APUNTES DE PATOLOGIA

REACCIONES DE LOS VASOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA.

En la inflamación los vasos se vasodilatan, pasan por estasis y aumentan los espacios interendoteliales para que las células plasmáticas puedan salir de la circulación y llegar a la lesión: EXUDACIÓN.

Exudado: líquido extravascular con elevada concentración de proteínas, restos celulares y elevada densidad específica.

Trasudado: es un líquido con pocas proteínas, pero con alta concentración de albúmina, con pocas células y densidad específica baja. Ultrafiltrado plasmático por desequilibrio osmótico o hidrostático sin aumento de permeabilidad vascular.

Pus: exudado purulento e inflamatorio, rico en leucocitos, sobretodo neutrófilos, restos de células muertas y microbios.

Inflamación aguda: implica cambios en el flujo y permeabilidad de los vasos.

CAMBIOS DE FLUJO Y CALIBRE VASCULAR.

Por orden de aparición.-

1) Vasodilatación: es de las manifestaciones más precoces. Afecta primero a las arteriolas y determina la apretura de nuevos lechos capilares en la zona. El aumento de flujo que produce causa el eritema (calor y enrojecimiento) en el foco inflamatorio. Se induce por varios mediadores, sobre todo HISTAMINA Y NO sobre el músculo liso vascular.

2) Aumento de la permeabilidad de los microvasos. 3) Estasis: concentración de eritrocitos en los vasos pequeños y aumento de

viscosidad en la sangre por pérdida de líquido y vasodilatación que enlentecen el flujo sanguíneo. Enrojecimiento.

4) Adhesión de leucocitos al endotelio: por la estasis, se acumulan también leucocitos, sobretodo neutrófilos, entonces las células endoteliales se activan por mediadores producidos en el foco de infección y lesión tisular y expresan más moléculas de adherencia.

5) Quimiotaxis.

AUMENTO DE LA PREMEABILIDAD VASCULAR (FUGA VASCULAR).

Los responsables son.-

a) Respuesta Inmediata Transitoria: es la contracción de las células endoteliales que aumenta los espacios interendoteliales, activada por mediadores químicos como histamina, bradicidina, sustancia P. Se llama así porque sucede poco después de la exposición al mediador y dura poco, entre 15 y 30 min. Se produce fundamentalmente en vénulas. Cuando hay lesión endotelial, se produce una Fuga Tardía Prolongada (quemaduras).

b) Lesiones endoteliales que causan necrosis con desprendimiento de las células endoteliales: puede ser por quemaduras o microbios, que afectan directamente al endotelio y se produce en arteriolas y vénulas de respuesta rápida y larga duración, o por neutrófilos gracias a su adherencia al endotelio en la inflamación en vénulas capilares pulmonares que se asocia a estadios tardíos de inflamación y es de larga duración.

c) Amento de Transcitosis (transporte de líquidos y proteínas a través de la célula endotelial). En vénulas e inducido por VEGF.

RESPUESTAS DE LOS VASOS LINFÁTICOS.

El sistema constituido por los linfáticos y los ganglios filtra y vigila los líquidos extravasculares. En la inflamación el flujo de la linfa aumenta y drena el liquido del edema, leucocitos, restos celulares y microbios. Los vasos linfáticos proliferan en la inflamación para manejar el exceso de carga.

Linfangitis: inflamación secundaria de los linfáticos.

Linfadenitis reactiva o inflamatoria: inflamación de los ganglios linfáticos de drenaje, que aumentan su tamaño por hiperplasia de los folículos linfoides y aumento de linfocitos y macrófagos.

REACCIONES DE LOS LEUCOCITOS EN LA INFLAMACIÓN.

Función esencial de la inflamación: que los leucocitos lleguen a la lesión y que se activen para eliminar a los agentes lesivos.

Leucocitos más importantes en las inflamaciones típicas: los que realizan fagocitosis, neutrófilos y macrófagos.

Funciones de los neutrófilos y macrófagos: ingerir y destruir a los microbios, eliminar tejido necrótico y sustancias extrañas y producir factores de crecimiento para la reparación, pero también lesionan a los tejidos normales y prolongan la inflamación.

Proceso de los leucos en la inflamación:

1) Reclutar sangre a los tejidos extravasculares.

2) Reconocer microbios y tejidos necróticos.

3) Eliminar el agente lesivo.

RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS A LOS SITIOS DE INFECCIÓN Y LESIÓN.

Extravasación: viaje de los leucos de la luz vascular al tejido intersticial y de divide en 3.-

1) En la luz se da:

I.- Marginación: es cuando los leucocitos se redistribuyen en la periferia, siguiendo la superficie endotelial, debido a que en las vénulas normalmente los eritrocitos se limitan a una columna axial central y dejan a los leucocitos cerca de las paredes, pero al retrasar el flujo en la estasis se reducen las fuerzas de cizallamiento de la pared y mas leucos se aproximan a la pared.

II.-Rodamiento: después los leucos, individuales y en hilera, se pegan y despegan de la pared. Mediado por selectinas, L-selectina en leucocito, E-selectina en endotelio y P-selectina en plaquetas (gracias a mediadores como histamina, trombina y PAF) y endotelio (cuerpos de Weibel Palade).

III.- Adherencia al endotelio: se detienen en un punto y se pegan. Las citocinas, secretadas por los mastocitos, macrófagos tisulares y células endoteliales al

encontrarse con los microbios y tejidos necróticos, inducen la expresión de moléculas de adherencia complementarias.

1) En 1 o 2 h se empiezan a expresar las selectinas L, E y P. Interacciones de baja afinidad.

2) TNF e IL-1: estas citocinas quimiotácticas actúan sobre vénulas poscapilares e inducen la expresión endotelial de los ligandos (VCAM-1 e ICAM-1) para las integrinas (LFA-1 y Mac-1) del leucocito, responsables de la firme adherencia del leucocito.

3) Las quimiocinas producidas en la lesión entran a los vasos, se ligan a los proteoglucanos de las células endoteliales y a los leucocitos que ruedan y los activan, lo que provoca que las integrinas tengan ahora una alta afinidad a los ligandos del entotelio, por lo que dejan de rodar, se reorganiza su esqueleto y se quedan pegados a la superficie endotelial.

Transmigración o Diapédesis: es la migración de los leucocitos a través del endotelio. Fundamentalmente a través de vénulas poscapilares. Son las quimiocinas las que actúan sobre los leucocitos adheridos y estimulan la migración, la cual se da gracias a moléculas de adherencia (CD34 o PECAM-1), presentes en las uniones entre las células endoteliales. Una vez atravesado el endotelio, los leucocitos perforan la membrana basal (colágenasas), migran hacia el gradiente quimiotáctico generado por las quimiocinas y se acumulan a nivel extravascular. Ya en el tejido conjuntivo, se adhieren los leucos a las proteínas de la matriz extracelular con sus integrinas y su CD44.

Quimiotaxis de leucocitos: movimiento orientado según un gradiente químico que hacen los leucocitos por los tejidos hacia el foco de lesión, después de abandonar la circulación. Las quimiotaxinas producidas en la lesión son las que establecen el gradiente.

Quimiotaxinas exógenas: productos bacterianos

Endógenas: citocinas (quimiocinas), componentes del sistema de complemento (C5a y 3) y metabolitos del AA (LTB4).

Los agentes quimiotácticos se adhieren a la proteína G de los leucocitos, para que las señales activen segundos mensajeros que aumenten el Ca en citosol. Los leucocitos se desplazan extendiendo sus filopodios.

Predominan los neutrófilos durante las primeras 6-24 h y se sustituyen por monocitos a las 24-48 h.

¿Por qué los leucocitos aparecen primero? Porque son más abundantes en sangre, responden más rápido a las quimiocinas y se pueden ligar más firmemente a las moléculas de adherencia (selectinas P y E), viven poco tiempo, sufren apoptosis y desaparecen en 24-48 h. En cambio los monocitos viven más, pueden proliferar en los tejidos y son población dominante en inflamación crónica.

Infección por pseudomona: neutrófilos por varios días.

Infecciones víricas: los linfocitos llegan primero.

Reacciones de hipersensibilidad: dominan los eosinófilos.

RECONOCIMIENTO DE LOS MICROBIOS.

Respuesta de los leucos al reclutarse en el foco de infección o muerte celular: 1) Reconocer a los agentes lesivos, los cuales emiten señales para la 2) activación de los mismos leucos para que ingieran y destruyan a los agentes dañinos y se amplifique la respuesta Inflamatoria.

a) Receptores para los productos microbianos: receptores de tipo señuelo (TLR): Están en la superficie celular y vesículas endosómicas de los leucocitos, funcionan mediante cinasas asociadas a receptor para estimular la producción de microbicidas y citocinas por los leucos. AMPLIFICACION DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA.

b) Receptores acoplados a proteína G: están en neutrófilos, macrófagos y leucocitos e inducen su migración desde la sangre a través del endotelio y la producción de microbicidas mediante la activación del estallido respiratorio. ADHERENCIA AL ENDOTELIO PORQUE AUMENTA LA AVIDEZ DE LA INTEGRINA Y EMIGRACION A LOS TEJIDOS PORQUE INDUCE QUIMIOTAXIS.

c) Receptores para las opsoninas: son para reconocer las proteínas que recubren a los microbios.

d) Receptores para las citocinas: el INF-ϒ es la principal citocina activadora de macrófagos.

ELIMINACIÓN DE LOS AGENTES LESIVOS.

Activación de los leucocitos: es el resultado del reconocimiento de los microbios y células muertas por los receptores de los leucos. Se trata de un incremento del Ca citosólico y la activación de proteincinasa C y fosfolipasa A2.

Fagocitosis: tiene 3 pasos:

1) Reconocimiento y unión entre el leuco y su microbio.

2) Englobamiento y la formación de la vacuola fagocítica.

3) Destrucción o degradación del material ingerido.

Los receptores de manosa, barredores y los que son para diversas opsoninas, están en los macrófagos para unirse a los microbios e ingerirlos.

Atrapamiento: cuando la partícula se liga a los receptores de los fagocitos, este emite sus pseudópodos para formar el fagosoma y englobar la partícula. El fagosoma se fusiona con un gránulo lisosómico y libera el contenido al fagolisosoma y espacio extracelular.

Destrucción y degradación: gracias a ERO y ERN. La generación del ERO es por la NADPH oxidasa, que oxida a NADPH y reduce el oxígeno a superóxido, dentro del lisosoma, después se convierte en peróxido de H por dismutación espontánea, después la MPO de los neutrófilos con haluros como el Cl¯, convierte al peróxido de H en hipoclorito que es un potente antimicrobiano. Este es el sistema bactericida más eficiente de los neutrófilos.

El NO reacciona con el superóxido para dar peroxinitrito muy reactivo.

OTRAS RESPUESTAS FUNCIONALES DE LOS LEUCOCITOS ACTIVADOS.

Macrófago activado por vía clásica: con ERO, NO y enzimas lisosómicas tiene acciones microbicidas, esto es, fagocitosis y destrucción de bacterias y hongos y con IL 1, 12 Y 23 produce inflamación patológica.

Macrófago activado por la vía alternativa: con IL 10 y TGF- β tiene efectos antiinflamatorios y con arginasa, prolina y TGF- β produce reparación de heridas y fibrosis.

DEFECTOS DE LA FUNCIÓN LEUCOCITARIA.

Defectos en la adherencia leucocitaria: infecciones bacterianas de repetición.

Defectos hereditarios de la fusión de los fagolisosoma: Síndrome Chédiak-Higashi, lo que se traduce en un fallo en la fusión de los de los fagosomas con los lisosomas lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones, alteraciones de los melanocitos (albinismo), en las células del sistema nervioso (defectos nerviosos) y en las plaquetas (hemorragias).

Defectos hereditarios de la actividad microbicida: enfermedad granulomatosa crónica.-defectos en la destrucción de las bacterias lo que provoca susceptibilidad, ligado a X. Su nombre es por una rica reacción inflamatoria por abundantes macrófagos para controlar la infección, ya que la respuesta inicial de los neutrófilos es inadecuada. Se forman granulomas, que son acumulaciones de macrófagos activados queriendo aislar a los microbios.

Deficiencias adquiridas: supresión de la médula ósea por tratamiento de cáncer, por expansión tumoral, leucemias, etc.

Las células que residen en los tejidos realizan funciones de inflamación aguda y los más importantes son los macrófagos y los mastocitos, siendo células centinela estacionadas en los tejidos, reconociendo con rapidez los estímulos lesivos y defendiendo al anfitrión. Los mastocitos son para traumatismos físicos, productos de degradación del complemento y microbianos. Los macrófagos reconocen productos microbianos y secretan las citocinas para la inflamación aguda.

FINALIZACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA.

La inflamación disminuye sencillamente porque los mediadores inflamatorios se producen en brotes rápidos, solo mientras persiste el estímulo, su semivida es corta y se degradan después de su liberación. Estos mecanismos de terminación activa incluyen:

a) Cambios en el metabolismo del AA pasando de producir leucotrienos proinflamatorios a lipoxinas antiinflamatorias.

b) Liberación de citocinas antiinflamatorias (TGF- β e IL 10), mediadores lipídicos antiinflamatorios (resolvinas y protectinas).

c) Impulsos neurales: descarga colinérgica para inhibir la producción de TNF en los macrófagos.

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN.

Los mediadores se generan a partir de células o proteínas plasmáticas.- los de origen celular están en gránulos intracelulares y pueden secretarse con rapidez por exocitosis de los gránulos (histamina de los mastocitos) o síntesis de novo como respuesta a un estímulo (PGs o citocinas). Los producen plaquetas, neutrófilos, mastocitos, monocitos/macrófagos, células mesenquimatosas de endotelio, musculo liso y fibroblastos y la mayoría de los epitelios.

Los mediadores activos se producen en respuesta a diversos estímulos.- productos microbianos, sustancias liberadas de células necróticas, proteínas de los sistemas de complemento, cininas y coagulación que a su vez se activan por los microbios y tejidos lesionados. Esto asegura que la inflamación sólo se active en condiciones normales, en el tiempo y sitio precisos.

Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores.- la citocina TNF al actuar sobre las células endoteliales puede inducir la producción de IL-1 y muchas quimiocinas. Los secundarios pueden realizar, acciones iguales, distintas o contrarias. Estas cascadas permiten amplificar o contrarrestar la acción inicial de un mediador.

Los mediadores muestran dianas celulares distintas.- pueden actuar sobre uno o pocos tipos o actuar de forma distinta en diversos tipos.

Cuando se activan y liberan de las células, la mayor parte de estos mediadores sobreviven poco tiempo: porque se degradan con rapidez, o se inactivan por enzimas, o son barridos por otros mecanismos o son inhibidos.

MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR.

AMINAS VASOACTIVAS: HISTAMINA Y SEROTONINA.

¿Porqué están dentro de los primeros mediadores que se liberan durante la inflamación? Porque se almacenan en forma de moléculas preformadas, listas para la liberación.

Las principales fuentes de histamina son los mastocitos porque en condiciones normales están en el tejido conjuntivo junto a los vasos, está en gránulos y sale por desgranulación por estímulos como lesiones físicas (traumatismo, frío o calor), unión de anticuerpos a mastocitos (base de las alergias), anafilatoxinas (fragmentos del complemento, C3a y C5a), proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos, neuropéotidos (sust.P) y citocinas (IL1, 8) . También están en basófilos y plaquetas. Induce vasodilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas, es el principal mediador de la fase transitoria inmediata y sus efectos son por unión al receptor H1 en el endotelio vascular.

La serotonina es un mediador preformado que está en plaquetas y en células neuroendocrinas como las del ap. Digestivo. Su liberación de las plaquetas se estimula cuando estas se agregan tras entrar en contacto con el colágeno, trombina, ADP y complejos antígeno-anticuerpo. La reacción de liberación de las plaquetas tiene vinculaciones entre inflamación y coagulación.

METABOLITOS DEL AA: PGs, LTs Y LXs.

Cuando se activan las células por estímulos como los productos microbianos o mediadores de la inflamación, el AA se convierte en PGs y LTs que influyen en la inflamación y hemostasia. El AA es un ác. Graso poliinsatirado de 20 C que viene de la dieta o de la conversión del ác. Linoléico. Como no está en forma libre en la célula, sino que se tiene que esterificar con los fosfolípidos de la membrana, los estímulos mecánicos, físicos, químicos o mediadores liberan el AA de los FL con las fosfolipasas (principalmente A2) y las señales bioquímicas implicadas con en aumento de Ca citosólico y activación de cinasas. Los eicosanoides (mediadores derivador del AA) son sintetizados por COXs, que generan PGs, y LOXs, que producen LTs y LXs. Los eicosanoides se ligan a receptores unidos a proteína G.

Las PGs: se producen por los mastocitos, macrófagos, células endoteliales, etc. Las más importantes para la inflamación son PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina)y TXA2.Algunas tiene una distribución tisular limitada. Como las plaquetas tienen tromboxano sintetasa, en ellas predomina TXA 2. El endotelio expresa prostaciclina sintetasa para producir PGI2 y su producto final inestable PGI1α. Las PGs participan en la patogenia del dolor y la fiebre en la inflamación. La PGE2 es hiperalgésica, efecto que tiene sobre la piel ante estímulos dolorosos y participa en la fiebre inducida por las citocinas de las infecciones.

Los LTs: se secretan principalmente de los leucocitos. Existen 3 LOX distintas pero en los neutrófilos abunda 5-LOX, que convierte el AA en 5-HETE, quimiotáctico para neutrófilos y precursor de LTs.

Las LXs: se generan a partir del AA por la vía de las LOXs, son inhibidoras de la inflamación y sus principales acciones son inhibir el reclutamiento de los leucocitos y los componentes celulares de la inflamación. Inhiben quimiotaxis y adherencia al endotelio.

FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF).

Derivado de los FL, pueden producirlo plaquetas, basófilos, mastocitos, neutrófilos, macrófagos, cels endoteliales, etc. Provoca agregación plaquetaria, vasoconstricción, broncoconstricción, en concentraciones extremadamente bajas produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad de las vénulas con mayor potencia que la histamina. Aumenta la adherencia al endotelio, Quimiotaxis, desgranulación y estallido respiratorio y potencia la síntesis de otros mediadores, especialmente eicosanoides.

ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO.

Se pueden liberar a nivel extracelular de los leucocitos tras su exposición a microbios, quimiocinas en inmunocomplejos, o tras estimulación fagocíticas. Su producción depende de la activación del sistema NADPH oxidasa y las principales especies producidas dentro de las células son superóxido, H2 O2 e OH. La liberación celular de bajas concentraciones amplifica la respuesta inflamatoria. Su función fisiológica en los leucocitos es destruir a los microbios fagocitados pero son lesivos para el anfitrión. Están implicados en respuestas inflamatorias como:

a) Lesión de las células endoteliales con aumento de permeabilidad vascular.

b) Lesiones de otros tipos celulares.

c) Inactivación de proteasas, como la α1- antitripsina.

El suero, líquidos tisulares y células anfitrión tienen mecanismos antioxidantes.

OXIDO NITRICO (NO).

Gas soluble que se produce en las células endoteliales, macrófagos y neuronas cerebrales. Acción paracrina por su semivida solo de segundos, por inducción de AMPc que provoca la relajación del musculo liso vascular. Se sintetiza a partir de L arginina mediante NOS, de la cual hay Endotelial, Neuronal e Inducible, donde e y n se expresan de manera constitutiva a concentraciones bajas y se pueden activar con rapidez por aumento de Ca citosólico, i se induce cuando los macrófagos y otras células se activan por productos microbianos o citocinas. Realiza aaciones dobles en la inflamación porque induce vasodilatación pero es inhibidor del componente celular de las respuestas inflamatorias, reduce la agregación y adherencia plaquetaria inhibiendo características de la inflamación inducida por mastocitos e inhibe reclutamiento de leucocitos. Por sus acciones inhibidoras es un mecanismo endógeno de las respuestas inflamatorias. NO y derivados son microbicidas.