E.E.I. MANUEL ANGEL QUINTO RANGEL

Antitrombóticos y antiagregantes plaquetarios

Coagulación y hemostasia normal

Hemostasia: Mantener fluido sanguíneo libre de coágulos Formación rápida y localizada de tapón hemostático

en sitio de lesión vascular Trombosis:

Activacion inapropiada del proceso hemostático normal.

Reguladores: Pared vascular Plaquetas Cascada de coagulación

Introducción

Causas mayores de morbi-mortalidad Trombosis arterial (trombo blanco)

IAM, EVC, gangrena Por ruptura de placa ateromatosa Acumulo de plaquetas

Trombosis venosa (trombo rojo) TEP, HIPERCOAGULABILIDAD (anticonceptivos) Síndrome postflebítica Trauma directo o estasis Hipoxia y activación endotelial Disminución en depuración de factores de coagulación

activados

Hemostasia normalLesión de pared vascular

Vasoconstricción

Activación plaquetaria

Agregación plaquetaria

Tapón hemostático primario

Activación de la coagulación

Trombina

Tapón hemostático definitivo

Factor tisular

Limitación de la reacción

Alteplasa Mecanismo de acción: Es una enzima cuya

propiedad terapéutica se fija a la fibrina del trombo y convierte el plasminógeno atrapado en plasmina, lo que ocasiona una fibrinolisis local con una proteolisis sistémica muy limitada.

Indicaciones : Tratamiento trombolítico de IAM de manera exclusiva.

Farmacocinética Después de la administración de una dosis de

100 mg de alteplasa, se produce un descenso del fibrinógeno circulante de un 16 a un 35%.

La alteplasa es rápidamente aclarada del plasma con una semi-vida inicial de menos de 5 minutos.

El aclaramiento es de 380 a 570 ml/min y tiene lugar predominantemente en el hígado y el volumen de distribución inicial es similar al volumen plasmático

Interacciones farmacológicas

Además de la hemorragia con heparina y antagonistas de vitamina K, los fármacos que alteran la función plaquetaria; ASA, dipiridamol, abciximab, incrementan el riesgo de hemorragia antes y después del tratamiento con alteplasa.

Sobredosis: Medidas de soporte con sangre, plaquetas, coloides, factor VIIA etc.

Tenecteplasa Se une a la fibrina en los trombos produciendo su

degradación y convirtiendo en forma selectiva el plasminógeno en plasmina.

Indicaciones: IAM

Dosis: Bolo intravenoso (en 5 segundos) dosis de 50mg en pacientes de 90kg; < 60kg se aconsejan 30mg, de 60-70kg= 35mg; 70-80kg= 40mg; 80-90kg= 45mg.

Farmacocinética

Vía Inicio Vida media

Metabolismo

Excreción

I.V 20 a 24 min

90 a 130 min

Hepático

Efectos adversos : Sangrado, epistaxis, arritmias, hematomas, En raras ocasiones: rash cutáneo, urticaria, anafilaxis, fiebre, equimosis, broncospasmo.

Interacciones farmacológicas

Los anticoagulantes y antiagregantes plaquetario el sangrado si se administran antes, durante o después del trombolítico.

Precauciones: Evitar las punciones venosas o arteriales y el uso de catéteres en yugular o subclavia riesgo de hemorragias.

Solo es compatible con Cloruro de sodio

Protéjase de la luz

Estreptocinasa

Plasminógeno

Plasmina

Degradación de Fibrina

Mecanismo de acción: Activa la conversión de plasminógeno a plasmina la cual inicia la fibrinolisis.

Indicaciones: Trombosis venosa profunda severa Tromboembolia pulmonar Infarto del miocardio Oclusión de cánulas arterio - venosas

Farmacocinética

Inicio Vida media

Duración Excreción

Inmediato 18 a 25 min

4 hrs Renal

Dosis: IAM Diluir 750,000 unidades ( U) en 5 mililitros (ml) de solución glucosada al 5% (SG5) y girar suavemente Diluir 1’500,000 U en 150 ml de SG5% Infundir en 60 minutos.

TEP: Preparar 3’000´000 U en 250 ml de SG5% administrar 250,000 U (23 ml) en 30 minutos, posteriormente 100,000 U / hora (9 ml/hora) por 24 horas.

Efectos adversos Evaluación inicial del riesgo – beneficio

aumenta la posibilidad de sangrado, puede producir reacciones alérgicas graves, arritmias y bronco espasmo.

Interacciones farmacológicas: Tratamiento previo con anticoagulantes. o sustancias que actúen en las plaquetas aumenta mas el riesgo de hemorragia.

ClopidogrelMecanismo de acción: Inhibe de manera directa el difosfato de adenosina (ADP) a su receptor plaquetario y activación de glucoproteína IIb IIIa con fibrinogeno inhibiendo agregación plaquetaria de manera irreversible.

Indicaciones: IAM, EVC y enfermedad vascular arterial establecida.

Farmacocinética

Absorción

Vida media

Inicio de

acción

Metabolismo

Excreción

No se modifica

con alimentos

8 hrs 2 hrs después

de la VO

Hepático Renal 50%

Heces 46%

Dosis: 75mg/día.

Efectos adversos: Hemorragia, neutropenia, agranulocitosis, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, prurito, hipercolesterolemia etc.

Interacciones farmacológicas El ASA no modifica la agregación plaquetaria

mediada por ADP; No se necesita modificar dosis de heparina en conjunto con clopidogrel, la administración concomitante con AINES aumenta el riesgo de STD, interfiere en el metabolismo de fenítoina, tamoxifén y warfarina.

Sobredosis: Administración de plaquetas.

Acido acetil salicílicoMecanismo de acción: Inactiva de manera

permanente la actividad de la COX -2 y en menor medida de

la COX- 1.

Indicaciones: Antiagregante

plaquetario para la prevención de

aterotrombosis en diferentes condiciones

clínicas.

FarmacocinéticaAbsorció

nInicio

de acció

n

Vida media

Metabolismo

Excreción

Duración

Rápida 1 hora 15 a 20 minuto

s

Hepático Renal 7 a 10 dias

Dosis: 50 a 100mg .

Efectos adversos: Sed, náusea, vómito, hepatotoxicidad aguda reversible, sangrado intestinal, prolongación del tiempo de sangrado, asma, anafilaxis leucopenia, disminución de la concentración plasmática de hierro y del tiempo de vida del eritrocito, prurito, diaforesis etc.

Interacciones farmacológicas Se presentan cuando se administran

concomitantemente anticoagulantes, hipoglucemiantes, uricosuricos, espironolactona, alcohol, esteroides, otros AINE, fenobarbital, fenitoína propanolol y antiácidos.

Sobredosis: Terapia de apoyo lavado gastrointestinal y carbón activado.

Heparina: mecanismo de acción

La antitrombina AT es el cofactor plasmático de la heparina

Se une a las regiones de lisina de AT Cambio conformacional en la región

del centro de reacción a la arginina Inhibidor rápido de trombina

irreversible Disociación y reutilizada(3)

(3) Rosenberg RD, Bauer KA. The heparin-antithrombin system:a natural anticoagulant mechanism. In: Colman RW,Hirsh J, Marder VJ, et al, eds. Hemostasis and thrombosis:basic

principles and clinical practice. 3rd ed. Philadelphia,PA: JB Lippincott, 1994; 837–860

Heparina Moléculas de heparina con mayor peso

molecular son eliminadas mas rápido. Inhibición de agregación plaquetaria es

mayor en heparina de peso molecular alto Aumenta la permeabilidad vascular Suprime la proliferación de células vasculares Suprime la actividad de osteoblastos y

estimula a osteoclastos

(6) Bhandari M, Hirsh J, Weitz J, et al. The effects of standard and low molecular weight heparin on bone nodule formation in vitro. Thromb Haemost 1998; 80:413–417

Farmacocinética SC o IV Si es SC

Dar una dosis 10% mayor Efecto anticoagulante retardado una hora Niveles plasmáticos picos a las 3 hrs Comparado con IV a la misma dosis sol un

37 vs 71 % obtuvieron rangos terapéuticos

(

Heparina: Farmacocinética Si es Intravenoso

Se une a diversas proteínas plasmáticas Variabilidad de respuesta

Se une a células endoteliales y macrófagos Se une al factor de von Willebrand

Eliminación: Saturable: unión a células endoteliales y

macrófagos No saturabale: renal Vida media dependiente de dosis:

30 min a 25U/Kg, 60 min a 100 y 150 a 400

9) Dawes J, Pepper DS. Catabolism of low-dose heparin inman. Thromb Res 1979; 14:845–860

Heparina: Dosis inicial Profilaxis:

SC 5000 UI cada 8-12 hrs Reducción del riesgo 60-70%

En cirugía mayor trombosis en el 20-30% a pesar de profilaxis

Profilaxis no requiere control

Heparina

Anteriormente efectivo si el

TPT se prolongaba

1.5-2.5 veces

Actualmente hay mas de

300 métodos para medir

TPT

Inhibición optima del

factor Xa (0.3-0,7 unidades)

Variaciones en TPT de1.6 a

6.2 Reajustar cada

6 hrs.

(4) Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin Jack Hirsh CHEST 2004; 126:188S–203S)

ResistenciaDosis mas altas para TPT optimo

Deficiencia de AT

Aumento de depuración de heparina

Aumento de proteínas ligadoras de heparina

Nitroglicerina genera resistencia a la heparina

Elevación del Factor VIII da un TPT mas bajo falso

(9)Raschke R, Guidry J, Laufer N. Heparin-nitroglycerin interaction [letter]. Am Heart J 1991; 121:1849

Limitación de heparina Sangrado

Riesgo aumenta con la dosis, uso de tromboliticos e inhibidores IIb/IIIa

Elevación de transaminasas Osteoporosis

Síntomas después de un mes 30% de los casos 2.2% de fracturas vertebrales sintomáticas

(10)

(10) Dahlman TC:  Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin.  

Am J ObstetGynecol 1993; 168(4):1265-1270.

Mecanismo de acción de HBPM

Aceleran la inhibición del factor Xa y la trombina por ATIII, con la que forman un complejo.

Se diferencian porque HBPM inhiben más al factor Xa que a la trombina (relación de inactivación Xa: trombina de 4:1 a 2:1).

El complejo HBPM+ATIII, al igual que el complejo HNF+ATIII, tampoco puede inhibir al factor Xa que ya está unido al coágulo.

HBPM dosis Profilaxis:

SC 4000-5000 U SC cada 24 hrs 1mg= 200 u

Tratamiento: TEP:

100 U/kg/cada 12 hrs

Farmacocinética Tienen una vida

media larga haciendo posible

su utilización cada 12 a 24

horas.

Vía de administración

SC.

Menor unión a células

endoteliales, macrófagos y

células plasmáticas.

Menor unión a plaquetas y

menor trombocitopenia

inmune.

Eliminación: Exclusivamente

renal.

HBPM efectos adversosSangrad

o

• Mayor complicación

• Mas relación a tx concomitante

Antídoto

• Protamina • solo inhibe

60% de factor Xa.

• 1mg inhibe 100 u anti factor X

Menor osteoporosis

HBPM Monitorización Raro No efecto en TPT Actividad antifactor X

Medir 4 hrs después de administración Indicaciones:

Obesidad IRC Embarazo

Control de terapia La inhibición del factor Xa por las HBPM induce

cambios muy discretos en el TTPa, por lo que este test no sirve para el control.

Por su buena y predecible relación dosis respuesta no requieren de monitorización, salvo en nefrópatas, en los que se puede determinar su actividad anti-Xa.

Ventajas Producen menos síndrome de trombocitopenia

/trombosis y necrosis cutánea por heparina.

Producen menos osteoporosis.

Producen menos sangrado.

La dosis sólo debe ajustarse en el caso de IR porque el riñón es su vía de eliminación.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

(LMWH)

Enoxaparina

Fraxiparina

Como administrarla

Introducción El clorhidrato de

protamina se clasifica como una proteína básica con el fin de neutralizar el efecto de sobredosis de heparina, esta proteína se obtiene del esperma del salmón.

Producido a través de biotecnología recombinante.

ProtaminaMecanismo de acción: Antagonista de la heparina a la que se le une por combinación iónica (cargas electropositivas) formando un complejo estable y en consecuencia la inactiva, esta reacción es instantánea y su efecto se puede prolongar aproximadamente hasta por 2 horas.Farmacocinética: El inicio de acción es rápido, entre 30 seg a min, la neutralización de la heparina se produce a los 5 minutos IV y su acción dura 2 hrs.

Es inactivada enzimáticamente en el plasma, se elimina preferentemente por vía renal y, en menor medida, por vía hepática y biliar.

Indicaciones

El Sulfato de protamina

indicado para revertir, por unión

molecular, los efectos

anticoagulantes de la heparina.

Se combina con la heparina en una

proporción 1:1 por razón de los

péptidos ricos en componentes básicos que

tienen afinidad por los grupos ácidos de la heparina.

1mg de protamina neutraliza entre 90 y 110 U de

heparina

Dosis

Adultos y niños: 10 mg (1 ml) por cada 1.000 U.I. de heparina administrada, diluidos en 20 a 100 ml de solución

fisiológica o de dextrosa.Administrar IV directa o en infusión a una velocidad no mayor de 50 mg (5 ml) en 10

minutos duración de 60 minutos, lo cual dependerá de la situación del enfermo y del volumen en el cual se haya diluido la

protamina.Soluciones compatibles: Solución de

dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0.9%; hecha la dilución deberá utilizarse

inmediatamente y desechar el sobrante, no se almacene.

InteraccionesEl sulfato de protamina es incompatible con algunos antibióticos como varias cefalosporinas y las penicilinas.

Sobredosis: Puede producir hemorragia.

Administrarse lentamente, si se hace de manera rápida puede producir bradicardia, disnea, eritema, sensación de calor e hipotensión.

La pérdida de sangre se repondrá con transfusiones sanguíneas o plasma fresco.

Ante un paciente hipotenso se debe considerar el uso de fluidos y aminas presoras.

Precauciones Sensibilidad al pescado, particularmente al salmón;

vasectomizados que han desarrollado anticuerpos antiprotamina.

Verificar antes que el paciente tenga un volumen sanguíneo adecuado, la hipovolemia puede aumentar el riesgo de presentar un colapso cardiovascular.

Debido al efecto anticoagulante de la protamina, se desaconseja dar más de 100 mg solo que sea realmente necesario.

Almacenarse a temperaturas entre 2 °C y 8 °C o entre 15 °C y 30 °C y debe protegerse de temperaturas extremadamente bajas

La ciencia no sirve sino para darnos una idea de cuan vasta

es nuestra ignorancia.

Félecité de Lamennais