APLASIA MEDULAR

Síndrome de Falla Medular

Conjunto de enfermedades hematológicas, genéticas o adquiridas, que producen:

Disminución en el número o la función de uno o más de los linajes hematopoyéticos principales.

Alteración en el microambiente medular.

ANEMIA – LEUCOPENIA -PLAQUETOPENIA

Aplasia MedularGrupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por:

MO hipocelular, con desaparición total (aplasia grave) o parcial (aplasia moderada) de los precursores hematopoyéticos, sin evidencia de: Sd. Mieloproliferativo, ni infiltración neoplásica.

Insuficiencia medular global o de una sola línea celular (1,2 o las 3 series PANCITOPENIA)

Williams. Hemathology. 8th edition. Aplastic Anemia: Acquired & Inherited. -Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1999; 15(2):79-90

EpidemiologiaIncidencia: Oriente > Occidente 2 – 6 casos cada 1M de habitantes /año Sexo: F=M

Distribución: Bimodal: 30 años - >60 años

Guía de Referencia Rápida. Diagnóstico y tratamiento del síndrome de Falla medular en Edad Pediátrica en el Tercer Nivel de Atención. IMSS 069-08Farrera – Rozman, Medicina Interna XVII edición, 2012.

Etiología ADQUIRIDA: Idiopática Secundaria:

› Irradiación› Fcos y agentes qcos.

Dosis dependiente Citostaticos, Benzol

Dosis independiente Cloranfenicol, AINES,

anticonvulsivantes, sales de oro y otros.

› Inmunodeficiencia: hipogammaglobulinemia, timoma, fascitis eosinofilica, etc.

› Virus: EBV, HIV, Vhep.› Hemoglobinuria

Paroxística Nocturna.

CONGENITA: Anemia de Fanconi Disqueratosis congenita

Secundaria:› Irradiación› Fcos y agentes qcos.

Dosis dependiente Citostaticos, Benzol

Dosis independiente Cloranfenicol, AINES,

anticonvulsivantes, sales de oro y otros.

› Inmunodeficiencia: hipogammaglobulinemia, timoma, fascitis eosinofilica, etc.

› Virus: EBV, HIV, Vhep.› Hemoglobinuria Paroxística

Nocturna.

Etiología

• Congénita:

•A

dq

uir

ida:

ADQUIRIDA > CONGENITA

IDIOPATICA (70-80%)

Por destrucción inmune de la célula madre hematopoyética en la MO.

Asociación del Ag. de clase II HLA DR2 (DRB1 15) y otros Ag. de clase I, como el A2, B5, B7, B14. 

Frecuencia fenotípica y génica de antígenos HLA en la aplasia medular - ISSN 0864-0289 . Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter vol.29 no.2 Ciudad de la Habana abr.-jun. 2013

Fisiopatología1. Ausencia o lesión intrínseca de

precursores hematopoyéticos: › Principalmente en Aplasias congénitas › Alteraciones cromosómicas › Defecto en las 3 líneas celulares › Responde a TPH

2. Alteración del microambiente medular:› Niveles séricos de Factores estimuladores de

colonias están elevados› Disminución de IL-1 y Factor de crecimiento de

las células progenitoras multipotentes

3. Reacción inmune vs tejido hematopoyético: › Alteraciones de los Linf T con producción de IFN ɣ y

TNF  α que actúan sobre la mitosis, aumentando expresión de Fas en cél CD34+ y apoptosis en cél. Hematopoyéticas

› Predisposición genética HLA DR2 alelo DRB1*1501› Responden a tratamiento Inmunosupresor

4. Daño directo:› Daño al ADN celular impidiendo la proliferación y/o

desencadenando mecanismos apoptóticos› Reacciones idiosincráticas de algunos medicamentos:

por alteración genética en enzimas responsables de la degradación, producción de metabolitos intermediarios tóxicos medulares

Fisiopatología

Clínica

Inicio habitualmente insidioso.

Relación directa con las citopenias y dependen de su grado.

Característicamente no se palpan esplenomegalia, ni adenopatías.

Clínica

• Infecciones bacterianas : MAS FRECUENTES

• Infecciones fúngicas: granulocitopenia persistente y/o tx con GCC

• Astenia• Fatiga• Cefalea• Vértigo• Cambios de

humor e irritabilidad

• Palpitaciones• Disnea• Palidez, etc.

• Infecciones• Bacteriemia• Fiebre• Anorexia• Ulceras

bucales• Candidiasis

oral

• Hemorragias

• Gingivorragia

• Epistaxis • Metrorragia• Petequias • Equimosis

Semiología Historia clínica:

› Búsqueda de etiología probable: Antecedentes familiares de aplasia congénita Antecedentes de infecciones virales (HIV, EBV,

VHep, etc.) Antecedentes de exposición a toxinas,

medicamentos, transfusiones (antitiroideos, antidepresivos, benceno, radiación, etc.)

Sintomatología de síndrome anémico, diátesis hemorrágica y/o infecciones

Examen físico:

› Petequias, Equimosis, Palidez, Fiebre, ulceras orales, etc.

Adenopatías y hepatoesplenomegalia son datos muy atípicos investigar otra patología

Semiología

Laboratorio

1. Hemograma con reticulocitos2. Bioquímica de la sangre: función renal, LDH,

hepatograma, haptoglobina y función tiroidea. 3. Frotis de sangre periférica.4. Punción Aspiración de Médula Ósea (PAMO) y Biopsia de

Médula Ósea (BMO). 5. Citometría de flujo de médula ósea/sangre periférica: para

detectar blastos y pequeños clones HPN. 6. Estudio Citogenético7. Serologías virales: HBsAg, HCV), HAV, EBV, CMV, virus

Herpes 6 (HHV6) y Parvovirus B19. 8. Descartar otras enfermedades autoinmunes: FAN, ANA,

ANCA, etc.9. Estudio de HLA de potenciales donantes familiares de

Células Progenitoras Hematopoyéticas en menores de 40 años.

Laboratorio Hemograma:

› GR ↓ (ANEMIA NORMOCROMICA – NORMOCITICA)› Hb: < 80 g/L ↓› VCM: N o ↑› RDW: N› Granulocitos ↓ (leucopenia de intensidad variable)› Neutrófilos: <1,5 x10 9 /L ↓› Linfocitos: N o ↓› Plaquetas : <50 x10 9 /L ↓› Reticulocito: <1% ↓› EPO: ↑› Transferrina: N, ↑ o ↓› Ferritina: ↑› Niveles de folato y vitamina B12: para descartar

pancitopenia megaloblástica.

Medula Ósea Aspirado de MO:

› Numerosas espículas con espacios vacíos o llenos de grasa y relativamente pocas células hematopoyéticas.

› Linfocitos, macrófagos y mastocitos pueden estar presentes.

› Hipocelularidad completa o focos ocasionales con celularidad conservada, con predominio de eritroblastos.

› Células granulocíticas residuales se puede encontrar ligera eritropoyesis macronormoblástica, posiblemente como resultado de los niveles altos de EPO.

Medula Ósea

Biopsia de MO: › La biopsia de MO es esencial para

confirmar la hipocelularidad› Según la definición del Grupo de Estudio

Internacional de la Anemia Aplásica: Celularidad <25% o <50% de celularidad MAS <30% de células

hematopoyéticas.

AP

LA

SIA

NO

RM

AL

OTROS … Crecimiento de células progenitoras: In vitro revelan una

marcada reducción de células progenitoras. Estudios citogenéticos: En AM es N, sirve para diferenciar

de una enfermedad hipoacumulativa mieloide clonal subyacente.

Diagnostico por imagen: RMN diferencia entre grasa medular y células hematopoyéticas, estima la densidad medular , para diferenciar de la leucemia hipoplástica mielógena.

Niveles de hemoglobina fetal y prueba de estabilidad del ADN como marcadores de la anemia de Fanconi.

Inmunofenotipificación de glóbulos blancos y rojos, para CD55, CD59 para descartar anemia paroxística nocturna.

Prueba de Coombs directa e indirecta para descartar citopenia inmune.

Niveles de ácido úrico y de LDH elevados son indicativos de una actividad neoplásica.

Grados de severidad:

Williams: Hematology. 8th Edition

Celularidad MO:

DISMINUIDA

<25% o <50% + <30% cel.hematopoyeticas

<25% o <50% + <30% cel.hematopoyeticas

Diagnostico diferencial: Sd. mielodisplásico Hemoglobinuria paroxística nocturna. Leucemias agudas. Sd. Linfoproliferativos: tricoleucemia, leucemia

linfática crónica, Linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldeström.

Anemia megaloblástica Mielofibrosis Carcinomatosis medular Enfermedades de deposito Hiperesplenismo Tuberculosis Medular

Tratamiento1. Cuidados grales:

› Suspender cualquier posible agente causal de AM

› Plaquetas <20 x10 9 /L + hemorragias transfusiones de plaquetas (donante único p/ candidatos a TPH)

› Infecciones Bacterianas (+ frec) tx ATB de amplio espectro URGENTE!

› Hb <70 g/L administración de concentrado de hematíes

Tratamiento

2. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)

› De elección para AM graves y muy graves en <40 años, que dispongan donante HLA idéntico emparentado (hermano)

› Donante no emparentado o sangre de cordón umbilical

› La respuesta depende del N° de transfusiones previas al TPH:

<15 U 90% probabilidad de supervivencia y curación

>15 U <70% probabilidad de supervivencia y curación

Tratamiento

› Complicaciones: Infecciones Rechazo 2° TPH o Inmunosupresión

› Acondicionamiento: Ciclofosfamida 200 mg/kg. Globulina antilinfocitica

Tratamiento3. inmunosupresión:

Globulina antilinfocitica / antitimocitica (alg/atg)

Ciclosporina A GCC

Recomendado para px >40 años o <40 años con granulocitos >0,5 x10 9 /L sin

donante compatible.

Tratamiento

La combinación de 2 de ellos es mas efectiva que la administración de 1 solo

Tasa de respuesta parcial o completa del 70%, entre 4 y 20 semanas luego del inicio del tx.

Respuesta al tx:› Completa (rara)› Incompleta (+ frec): citopenia residual y

alteraciones displasicas de la serie roja.› Recaída: 2° ciclo de tx. (1/3 de los px)

Tratamiento

Factores estimulantes de colonia:› Controversia sobre su beneficio y

su posible participación en el desarrollo de enfermedad hematológica clonal.