidos por estar siendo tratados con otros medicamentos, pero en el caso de micosistópicas no se generan estos efectos adversos.

Daño en el hígado, toxicidad renal, problemas al sistema nervioso central, fotopsia que es unareacción de hipersensibilidad o alteración visual, pruritos o alergias cuando ya se ha tenidoalguna patología de tipo dérmico y problemas digestivos como nauseas o dolores estomacales,además problemas cardiacos en menor medida. Los que se administran vía intravascular se debeadministrar de forma lenta porque se detectó que al adminístralo de forma rápida generacomplicaciones (Anfotericina y echinocandinas).

Además se ha visto que se genera mayor daño en el sistema inmune que estos pacientes yatienen disminuido.

Este estudio que se hizo enlos hospitales demuestraque tipo de fármacos seusaban más comúnmenteen los años 2001, 2002 y2003 desde el punto devista de los antimicóticos.

Los fármacos másutilizados resultaron ser losazólicos y los “otros”.

El fluconazol, elintraconazol y elvoriconazol son los másutilizados mientras que laAnfotericina tiene un bajoporcentaje de ocupación,

es decir siempre se tiende a utilizar en mayor medida los fármacos recientemente creados.

Ahora veremos el segundo tema a tratar ANTIVIRALES, lo importante son los mecanismos deacción. Este grupo corresponde a fármacos utilizados para tratar virus, lo que caracteriza a losvirus es que tienen una cubierta bastante fuerte y estable, tienen una especie de capsula comomecanismo de protección; por ello es difícil atacar el virus cuando se encuentra en su estado

adulto, el virus se ataca cuando ingresa a la célula. Los virus se definen como parásitosintracelulares obligados, es decir necesitan de la maquinaria celular del huésped para podermultiplicarse. Cuando el virus ingresa a la célula para multiplicarse pierde la envoltura que loprotege y ahí se hace blanco farmacológico de cualquier tipo de fármaco cuando está en suproceso de replicación.

Es importante el proceso de replicación viralporque es aquí donde ejercen su acción losantivirales.

Corresponde analizar aspectos generales de losantivirales donde se verá en detalle el procesode replicación que es pertinente estudiar,además mecanismos de acción, medicamentosque se van a utilizar y aspectos en cuanto a lafarmacología de estos compuestos: Vía deadministración, efectos, usos, y efectossecundarios.

Los virus son material genético envuelto, la envoltura puede ser de tipo proteica, muchas vecestambién tiene una cobertura extra como algún tipo de fosfolípidos o moléculas más complejasque lo hacen un blanco susceptible para ser atacado, por otro lado también gracias a esto esmás estable para sobrevivir en periodos de latencia.

Los virus se clasifican en retrovirales y no retrovirales, que sean retrovirales significa que comoson virus RNA se deben incluir en el DNA a través de una enzima específica que es la“transcriptasa inversa” o retro transcriptasa, lo que ocurre con esto es que el RNA se transformaen DNA y de ahí empieza el proceso de síntesis o replicación viral. Es decir: RNA DNA REPLICACIÓN DEL VIRUS. En cambio los que no son retrovirus pueden tener materialgenético DNA o RNA y a partir de este material comienzan a multiplicarse, es decir ese materialcomo tal tiene en el fondo los elementos para comenzar a replicar el virus.

Desde el punto de vista de losfármacos esta clasificación tambiéncorresponde a su uso, ya que van ahaber fármacos para retrovirus yfármacos para no retrovirus.

Retrovirus: El virus ingresa a lacélula (por medio de receptores quese observan en el dibujo de colorverde) perdiendo su cubiertaprotectora proteica (en el dibujo seobservan como espinas) una vezdentro de la célula el material que esRNA tiene que ser transferido ocambiado a DNA a través de la RT quees la “transcriptasa inversa” o retrotranscriptasa, y una vez que se

transformó en DNA ingresa al núcleo y en el núcleo comienza el proceso de replicar el materialgenético, y este material genético tiene que re-ensamblar o tener la capacidad para generar otrovirus, y este virus tiene que ser capaz de salir de la célula por un proceso de gemación oyemación. Lo que ocurre es que el virus utiliza la célula para duplicarse. En el esquema seobservan también unas pequeñas líneas rojas que representan fármacos atacando directamentela zona. Los fármacos antivirales atacan cada uno o algún proceso específico de la replicaciónviral.

No retrovirus:

Cuando es un virus DNAestos ingresan a la célulacon su cubierta como tal;el material genético quellevan una vez estando enel citoplasma es liberadoen el núcleo de la célula, yen el núcleo es donde sesintetiza el DNA paragenerar todas lasproteínas que se necesitanpara ser ensamblado yeliminado, se describe quesegún los tipos de virushay algunos que llevan sus

propias enzimas es decir llevan su propio RNA mensajero (RNAm) que permite sintetizar suspropias enzimas para el ensamblado viral, pero también hay otro tipo de no retrovirus queutilizan enzimas de la misma célula, en este caso el fármaco ataca tanto las enzimas propias delvirus como las enzimas propias de la célula, cuando ocurre esto se generan efectos tóxicos y/oadversos en el paciente. En el caso de los no retrovirus RNA estos hacen algo similar, ingresan ala célula con su cubierta porque son virus mucho más simples y una vez en el citoplasmapierden la cubierta como se observa en el diagrama e ingresan al núcleo, una vez en el núcleocomienzan a sintetizar directamente a partir de RNA nuevo RNA y las proteínas para elensamblado y liberación. Es decir estos virus no tienen que convertirse a DNA sino que pasandirectamente a RNA, proteínas y virus.

Estos fármacos ejercer su acción según los procesos de replicación viral.

Los que cabe destacar es la fase de replicación donde el antiviral actúa.

Los antivirales impiden que el virus como tal ingrese a la célula, esto ocurre porque hacen que elvirus no pueda perder esa cubierta que como por ejemplo en el caso de los retroviralesnecesitaban perderla para ingresar a la célula. Lo que impide por lo tanto es la penetración delvirus a la célula.

En el caso de los no retrovirales que dentro de la célula pierden su cubierta, el fármaco ingresa ala célula para impedir que el virus pierda su cubierta. Esto provoca que los lisosomas omaquinarias específicas tengan que digerir o eliminar el virus que queda dentro de la célula, poresta razón este proceso es más engorroso y complejo, ya que no siempre se puede eliminar deforma efectiva el virus.

También existen otros antivirales queimpiden la transcripción del genomaviral, es decir una vez que se haproducido todo el proceso deduplicación e ingreso del materialgenético al núcleo de la célula evitanque una vez copiado el materialgenético este se pueda transcribirpara la síntesis de proteínasimpidiendo así el proceso detranscripción del genoma viral.

Otros antivirales también evitan el proceso de transducción es decir que una vez formado elRNAm, este no pueda generar las proteínas necesarias para ensamblar el virus. Impide latransducción de las proteínas.

Por otro lado están también los interferones que hacen que una vez formado y ensamblado elvirus dentro de la célula, este no pueda ser liberado. Esto genera que se acumulen virus dentrode la célula. Esto como decíamos no es tan óptimo porque la célula debe eliminar después esosvirus que quedan acumulados, o también puede ocurrir que la célula muera por no podereliminar los virus.

En el mecanismo de acción de cada antiviral es importante saber los procesos de replicaciónpara tener en claro en que parte del proceso actúan.

Por ejemplo el Aciclovir que es un antiviral muy usado en herpes labiales, cutáneos, se usa comotópico por vía oral o parenteral. Lo que ocurre es que en presencia de herpes virus, este deja sucubierta fuera y su material genético tiene que ingresar al núcleo y una vez en el núcleo unaenzima “DNA polimerasa” tiene que ir ensamblando los nucleótidos para formar o duplicar elmaterial genético. Entonces el antiviral “Aciclovir” ingresa a la célula, produce una serie demetabolización interna para generar una molécula final, esta molécula resulta ser un análogonucleosidico, es decir es lo mismo que un nucleótido para que la enzima “DNA polimerasa” tomeesta molécula y la ingresa a la síntesis de DNA, pero sin embargo este nucleosidico tiene unamodificación en un grupo específico que es el H2E que una vez unido al DNA impide que se siganuniendo otros nucleótidos, por lo tanto interrumpe el ciclo de duplicación del DNA.

Las vías más comunes son oral o parenteral, pero también se pueden administrar por vía ocular,intravitrea que son inyecciones oculares e inhalatorios que contienen en su interior una especiede polvo que al comprimirlo libran el antiviral se aplican principalmente en la zona laríngea.

Usos terapéuticos:

Cada antiviral será específico de la enfermedad producida.

No hay ningún antiviral que sean 100% efectivo, por esta razón se utilizará el antiviral que seamás efectivo según el mecanismo de replicación que tenga el virus.

La función del antiviral en sí es disminuir la carga viral, además ataca al virus sólo cuando estáen período de replicación, no cuando el virus ya es adulto.

El en caso de Aciclovir por ejemplo se indica que sea aplicado las primeras horas o los primerosdías en que se detecta la presencia del herpes, para que sea efectivo, lo cual es bastante difícil.

Acá se observa los sitios dondeactúa el antiviral (líneas rojas).

Se puede ver que en el período dereplicación atacan a los receptoresde quimosina, inhibiendo estereceptor para que el virus no sepueda unir a la célula.

Otros antivirales inhiben elproceso de transcripción inversaactuando como inhibidornucleosidico, es decir tienen lamisma estructura que unnucleótido y esto hace que no sepueda duplicar o replicar el DNA,que en este caso va de RNA a

DNA, después hay otros que son bien utilizados que son los inhibidores de integrasa, esta esotra enzima que permite la entrada de virus al núcleo, además hay otros fármacos que van ainhibir la salida del virus.

En el caso de los virus noretrovirales DNA, ocurrealgo similar a la acción deAciclovir por ejemplo, elfármaco impide la entradaal núcleo, replicación ysalida del virusprincipalmente.

Estos fármacos generanestrés en la célula, ya queel virus hace daño en lacélula.

Sin embargo desde el punto de la farmacocinética estos fármacos si tienen buena bio-disponibilidad oral, esto asociado a muchas terapias como inmunodeficiencias por ejemplo son

prolongados, y se dan en largos períodos de tiempo. También tienen una vida media alta paraque la frecuencia de administración disminuya.

Tienen menor volumen de distribución ya que la unión a proteínas plasmáticas es baja.

La excreción de estos fármacos es variables, pueden ser tanto hepáticas como renales.

Los efectos adversos se asocian a la disminución de la inmunidad del paciente.

Por esta razón es muy común que los pacientes consuman además otros fármacos paradisminuir este efecto.

Las principales terapias contra el VIH se basa en 3 fármacos, existen 24 fármacos, y de estos sedeben escoger 3 para disminuir los efectos adversos y aumentar la eficacia del tratamiento.

Estos fármacos se incluyen dentro de unnombre general, son usados para eltratamiento de VIH, y por lo general tienencódigos y no nombres propios. Lo quehacen es controlar procesos específicos dela replicación viral.