ANTIMICÓTICODra. Q.F. DORS YUPANQUI S.

DEFINICIÓN

• El concepto de agente anti fúngico o antimicótico engloba cualquier sustancia capaz de producir una alteración tal de las estructuras de una célula fúngica que consiga inhibir su desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia, bien directo o indirectamente, lo que facilita el funcionamiento de los sistemas de defensa del huésped.

Actinomyces

Micosis: Clasificación

ASPERGILOSIS PULMONAR El Aspergillus es un hongo que se encuentra en la

naturaleza ,ingresa en el humano solo cuando existe disminuida las defensas.

Síntomas de Aspergilosis pulmonar invasiva• Dolor en el pecho• Tos• Fiebre• Dolor articular• Dificultad para respirar• Pérdida involuntaria de peso

Causas, incidencia y factores de riesgo

• La aspergilosis es causada por el hongo aspergillus que generalmente se encuentra en la naturaleza, pero que sólo rara vez causa enfermedad en las personas.

• La aspergilosis pulmonar invasiva es el tipo más grave de la infección aspergilosis y puede afectar cualquier órgano del cuerpo, particularmente el corazón, los pulmones, el cerebro y los riñones.

• Las personas con un sistema inmunitario debilitado, por ejemplo, por quimioterapia o VIH, tienen la mayor probabilidad de desarrollar este tipo de infección.

• El tipo más común de problema con el sistema inmunitario que causa esta infección es un conteo de leucocitos muy bajo por un período prolongado. Las personas que se han sometido a quimioterapia o a un trasplante de médula ósea algunas veces tienen este tipo de problema.

TRATAMIENTO• Se trata cualquier problema

inmunitario y controla la infección con medicamentos antimicóticos. Anteriormente, la terapia antimicótica involucraba un antibiótico potencialmente dañino llamado amfotericina B. Se han introducido fármacos menos tóxicos que funcionan contra el aspergillus.

• Si los conteos de leucocitos están muy bajos, el paciente generalmente tiene que reducir o suspender la terapia de medicamentos inmunodepresores e iniciar un tratamiento con el factor estimulante de colonias de granulocitos

MALASSEZIA furfur• Malassezia furfur• La Malassezia furfur es

una especie de hongo que es flora normal en la piel de las personas y es la causa de la caspa y de una enfermedad infecciosa y no contagiosa de la piel llamada Pitiriasis versicolor.

TRICHOPHYTON rubrum• Es un hongo dermatofito antropofílico. Es la

causa más frecuente de enfermedades de la piel ( pie de atleta, prurito del jockey y tiña) .

• Es un género de hongos que se caracterizan por que desarrollan micro y macroconidios de paredes lisas.

CANDIDA albicans• Hongo diploide asexual. saprófito de la familia

de los Sacaromicetos. Normalmente se encuentra en la cavidad oral, en el tracto gastrointestinal y en la vagina.

• La mayoría de las mujeres tienen una candidiasis vaginal en algún momento.Es un tipo común de hongo, que a menudo se manifiesta con Prurito - Micción dolorosa Erupción cutánea - Picazón y flujo vaginal .

ESTRUCTURA

Micelio es el conjunto de filamentos y un trozo del mismo se denomina hifa. Las hifas pueden presentar septos y entonces el micelio está tabicado. Septos primarios son los formados cuando haydivisiones nucleares y adventicias los otros. Si los tabiques están ausentes se habla de miceliocontinuo. Los mohos sonmicromicetos filamentosos.Cuando el hongo es una célula aislada se dice unicelular o levadura. Los cortos filamentos compuestos por las células que brotan de una levaduraconstituyen el pseudomicelio. Plecténquima es un conjunto de hifas entrelazadas que seasemejan a un tejido. Se dice prosénquima si las hifas pueden ser reconocidas y pseudoparénquima cuando han perdido su individualidad. Esclerocio es unplecténquima generalmente macroscópico que puede permanecer en vida latente.

MICOSIS CLASIFICACIÓN• Micosis se designa a las infecciones causadas por

hongos microscopicos.• Algunas micosis de hongos saprófitos que se

encuentran en piel y mucosas se vuelven patógenas cuando baja la resistencia del huesped o cuando existen condiciones locales o generales para su desarrollo.

Se puede clasificar a las micosis en:• SUPERFICIALES, cutáneas y subcutáneas• PROFUNDAS O SISTÉMICAS (viscerales y diseminadas)

ANTIMICÓTICOS

Los antimicótico son sustancias que tiene la capacidad de evitar el crecimiento de algunos tipos de hongos o incluso de provocar su muerte. Dado que los hongos además de tener usos beneficiosos para el ser humano (levadura del pan, hongos de fermentación de los quesos, los vinos, la cerveza, entre otros muchos ejemplos) forman parte del colectivo de seres vivos que pueden originar enfermedades en el ser humano, el conocimiento y uso de los antifúngicos es de vital importancia a la hora de tratar muchas enfermedades.

ANTIMICÓTICOSLos fármacos son clasificados como:

• Antimicóticos locales o tópicos• Antimicóticos sistémicos• Algunos: imidazoles, triazoles, polienos pueden utilizarse en forma local o

sistémica.

SistémicosTópicos

- Imidazol- Triazol- Derivados

Polienicos

FARMACOS ANTIMICÓTICOS

Los fármacos mas efectivos son los que afectan la membrana celular del hongo como los macrólidos poliénicos y los azoles.Otros antifúngicos importantes son los que afectan al RNA (5-fluorocitosina) o los que interactúan con los microtúbulos e impiden la división celular (griseofulvina)

Antimicóticos de acción sistémica• Anfoterecina B• Flucitosina• Imidazoles y Triazoles - Ketoconazol - Itraconazol - Fluconazol - Voriconazol

• Equinocandinas - Caspofungina

• Griseofulvina• Terbinafina

ANFOTERICINA B• A mas de 30 años de uso , sigue siendo el

medicamento de elección para la mayoría de la infecciones fúngicas.

• OBTIENCIÓN :de Streptomyces nodosus, es un macrólido poliénico (polieno porque tiene muchos enlaces dobles, macrólido porque tiene un anillo lactónico voluminoso de 12 o más átomos).

• USO SISTÉMICO (i.v.): se utiliza una preparación coloidal, es un polvo amarillo que contiene 0,8 mg de deoxicolato sódico por cada mg de anfotericina B, se disuelve en solución de glucosa al 5%, no utilizar c/soluciones de electrolitos, ácidas o con conservadores porque pueden causar la precipitación del agente

FARMACOCINÉTICA

Se absorbe poco por el tracto gastrointestinal. • Por la vía oral eficaz para hongos de la luz

intestinal, pero no para infecciones sistémicas.• La inyección E.V. de 0.6 mg/dia, se une a las

proteínas en un 90% y se metaboliza casi en su totalidad, eliminandose muy lentamente por la orina, en periodo de varios días.

• Su vida media biologica es de aprox. 15 días.

MECANISMO DE ACCIÓN

Es un fungicida selectivo debido a las diferencias de las composición lipídica entre las membranas celulares del hongo y la de los maníferos:Ergosterol (hongos), esterol (bacterias) y colesterol (humanos).

• Se une al ergosterol y altera la permeabilidad de la membrana celular del hongo, produciendo poros por donde salen iones intracitoplasmáticos y macromoléculas, lo que produce la muerte del hongo.

ANFOTERICINA B

ESTEROL

FORMACIÓN DE POROS

AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD

CULTIVO DE HONGOS

a- Sobre la integridad física de la membrana:Polienos (Anfotericina B, nistatina) M.A: se unen al ergosterol presente en la membrana celular fúngica, donde se forman poros que alteran la permeabilidad de la membrana lo que permite una pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y divalentes,causas de la muerte celular .

a- Sobre la integridad física de la membrana:Polienos (Anfotericina B, nistatina) M.A: se unen al ergosterol presente en la membrana celular fúngica, donde se forman poros que alteran la permeabilidad de la membrana lo que permite una pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y divalentes,causas de la muerte celular .b- Sobre la síntesis del ergosterol: Azoles: Imidazoles (ketoconazol, miconazol, etc.), Triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol): Estos inhiben al citocromo P-450 a través de la inactivación de la enzima C-14--demetilasa, se interrumpe la síntesis del ergosterol en la membrana celular, aumenta la permeabilidad de la membrana y se interrumpe el crecimiento del hongo.

SINTESIS

a- En la síntesis de la quitina:Nucleósido-péptidos (Polimixina B, nikkomicina): inhiben la enzima Quitina sintasa, impidiendo la síntesis de quitina.

b- En la síntesis de glucanos: Lipopéptidos(equinocandinas, aculeucina, cilofungina); Glucolípidos (papulocandina B): inhiben la enzima1,3-D-Glucán sintasa, impidiendo la síntesis de glucanos, la pared celular se vuelve débil e incapaz de soportar el estrés osmótico, por lo que muere.

Mecanismo de Acción• La droga puede penetrar en la célula fúngica a través de una permeasa (una proteína

de la membrana de hongos) específica para citosina. En este punto se convierte en 5-FU (5-fluorouracilo) por una desaminasa. La flucitosina es un antimetabolito de piridina, que se incorporada en el ADN fúngico e impide la síntesis durante el proceso de replicación celular.

• La 5-FC queda, como se mencionó, incorporada en el ADN del hongo, pero debido a la falta del termilal 3 ', no pueden agregarse otros otros nucleósidos, y la síntesis de ácidos nucleicos queda bloqueada.

Alteración de la función de membrana.unión al ergosterol y aumentan la permeabilidad de membrana. Anfotericina B y polienos (ejemplo nistatina)

Inhibición de la síntesis de ergosterol y acumulación De 14& metilesteroles.Inhibición de la 14& esterol demetilasa.ej. Fluconazol.

FARMACODINAMIA

-ABSORCIÓN Irregular. Su absorción aumenta enormemente con alimentos grasos –

ADMINISTRACIÓN Sólo vía oral. Se administra por períodos prolongados.

-Presenta afinidad por las células precursoras de la queratina se une a ellas cosa que cuando éstas formen la queratina, la griseofluvina esté presente. -Vida media Larga. Por lo que se administra una vez al día.

-METABOLISMO Inactivación hepática.

FARMACOCINÉTICA

EFECTOS ADVERSOS

Su toxicidad se divide en 2 grandes grupos:

Toxicidad relacionada con la infusión: fiebre, escalofrios, espasmos musculares, vomito, cefalea que se minimiza la acción haciendo la infusión lenta o disminuyendo la dosis

Toxicidad lenta: el daño renal es la reacción tóxica mas importante, ya que ocurre en casi todos los pacientes tratados con dosis plenas.

La anfotericina B por vía intrarectal puede producir Aracnoiditis quimica y provocar convulsiones.

USOS Se usa en afecciones micoticas que amenazan la vida, a menudo es el tratamiento inicial, para luego ser reemplazada por uno de los fármacos nuevos del grupo Azol.Este tratamiento inicial es importante para los pacientes Imnunocomprometidos y aquellos que tienen Meningitis Criptocócica y transtornos mentales o neumonía por hongos. Una vez obtenida la respuesta clinica inicial, entonces se continúa con estos pacientes terapéutica de mantenimiento con derivados Azólicos a veces de por vida en pacientes con alto riesgo de recaidas.

FLUCITOSINA

Análoga de la pirimidina hidrosoluble, relacionado al Fluoracil, es espectro de actividad mas estrecho que la Anfotericina B. El fungicida y fungistático flucitosina es eficaz en el tratamiento de las infecciones con blastomicosis, candidiasis, y también es activo contra criptococosis.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

La flucitosina se usa en combinación con anfotericina B. Excepto en el tratamiento de la cromoblastomicosis, la apariciòn rápida de cepas resistentes a flucitosina ha limitado su empleo como monofármaco. La flucitosina puede ser útil en el tratamiento de infecciones de vías urinarias por cándida, pero no lo es si hay una sonda en la vejiga.

La administraciónconcomitante de anfotericina B (0.3 mg/K día) y de flucitosina (100 a 150 mg/K día) constituye una terapéutica eficaz contra la meningitis por criptococos y en la causada por cándida

Efectos Adversos

• Depresión de la medula osea.• Erupciones• Nauseas• Vomito• Diarrea• Enterocolitis

IMIDAZOLES Y TRIAZOLES

Azoles

IMIDAZOLES TRIAZOLES

- Clotrimazol- Ketoconazol- Cetoconazol- Econazol- Buconazol- Oxiconazol- Sertaconazol- Sulconazol

- Itraconazol- Fluconazol- Voriconazol- Posaconazol

AZOLESTienen un anillo con átomos de N libres unidos mediante enlace C-N a otros anillos aromáticos. La naturaleza de estos anillos modifica las propiedades fisicoquímicas, efecto terapéutico, toxicidad etc.

• MECANISMOS DE ACCIÓN: inhibición de la enzima microsomal esterol 14-alfa-desmetilasa, dificultando la biosíntesis de ergosterol ocasionando membranas osmóticamente inestables con acumulación de 14 a metilesteroles, éstos alteran el empacamiento de las cadenas de acilfosfolípidos de la membrana con la consiguiente disfunción de enzimas como la ATPasa y las del transporte electrónico, inhibiendo la proliferación.

TRIAZOLES• Los triazoles se sintetizaron mediante el agregado de un N

más al anillo anterior, con la consecuente ampliación del espectro y disminución de su actividad sobre las células humanas.

FLUCONAZOL: • Indicaciones: Micosis superficiales y profundas: candidiasis

orofaringea, esofágica, sistémica; meningitis criptococócica.• MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibición de enzimas que

bloquean la síntesis de ergosterol.• Efectos secundarios: Flebitis, náuseas y vómito a dosis

mayor de 200 mg/día. Por más de 7 días, náuseas, cefalea, erupciones cutáneas.

ITRACONAZOL

ABSORCIÓN por vía oral, menos efectos adversos que ketoconazol. Espectro más amplio. Activo contra los mismos hongos que el Ketoconazol y el Fluconazol, pero c/> actividad contra el Aspergillus.

Se usó en Blastomyces dermatitidis e Histoplasma capsulatum. La absorción oral varía entre pacientes. ↓en ayuno o ph gástrico elevado. 90% unido a proteínas plasmáticas,distribución extensa en tejidos (excepto LCR). Se metaboliza en hígado.

EFECTOS ADVERSOS: Nauseas, vómito, diarrea, dolor abdominal e hipocalemia, en inmunocomprometidos: rash , prurito y urticaria Menos frecuentes: Mareo, dolor de cabeza, angio-edema, anafilaxia, fatiga, hipertensión.

MECANÍSMO DE ACCIÓN. Inhibe la síntesis de ergosterol dependiente de citocromo P450 (mediada por 14-afa-esterol demetilasa) Triazol de amplio espectro. Activo in vitro contra candida resistente a fluconazol en algunos estudios, en otros no se pudo corroborar. Indicaciones: aspergillosis invasiva; infecciones graves por Scedosporium, Fusarium, o candidiasis esofágica (incluso C. krusei) resistentes a fluconazol, en inmunodeprimidos

VORICONAZOL

IMIDAZOLES

Mecanismo de acción: Los derivados utilizados como antibióticos son oxidados por parte de los sistemas enzimáticos dependientes del citocromo P450, lo que interfiere el metabolismo del lanosterol(dificulta la 14-desmetilación) llevando a una disminución del ergosterol y, de forma secundaria, a un acúmulo de esteroles anómalos (esteroles 14-alfa-metilados). Al ser mucho más importante el ergosterol para la pared de los hongos que para la de las células humanas, y debido a la mayor afinidad de los primeros por los azoles, se explica la acción selectiva.

El ketoconazol es un fármaco antimicótico azólico, de la clase imidazol.

Mecanismo de acción: El ketoconazol ejerce su efecto alterando la síntesis de la membrana celular de los hongos. El ketoconazol inhibe la síntesis de ergosterol al interaccionar con la 14-alfa-desmetilasa, una enzima del citocromo P-450 que es necesaria para la conversión del lanosterol al ergosterol, un componente es esencial de la membrana de los hongos. Por el contrario, la amfotericina B, un antibiótico antifúngico se fija al ergosterol una vez que este ha sido sintetizado. La inhibición de la síntesis de este compuesto produce una inestabilidad de la membrana con aumento de la permeabilidad celular y fugas del contenido de las células. En el ser humano, el ketoconazol no afecta la síntesis del colesterol. Otros mecanismos de acción de los antifúngicos imidazólicos incluyen la inhibición de la respiración endógena, la interacción con los fosfolípidos de la membrana y la inhibición de la transformación de los hongos en micelas.

KETOCONAZOL

Debido a que los hongos viven en la descomposición de la materia orgánica en diversas formas, incluyendo la basura, la hojarasca y otros substratos, estos organismos constituyen la clave para la reincorporación de los materiales orgánicos en el suelo, favoreciendo así la formación de tales suelos.Por otra parte, hay en los bosques de coníferas y de encinos infinidad de hongos que viven asociados con las raíces de los árboles, ayudando esta asociación tanto al hongo como árbol, en un mayor y mejor crecimiento de ambos. Esta asociación, la cual se llama micorriza, se encuentra ampliamente difundida en México en los bosques mencionados y su importancia forestal es indiscutible.Algunos hongos son usados también como “filtros biológicos” que son capaces de lograr una solubilización efectiva de metales tales como Mn, Fe, Zn, Cd y Pb a pH mayores a través un mecanismo diferente. Esto ocurre a través de la liberación de compuestos orgánicos capaces de compleja y así solubilizar metales, tales como ácidos carboxílicos o los compuestos llamados sideróforos.

LOS HONGOS EN LA NATURALEZA

•Algunos hongos como Trichodermaharzianum pueden solubilizar MnO2, Fe2O3 y Zn metálico mediante la liberación de agentes quelantes. Un ejemplo en donde se uso este tipo de hongo fue en una zona afectada por vertidos tóxicos en las proximidades del Parque Nacional de Doñana. También se han encontrado hongo con la capacidad de descomponer o degradar el plástico más aun los utilizados en procesos industriales y presente en fibras sintéticas, piezas para aparatos electrónicos y aislantes térmicos, este hongo es llamado Pestalotiopsismicrospora. Se han hecho muchas pruebas y se a dicho que el plástico que ponían en los cultivos desaparecía. Este hongo es el único que puede hacerlo sin presencia de oxígeno, algo que los investigadores consideran fundamental para aplicarlo en vertederos.

HONGOS EN LA NATURALEZA

INPORTANCIA DE LOS HONGOS EN LA AGRICULTURA

• Existen muchos tipos de hongos que ayudan en la agricultura, hongos de los generos: Beauvearia, Metarhizium, Verticillium y Paecilomyces muchos de estos controlan plagas de insectos y otros sirven para controlar nematodos y utros hongos.

• La Tricoderma es un hongo muy pequeño y solo se ve cuando es muy abundante, como un polvo verde o moho, este hongo vive en el suelo y se alimenta de los restos de las plantas o animales. Pero también puede vivir de algunos pequeños seres vivos, porque produce una sustancia que es como un veneno que los mata o no los deja crecer. Por eso este hongo es considerado un enemigo natural de los hongos que acusan enfermedades en la agricultura.

EL CULTIVO DE HONGOS• La reprodución de los hongos para los cultivos se hace de la

siguiente manera: En un frasco o en una bolsa plástica ponen arroz crudo con un poquito de agua y luego la cierran. Después lo cocinan de forma especial, en una olla de presión. Cuando enfría, cada frasco o bolsa se abre y se le siembra un poquito del hongo. Luego se vuelve a tapar y se colocan en un cuarto. Allí, el hongo crece sobre el arroz que le sirve de alimento. Tarda como dos semanas en reproducirse. Entonces los granos de arroz se cubren de un polvo verde que son millones de semillas del hongo llamadas esporas.

• Más o menos un kilo de ese arroz se lava bien dentro de un estañon con agua. Eda agua se aplica con bomba de atomizar, al suelo o sobre los cultivos. En suelos que se trabajan en hortalizas, se aplican unos tres estañones por hectárea antes de la siembre. Y luego cada mes, sobre el cultivo, se siguen aplicando uno o dos estañones por hectárea.

Trichoderma