SCHOOL OF PHARMACY

Sesión científica conjunta de las Reales Academias Experimentales “Nanotecnología”

28 de noviembre de 2017

APLICACIÓN DE LA

NANOTECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

AL DESARROLLO DE NUEVOS

MEDICAMENTOS

María José Alonso

http://www.usc.es/grupos/mjalonsolab/

@MariaJ_Alonso

II XIX

Galeno:

Formulación

galénica

Producción

Industrial

medicamentos

1950

Bases

Científicas

Físico-químicas

1960

Biofarmacia

Farmacocinética

Galeno de Pérgamo

Γαληνός, GalēnosRafael Cadórniga José Luis Vila Jato

PERSPECTIVA HISTORICA

FARMACIA GALÉNICA-TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA

DE LA TECNOLOGÍA A LA NANOTECNOLOGÍA

DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS

15-20 años: >$1000 M desarrollo nuevo fármaco

PROBLEMAS DE LOS FÁRMACOS

Fármacos de bajo peso molecular

Biofarmacos:

Péptidos,Proteinas

Anticuerpos monoclonales

Terapia génica

Insolubles, no selectivos

tóxicos e ineficaces

muy inestables, no atraviesan

Barreras biológicas

VS- P1 6

44 marketed Nano-delivery products Product Generic Formulation Indication Manufacturer

Abraxane Paclitaxel Polymeric

nanoparticles

Cancer

chemotherapy Celgene

Abelcet Amphotericin B Liposomal

formulation

Fungal infections

Elan/Alkermes, Enzon,

Cephalon

Adagen Adenosine

deaminase PEGylation

Enzyme replacement

therapy

Enzon, Sigma-Tau

AmBisome Amphotericin B Liposomal

Formulation

Oral and perioral

infections

Astellas/Gilead

Sciences

Amphotec Amphotericin B Liposomal

Formulation

Oral and perioral

infections

Three Rivers

Pharmaceuticals/ALZA

Avinza Morphine

sulphate

nanocrystal

formulation

Moderate to severe

pain Elan/Alkermes, Pfizer

Copaxone Glatiramer

acetate

Copolymer of lglutamic

acid, lalanine, l-tyrosine

and l-lysine)

Multiple sclerosis Teva Pharmaceuticals

Curosurf Poractant alfa Liposome Neonatal respiratory

distress

Chiesi Farmaceutici

SpA

DaunoXome Daunorubicin PEGylated liposome

Formulation

Cancer

chemotherapy Gilead Sciences

DepoCyt Cytarabine Sustained-release

Liposomes

Cancer

chemotherapy SkyePharma/Enzon

Depodur Morphine

sulphate Liposome

Pacira

Pharmaceuticals

Pacira

Pharmaceuticals

Diprivan Propofol Liposomes Induction of

anesthesia AstraZeneca

Doxil/CaelyX Doxorubicin PEGylated liposome

Formulation

Cancer

chemotherapy

ALZA/ OrthoBiotech/

Schering Plough

Elestrin Elestrin Estradiol

gel

Phosphate

nanoparticles

Menopausal

symptoms BioSante

Elyzol Metronidazole Dental gel Parodontitis Camurus Camurus

Emend Aprepitant Nanocrystal

Formulation

Anti-emetic

Merck & Co+

Elan/Alkermes

Epaxal Hepatitis A

vaccine Virosome technology

Prevention of

Hepatitis A infection Berna Biotech

Episil Bioadhesive

barrier Fluidcrystal Oral pain Sinclair/Teva

Estrasorb Estradiol gel Micellar

Nanoparticles

Menopausal

symptoms

Novavax/Espirit

Pharma

Focalin XR Dexmethylphen

idate hcl Nanocrystals ADHD

Novartis

Élan/Alkermes

Fosrenol Lanthanum

carbonate

Inorganic

Nanoparticles

End-stage renal

disease Shire

Genexal PM Paclitaxel Polymeric micelles Cancers Samyang

Product Generic Formulation Indication Manufacturer

Indaflex Indomethacin

Solid/lipid

nanoparticles Osteoarthritis AlphaRx

Inflexal V Subunit influenza

vaccine Virosome Influenza prophylaxis Crucell

Invega

Sustenna Paliperidone Nanocrystal Antipsychotic Janssen

Macugen Pegaptanib Pegylated anti-vegf

aptamer

Age-related

macular

degeneration

OSI Pharmaceuticals/

Pfizer

Myocet Doxorubicin

citrate complex Liposome encapsulated Cancer chemotherapy

Cephalon/Zeneus

Pharma/ Sopherion

Therapeutics

Megace ES Megestrol acetate Nanocrystal formulation Cancer therapy Elan/Alkermes+Par+Bristol-

Myers Squibb

MuGard Hydrogel mouth

rinse

Nanogel

Head and neck cancers Access Pharma

Naprelan Naproxen Nanocrystal formulation Arthritis, gout Elan/Alkermes

Nanoxel Paclitaxel Polymeric nanoparticles Cancer chemotherapy Dabur Pharma

Neulasta Filgrastim Pegylation Neutropenia Amgen

Oncospar Oncospar PEG-

Lasparaginase

Pegylation

Cancers

Enzon/Schering-

Plough

Pegasys Peginterferon alfa

2a

Pegylation

Hepatitis B, hepatitis C Roche/Nektar

PegIntron Peginterferon alfa

2b

Pegylation

Chronic hepatitis C Schering-Plough

Rapamune Sirolimus Nanocrystal formulation Immunosuppression Wyeth Élan/Alkermes

Renagel Sevelamer hcl Poly (allylamine) resin Hyperphosphatemia in

hemodialysis Genzyme

Salinum

Potassium,

magnesium,

chlorine

Oral liquid Xerostomia

Somavert Pegvisomant Polymer protein conjugate Acromegaly Pfizer

Ritalin LA Methylphenidate

Hcl

Pulsatile release

Nanocrystal formulation ADHD Elan/Novartis

Survanta Beractant Liposome encapsulated Neonatal respiratory

distress Abbott

Tricor Fenofibrate Nanocrystal formulation Lipid reduction Abbott Élan/Alkermes

Triglide Fenofibrate Nanocrystal formulation Lipid reduction

SkyePharma/ First Horizon

Pharmaceuticals/Sciele

Pharma

Verelan/

Verelan

PM

Verapamil Multiparticulate technology

Hypertension Elan/Alkermes Schwarz

Source BCC Research

05/11/2012 ETPN General Assembly London 4

Nanomedicamentos comercializados

TIPOS DE NANOMEDICAMENTOS

Nanoparticulas Nanocápsulas Liposomas Micelas Dendrímeros

Polímero-fármaco conjugados

Polímero-proteina

conjugados

Anticuerpo-fármaco

conjugados

Anticuerpo-polímero conjugados

DISEÑO RACIONAL:

FARMACOS: Proteinas, anticuerpos, polinucleótidos

BIOMATERIALES: Polisacáridos, polipéptidos, aceites

TECNICAS: Sencillas, de fácil escalado

100 nm

NUESTRAS EXPERIENCIA:

NANOMEDICAMENTOS QUE SUPERAN

BARRERAS BIOLÓGICAS

PROPIEDADES:

Tamaño: 50 nm

Multiples capas

Funcionalización

Tecnología escalable

Uno o más fármacos

Agentes protectores

Agentes adyuvantes

VERSATILIDAD:

Jose Crecente et al.

NANOMEDICAMENTOS QUE SUPERAN

BARRERAS BIOLÓGICAS

TÉCNICAS DE PREPARACIÓN DE

NANOMEDICAMENTOS

PEPTIDOS/PROTEINAS ORALES:

Insulina, monoclonales

VACUNACIÓN NASAL

Vacuna HIV

TERAPIA GÉNICA OCULAR

RNA

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

TRATAMIENTO CANCER

mAb y RNA

NANOPARTICULAS:

Facilitan la penetración del

material genético a través del

epitelio corneal

Cornea transfectada durante 5 days

Colaboration with C. Pastor, M. Calonge, J. Merayo

Cicatrización, ojo seco, glaucoma…

TERAPIA GÉNICA OCULAR

María de la Fuente

Vanessa Castro

Sofía Saraiva

Edilberto Ojeda

SYLENTIS

Aplicación: tétanos, difteria, hepatitis B

sida

NUEVAS VACUNAS

Vacunación sin inyección

Vacunas estables

VACUNACIÓN VÍA NASAL

NIH, Nano-pilot

Tamara Gómez

Jose Crecente

Collaboration with University of Manitoba

NUEVA VACUNA FRENTE AL SIDANANO-EMPAQUETADO DE ANTÍGENOS

ADMINISTRACIÓN VÍA NASAL

Intra nasal

Intestino humano-

imagen confocal

Green: NPs

Cyan: Nuclei staining

P. Lundquist and P. Artursson (UU)

ADMINISTRACIÓN ORAL DE PÉPTIDOS

ACCIÓN LOCAL vs. SISTÉMICA

Proteínas, péptidos

Polinucleótidos

Eleni Samaridou, Niu Zhigao

Cánceres con metástasis

linfáticas ( pulmón, páncreas, …)

TUMOR

LINFA

MECANISMO

CONCEPTUAL:

INDICACION

- Orientación tisular dual:

tumor y linfa

- Orientación celular dual:

Células tumorales y

metastásicas

NANOTERAPIAS SELECTIVAS DEL CANCER

24h

Taxotere®

Nano-Docetaxel

MPN-Docetaxel24h

Acumulación en

tumor

Acumulación en

linfa

Biodistribución: Nanocápsulas-Docetaxel

Cancer de pulmón metastásico

Col. with Anxo Vidal, USC

Proteínas de membrana

• >25 mAb terapias del

cancer aprobadas

mAb

mAb

mAb

Cambio de paradigma:

Anticuerpos monoclonales frente a oncoproteinas intracelulares

NUEVO CONCEPTO:

Oncoproteinas intracelulares

mAb

INMUNOTERAPIA DEL CANCER

Eficacia in vivo mAb- nanocápsulas

mAb-Nanocapsules

Col. Gema Moreno, UAM-CSIC

Cáncer de mama (Gasdermina)

EL FUTURO:

- Mejor conocimiento de los fármacos

- Mejor conocimiento de las barreras biológicas

- Disponibilidad de nuevos biomateriales rigurosamente

caracterizados y aceptables regulatoriamente

- Desarrollo farmacéutico con criterios de calidad

- Técnicas escalables

DISEÑO DE NANOTRANSPORTADORES DE

FÁRMACOS COMPLEJOS

M.J. Alonso

“Bill & Melinda Gates Foundation”, National Institutes of Health, European

Commission, Ministerio de Economía y Competividad, Xunta de Galicia

SCHOOL OF PHARMACY

“Bill & Melinda Gates Foundation”, National Institutes of Health (NIH), European

Commission, Ministerio de Economía y Competividad (MINECO), Xunta de Galicia

IN

S SIISIV challenges

Tamara Gómez, Jose Crecente

Collaboration with M. Luo and F. Plummer, University of Manitoba

IN

Nanopackaged HIV Vaccine

Nanoparticles protect macaques against viral challenges

Key properties:

- Particle size: < 100 nm

- Neutral surface charge

- Stable in intestinal fluids

- High protein loading: ≥ 10%

- Protein protection from degradation

- Prolonged protein release

CURRENT PROMISING CANDIDATES:

Enveloped Protein - Metal Nanocomplexes (ENCPs-Me)

Systemic protein delivery

Matilde Durán, Eleni Samaridou

ACADEMIC

PARTNERSBIG PHARMAs:

Sanofi

SMIs/CRO:

Veneto

Sero Sci

Sigmoid

Nanotechnologists

(5 Partners)

Barriers biology

(3 partners)

Tox/Immunology

(2 partners)

Chemical biology

(1 partner)

Peptides

Preclinical evaluationNanocarriers design, development and

assessment of formulations

www.TRANS-INT.EU

ORAL PROTEIN DELIVERY: FEASIBLE?

EU CONSORTIUM

CHAIR: M.J. ALONSO

Cell-based therapies Monoclonal Antibodies

Proteins DNA, siRNA, microRNA…

Nanotechnology

DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS

Cancer

Diabetes

Alzeimer…