INTRODUCCIÓN

Las neoplasias constituyen otro apartado dentro de las enfermedades oportunistas que afectan al paciente con infección por VIH. Ya desde el inicio de la epidemia se describe una rara neoplasia cutánea en pacientes con SIDA. Poco después aparecen las primeras descripciones del carácter oportunista de cierto tipo de linfomas en individuos con riesgo de padecer esta nueva enfermedad, concretamente en varones homosexuales del área de San Francisco. En el presente capítulo describiremos las neoplasias que se asocian a la infección por VIH.

El Virus de la inmunodefiencia humana es un lentivirus, subfamilia de los Retrovirus. Se trata de un ARN de cadena única, caracterizándose fundamentalmente por tener un tropismo especial por células con receptor de superficie CD-4; aunque también invade otras sin dicha molécula, por su variabilidad genética, lo que puede condicionar distintas cepas en un mismo individuo infectado. El hecho central consiste en que el VIH elabora distintas formas de escape ante la respuesta del huésped y produce un deterioro grave, progresivo e irreversible de los sistemas inmunológico y nervioso.

En la infección por el VIH se produce la infección y destrucción de células del sistema inmune, haciendo más susceptible al enfermo a la aparición de infecciones y neoplasias. Se han encontrado diversidad de tumores en estos pacientes, aunque solo están claramente relacionados el Sarcoma de Kaposi, el linfoma no Hodgkin, linfoma cerebral primario y carcinoma de cérvix uterino.

SARCOMA DE KAPOSI

El sarcoma de Kaposi (SK) es la neoplasia más frecuente del paciente con infección por VIH. Su incidencia es 20.000 veces mayor a la de la población general y 300 veces superior a la encontrada en sujetos con otras causas de inmunosupresión (1). El colectivo de varones homosexuales es el grupo que se afecta con mayor frecuencia, alcanzando en algunas series el 50%. Desde las primeras descripciones a principios de los años 80 la frecuencia ha disminuido gradualmente aunque aparece entre un 10-25% de los pacientes con SIDA (2).

1. Etiopatogenia: El SK es una neoplasia oportunista, siendo la inmunodepresión el factor de riesgo más importante asociado a su aparición. Moore y Chang encontraron secuencias de ADN de un nuevo herpes virus en pacientes con SIDA y SK, y también en pacientes con SK VIH negativos (3). Este nuevo virus, identificado como el herpes virus humano tipo 8 (HHV-8), parece compartir las mismas vías de transmisión que el VIH y es responsable de la aparición del SK siendo la evolución de éste consecuencia del grado de inmunocompromiso del paciente (4).

2. Histopatología: La célula primordial del SK es la célula fusiforme cuyo origen no está claramente establecido aunque sus características inmunohistoquímicas sugieren que puede derivar de las células endoteliales, de músculo liso o de mesenquimales primarias multipotenciales (5,6). Las características histológicas más llamativas son:a. Proliferación de las células fusiformes de aspecto benignob. Disposición en las zonas perivasculares c. Depósitos de eritrocitos y hemosiderina rodeando las lesionesd. Aparición en algunas de ellas de una sustancia hialina PAS+ e. Infiltración variable de linfocitos y células plasmáticas

3. Manifestaciones clínicas: (7) El SK es una neoplasia multifocal que afecta fundamentalmente a la piel y mucosas en forma de máculas o nódulos de color rojo vinoso de un tamaño comprendido entre 0,5 y 2 cm que tienden a confluir y formar placas que a veces producen linfedema y ocasionalmente se ulceran. Predominan en la parte superior del tronco, la cara y la mucosa oral. La afectación visceral más frecuente es la digestiva, que en algunas series alcanza entre el 40-50% siendo el estómago y el duodeno los lugares preferentes y la mayor parte de las veces cursa de forma asintomática. La afectación pulmonar es un signo de mal pronóstico produciendo tos, disnea, dolor torácico y hemoptisis. En la radiografía de tórax son comunes los infiltrados intersticiales/alveolares perihiliares. El derrame pleural indica participación pleural y no es infrecuente cuando hay afectación pulmonar. La visualización de las típicas lesiones rojizas en la tráquea y árbol bronquial confirman el diagnóstico. La afectación visceral del hígado y del bazo es muy rara (8). El curso de la enfermedad es impredecible, aunque en parte va a depender del grado de inmunodepresión.

4. Diagnóstico: La mayoría de las veces es fácil por lo típico las lesiones cutáneas, a pesar de ello se recomienda siempre la confirmación histológica.

5. Clasificación: Existen varias clasificaciones del SK aunque la más utilizada es la propuesta por el AIDS Clinical Trial Group (ACTG) en 1989 (9) y modificada en 1997 (10) . Evalúa tres variables: localización del tumor, situación inmunológica y enfermedad sistémica (tabla 1).

6. Tratamiento: El pilar básico es la terapia antirretroviral con supresión de la carga viral y la prevención y tratamiento de las infecciones oportunistas. El mejor predictor de respuesta es el número de linfocitos CD4+ situándose la

cifra en 150/ml para discriminar entre el pronóstico favorable y desfavorable (10). Si a pesar de ello no hay un remisión de las lesiones cutáneas, aparecen o persisten síntomas sistémicos o afectación visceral estaría indicado tratamiento quimioterápico.a. Tratamiento sistémico: Actualmente las antraciclinas liposomales

(doxorrubicina y daunorrubicina) son los fármacos de elección (Calidad de la evidencia Grado AI). Se usan en monoterapia, son bien tolerados, con menos efectos adversos severos y con un índice de respuesta mayor a la pauta de bleomicinavincristina-adriamicina (11-13). El Paclitaxel (Taxol) ha demostrado mayor eficacia incluso que las antraciclinas liposiomales pero también una mayor toxicidad (alopecia, náuseas, vómitos, pancitopenia...) motivo por lo que se recomienda como alternativa a éstas (14). Estos fármacos y otros utilizados en el tratamiento sistémico se describen en la tabla 2

b. Tratamiento local: cirugía, crioterapia, radioterapia, vinblastina o vincristina intralesional. Indicación tratamiento local: lesiones localizadas, dolorosas (planta del pie) o por problemas estéticos

Está por determinar el valor predictivo de la seroconversión frente al HHV-8 y el tipo de profilaxis que habría que realizar para prevenir la aparición del SK así como el tratamiento antiherpético con fármacos del tipo del cidofovir (7).

LINFOMAS

Los pacientes con infección por VIH, al igual que otros inmunodeprimidos, registran una mayor frecuencia de linfomas no hodgkinianos (LNH). Estos linfomas suelen ser de estirpe B, de alto grado de malignidad, frecuente afectación extraganglionar y rápida progresión clínica. Como enfermedad definitoria de SIDA, su prevalencia oscila entre el 3-5%. Se relaciona bien con el grado de inmunodepresión, sobre todo el linfoma cerebral primario (LCP). Afecta por igual a todos los grupos de riesgo y está por determinar si su incidencia (al igual que el SK) disminuye con los tratamientos antivirales actuales (15). La enfermedad de Hodgkin (EH) no es actualmente criterio de SIDA en los pacientes con infección por VIH aunque tiene unas características peculiares y parece existir una clara relación epidemiológica (16). El grado de deterioro inmunológico no es tan grande como en los LNH (17).

1. Etiopatogenia: Actualmente se cree que el virus de Epstein-Barr (VEB) está íntimamente relacionado con la génesis de los LNH. Se expresa prácticamente en todos los LCP, aunque la frecuencia disminuye en las distintas variedades histológicas y puede haber otros estí- mulos antigénicos (infecciosos o no) que provocarían una activación policlonal mantenida de los linfocitos B que, tras lesiones genéticas que afectarían oncogenes o genes supresores, llevarían al

desarrollo del LNH. Un tipo especial de LNH, el linfoma primitivo de cavidades (LPC), parece relacionarse con el HHV-8 (15).

2. Histología (17, 18): Más del 95% de los LNH son de fenotipo B y es muy común el alto grado de malignidad. Las dos variedades más frecuentes son: el difuso de célula grande y el tipo Burkitt. Cada vez se están describiendo con más frecuencia LNH anaplásicos Ki-1(CD30) positivos los cuales suelen ser fenotipo B o nulo. Los LPC son LNH de alto grado de malignidad que afectan de forma característica a las serosas (pleura, peritoneo, pericardio) causando derrames masivos. El fenotipo es característico que sea nulo y están estrechamente relacionados con la infección por el HHV-8 aunque también en muchoscasos se detecta integración del VEB. Su respuesta al tratamiento es muy mala con una supervivencia muy corta. En la EH predomina la variedad de celularidad mixta, seguida de la esclerosis nodular.

3. Manifestaciones clínicas (17,18): El LNH en pacientes con SIDA se presenta en estadíos avanzados (III y IV) en el 70- 90% de los casos con frecuente afectación extraganglionar (75-100%) y con síntomas B (80%). Es característica la afectación de médula ósea, sistema nervioso y tubo digestivo. Los LCP se localizan en los lóbulos parietal, frontal, ganglios de la base, cerebelo y protuberancia. El diagnóstico diferencial hay que hacerlo con la toxoplosmosis, tuberculoma y menos veces con la leucoencefalopatía multifocal progresiva. La forma de presentación clínica de los linfomas en pacientes VIH es muy diversa y remeda a otros procesos oportunistas de estos pacientes. Una adenopatía de crecimiento rápido hay que biopsiarla siempre. Una vez realizado el diagnóstico histológico hay que hacer el estudio de extensión que es el mismo que en individuos VIH negativos.

4. Pronóstico (18): El principal factor pronóstico de los linfomas en pacientes VIH, tanto los LNH como la EH, es la cifra de linfocitos CD4+, aunque hay otros factores como la edad, diagnóstico previo de SIDA, el estado general, la afectación de médula ósea y el tipo histológico que influyen en el pronóstico.

5. Tratamiento (18,19): El empleo de las mismas pautas de tratamiento que en pacientes VIH negativos, es decir dosis plenas de quimioterapia, provocaba en pacientes VIH una enorme toxicidad derivada de las infecciones en el periodo de neutropenia postquimioterapia. Ello llevó a reducir las dosis, lo que supuso una supervivencia e índice de remisiones similares con mejoría de la calidad de vida. La pautas son variadas, en la tabla 3 se exponen las más frecuentes. Algunos autores, incluido el documento de GESIDA/PETHEMA recomiendan profilaxis del SNC si hay opción de terapia erradicativa (19).

El tratamiento de la EH es también más desfavorable en pacientes VIH. La pauta actual más utilizada y con la que se obtienen mejores resultados es la ACVB. El pronóstico es mejor que en el LNH.

El tratamiento del LCP es exclusivamente paliativo con radioterapia holocraneal sin que se haya demostrado que la quimioterapia pre o post radioterapia mejore la supervivencia. Nuevos tratamientos como la terapia celular (trasplante de progenitores hematopoyéticos) que se considera el tratamiento de elección para los LNH sistémicos en primera recaída y quimiosensibles o la inmunoterapia con rituximab un anticuerpo IgG1_ antiCD20 quimérico son nuevas alternativas que empiezan también a utilizarse en pacientes con infección por VIH (19).

La aparición, desde hace muy pocos años, de terapias antivirales potentes que logran supresiones prolongadas del VIH con reconstitución del sistema inmune afectará positivamente a la supervivencia de los pacientes VIH con linfoma. Actualmente todavía nos manejamos, al hablar de supervivencia y respuestas al tratamiento quimioterápico, con datos de series de pacientes que se beneficiaron poco de tratamiento antirretroviral de gran actividad. No olvidemos que la principal causa de muerte de estos pacientes sigue siendo las infecciones oportunistas; si se logra mantener la inmunidad con el tratamiento antirretroviral las infecciones disminuirán con lo que podría mejorar la supervivencia. En este sentido un reciente estudio multicéntrico llevado a cabo en España (GESIDA 23/01) demuestra que los pacientes con LNH con tratamiento antirretroviral de gran actividad tiene mayor supervivencia y un mayor tiempo de remisión completa (20).

CARCINOMA CERVICAL

El cáncer de cérvix es la tercera neoplasia maligna ginecológica más frecuente, y la octava más común en mujeres en Estados Unidos. La media de edad para el desarrollo de cáncer cervical es aproximadamente 50 años; sin embargo, puede afectar a mujeres de hasta 20 años de edad. Cerca del 1% del total de cánceres cervicales aparece en mujeres embarazadas o que lo han estado recientemente (v. Neoplasias malignas, cap. 251).

El cáncer cervical es esencialmente una enfermedad de transmisión sexual. El riesgo está inversamente relacionado con la edad del primer contacto sexual, y directamente con el número de compañeros sexuales a lo largo de la vida. El riesgo también aumenta si los varones compañeros sexuales han tenido contacto con mujeres con cáncer de cérvix.

La infección por papilomavirus humano (VPH) y el desarrollo de neoplasia cervical están fuertemente relacionados. La infección por VPH está unida a neoplasia cervical intraepitelial (NCI) de alto grado y a cáncer cervical invasivo. La infección por los tipos 16, 18, 31, 33, 35 y 39 del VPH incrementa el riesgo de neoplasia. Sin embargo, existen otros factores que parecen contribuir a la transformación maligna. Por ejemplo, el tabaquismo está asociado con un riesgo aumentado de NCI y de cáncer cervical.

Anatomía patológica

Las células precursoras (displasia cervical, NCI) desarrollan un cáncer cervical invasivo en el plazo de unos años. La NCI grado I, II y III corresponde respectivamente a una displasia cervical leve, moderada y severa. La NCI III, que incluye la displasia severa y el carcinoma in situ, es poco probable que regrese espontáneamente y, si no se trata, puede atravesar la membrana basal transformándose en un carcinoma invasivo.

El carcinoma de células escamosas supone del 80 al 85% de todos los cánceres cervicales; el adenocarcinoma representa la mayor parte del resto. Los sarcomas y los tumores neuroendocrinos de células pequeñas son raros.

El cáncer cervical invasivo generalmente se disemina por extensión directa a los tejidos circundantes y la vagina, o por vía linfática a los ganglios pélvicos y paraaórticos que drenan el cérvix. La diseminación hematógena también es posible.

Síntomas y signos

La CIN suele ser asintomática y se descubre mediante una tinción Pap anormal. Las pacientes con cáncer cervical en estadio precoz generalmente consultan por sangrado vaginal irregular, más a menudo poscoital aunque también puede ser intermenstrual, o bien por menometrorragia. Las pacientes con cáncer cervical más extenso o en estadio avanzado pueden presentar flujo vaginal maloliente, sangrado vaginal irregular o dolor pélvico. Otras manifestaciones en estadios tardíos de la enfermedad son: uropatía obstructiva, dolor de espalda, y edema de miembros inferiores.

Diagnóstico

Más del 90% de los casos asintomáticos precoces de CIN pueden ser detectados de forma preclínica mediante exploración citológica con tinción Pap obtenida directamente del cérvix. Sin embargo, la tasa de falsos negativos es de 15 al 40%, dependiendo de la población de pacientes y del laboratorio. Aproximadamente el 50% de pacientes con cáncer cervical nunca han sido sometidas a tinción Pap o no se la han hecho desde hace más de 10 años. Las pacientes con alto riesgo de neoplasia cervical son las que con menos probabilidad se someten a control regularmente.

Una tinción Pap anormal (p. ej., que sugiere neoplasia, incluyendo displasia, NCI, carcinoma in situ, carcinoma microinvasivo y carcinoma invasivo) requiere una evaluación posterior basada en el diagnóstico descriptivo del Pap y en los factores de riesgo (v. tabla 241-3). El sistema de clasificación celular (I a V) ya no se utiliza.

Las lesiones cervicales sospechosas deben biopsiarse directamente. Si no existe una lesión claramente invasiva, puede utilizarse la colposcopia para identificar las áreas que requieren biopsia y para localizar la lesión. Los resultados de la colposcopia pueden correlacionarse clínicamente (valorando los cambios de coloración característicos, el patrón vascular y los márgenes) con los resultados de la tinción Pap. La biopsia dirigida por colposcopia generalmente proporciona una evidencia clínica suficiente para un diagnóstico adecuado. Si la evaluación colposcópica no es satisfactoria o concluyente, es necesaria una biopsia por conización cervical que se realiza mediante excisión con lazo eléctrico (LEEP, loop electrical excision procedure), láser o bisturí frío.

Si la lesión cervical es invasiva, se realiza un estadiaje en función de la exploración física con una valoración metastásica mediante cistoscopia, sigmoidoscopia, pielografía i.v. y

radiología torácica y esquelética (v. tabla 241-4). En la enfermedad en estadio precoz (IB o menor) la única prueba adicional necesaria suele ser la radiografía de tórax. La TC o RM de abdomen y pelvis son opcionales; sus resultados no pueden utilizarse para determinar el estadio clínico.

Pronóstico y tratamiento

El carcinoma invasivo de células escamosas generalmente permanece limitado a nivel local o regional durante un tiempo considerable; las metástasis a distancia aparecen tardíamente. Las tasas de supervivencia a los 5 años son de un 80 a 90% para el estadio I, de 50 a 65% en estadio II, del 25 al 35% en estadio III y de 0 a 15% para el estadio IV. Cerca del 80% de las recurrencias se manifiestan en 2 años. Los factores pronósticos desfavorables incluyen la afectación de ganglios linfáticos, tamaño y volumen elevados del tumor, invasión profunda del estroma cervical, invasión del espacio vascular y características histológicas neuroendocrinas.

En mujeres con lesión cervical preinvasiva o carcinoma microinvasivo de células escamosas, la conización-biopsia mediante LEEP, láser, bisturí frío o crioterapia suelen constituir un tratamiento adecuado. Menos comúnmente es necesaria una histerectomía para tratar la enfermedad cervical preinvasiva.

Debido a la progresión del tumor por extensión directa o vía linfática, el tratamiento debe incluir los ganglios linfáticos regionales. La radioterapia o la cirugía pueden ser adecuadas.

La preservación de los tejidos sanos circundantes también es uno de los objetivos del tratamiento.

El tratamiento quirúrgico primario se reserva para pacientes con una extensión limitada del tumor. Las pacientes con lesiones microinvasivas (definidas como tumores que invaden como máximo 3 mm de profundidad desde la membrana basal sin invasión del espacio vascular y con márgenes negativos en la conización cervical) deben tratarse mediante histerectomía extrafascial. El riesgo de recidiva y de metástasis linfáticas ganglionares en estas pacientes es 1%. No está indicada la disección linfática pélvica.

Las pacientes en estadio IA2, IB o IIA pueden tratarse con histerectomía radical, incluyendo la disección bilateral de los ganglios linfáticos pélvicos y la extirpación de todos los ligamentos adyacentes (cardinal, uterosacro) y los parametrios, o con radioterapia. La tasa de curación a los 5 años en mujeres con estadio IB o IIA es del 85 al 90% con cualquiera de estos tratamientos. Las ventajas del tratamiento quirúrgico son: una duración relativamente corta del tratamiento, la posibilidad de obtener datos quirúrgicos para el estadiaje, la preservación de los ovarios en mujeres jóvenes y el evitar la estenosis vaginal y otras complicaciones tardías de la radioterapia. Las principales complicaciones de la cirugía (p. ej., la formación de fístulas ureterovaginales o vesicovaginales) se producen en 1% de las pacientes. Si durante la cirugía se evidencia una extensión extracervical del tumor, la radiación postoperatoria puede prevenir la recidiva local.

Las ventajas de la radioterapia son la menor morbilidad con respecto a la cirugía mayor, la posibilidad de tratamiento ambulatorio y la accesibilidad para las pacientes no candidatas a cirugía. La radioterapia aplicada externamente reduce el tamaño tumoral y actúa sobre los ganglios linfáticos regionales; este tratamiento debe seguirse de braquiterapia cervical (aplicaciones radiactivas locales, generalmente utilizando cesio), que destruye el tumor primario. Las complicaciones agudas mayores son la proctitis y cistitis por radiación. Las complicaciones tardías aparecen ocasionalmente y son fundamentalmente la obstrucción intestinal y la formación de fístula rectovaginal o vesicovaginal.

Para las pacientes con carcinoma en estadio IIB, III o IV el tratamiento de elección es la radioterapia. Muchas de las lesiones avanzadas requieren dosis elevadas. El índice de fracaso de la terapia en tumores de gran tamaño y en estadios avanzados en la pelvis es del 40%, con un riesgo sustancial de metástasis linfáticas pélvicas y paraaórticas y de metástasis a distancia. El uso de la quimioterapia como elemento sensibilizador para la radioterapia, que permite limitar la enfermedad a la pelvis, parece que mejora la supervivencia. Antes de la radioterapia puede establecerse el estadiaje quirúrgico para evaluar los ganglios linfáticos paraaórticos y aumentar el campo de radiación a esta zona cuando esté indicado.

En los tumores limitados a la pelvis y que afectan al recto o la vejiga, puede plantearse la exenteración o vaciado pélvico (excisión de todos los órganos pélvicos). Sin embargo, inicialmente suele intentarse la radioterapia. La exenteración es el tratamiento de

elección para el cáncer recurrente o persistente confinado a la parte central de la pelvis tras la radioterapia convencional. La tasa de curación es del 50% de los casos. Las mejorías recientes introducidas en esta intervención son la urostomía continente, la anastomosis rectal anterior baja sin colostomía, la creación de una «alfombra» omental para cerrar el suelo pélvico, la reconstrucción vaginal con colgajos miocutáneos de músculo oblicuo o recto abdominal y la mejoría en los cuidados perioperatorios.

Los pacientes con enfermedad metastásica más allá de los ganglios linfáticos regionales o con enfermedad no resecable recurrente son tratados con quimioterapia sistémica. La quimioterapia sistémica no se considera curativa. Las metástasis a distancia externas al campo de radiación parecen responder mejor a quimioterapia que el tumor pélvico central previamente irradiado. Los fármacos citotóxicos producen una remisión objetiva en sólo un 25 a 30% de las pacientes. Los más activos son el cisplatino y la ifosfamida.

CÁNCER ANORRECTAL

El cáncer anorrectal más frecuente es el adenocarcinoma. Otros tumores son el carcinoma cloacogénico escamoso, el melanoma, el linfoma y diversos sarcomas. El carcinoma epidermoide (de células escamosas no queratinizantes o basaloide) anorrectal representa el 3 a 5% de los cánceres del intestino grueso distal. Son causas predisponentes las fístulas crónicas, piel anal irradiada, leucoplasias, linfogranuloma venéreo, enfermedad de Bowen (carcinoma intraepitelial) y el condiloma acuminado. Se ha demostrado una importante asociación a infección con el papilomavirus humano. Las metástasis se producen a lo largo de los linfáticos del recto y en los ganglios linfáticos inguinales. Son menos frecuentes el carcinoma de células basales, la enfermedad de Bowen (carcinoma intradérmico), la enfermedad de Paget extramamaria, el carcinoma cloacogénico y el melanoma maligno.

La excisión local amplia suele ser un tratamiento satisfactorio de los carcinomas perianales. La quimioterapia y la radioterapia combinadas producen una alta proporción de curaciones cuando se emplean en los tumores escamosos anales y cloacogénicos. La resección abdominoperineal está indicada cuando la radioterapia y la quimioterapia no den el resultado de una completa regresión del tumor.

CÁNCER ANAL

El mecanismo que origina el cáncer anal de células escamosas asociado al VIH puede ser similar a los que se implican en el desarrollo del cáncer de cuello uterino. En los pacientes VIH positivos, el incremento aparente del cáncer anal puede estar más relacionado con la conducta homosexual masculina y la presencia de VPH que con la infección por el VIH. La displasia anal aparece con frecuencia en estos individuos y los cánceres de células escamosas pueden ser muy agresivos. Como tratamiento se han utilizado la extirpación quirúrgica, la radioterapia y la poliquimioterapia con mitomicina o cisplatino y 5-fluorouracilo.

LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Aproximadamente el 20% de los linfomas asociados al VIH son linfomas primarios del SNC. El SNC como localización extraganglionar es inusual en los pacientes sin esta infección y sólo aparece en el 1-2% de los casos. En los pacientes con SIDA es un linfoma de células B con histología de grado intermedio o alto.

Los individuos afectados suelen presentar cefalea, convulsiones, deficiencias neurológicas (p.ej., parálisis de nervios craneales) o cambios en su estado mental. Este trastorno debe diferenciarse de otras lesiones cerebrales ocupantes de espacio, como la toxoplasmosis; los linfomas tienen tendencia a presentar escasas lesiones grandes en la región periventricular, en tanto que en el caso de la toxoplasmosis suele haber múltiples lesiones más pequeñas. La biopsia puede confirmar el diagnóstico, sobre todo si el paciente no tiene anticuerpos frente a Toxoplasma y las lesiones no responden al tratamiento antiparasitario.

El tratamiento del linfoma del SNC consiste en la administración de dosis elevadas de corticoides, con el fin de reducir rápidamente los síntomas secundarios al edema cerebral, y radioterapia. Si bien este tratamiento puede producir una eliminación radiológica completa, el pronóstico es infausto (supervivencia 6 meses). La barrera hematoencefálica impide que la mayoría de los fármacos quimioterápicos penetren con fiabilidad en el SNC, lo que reduce la eficacia de la poliquimioterapia.

ENFERMEDAD DE HODGKINProliferación maligna, localizada o diseminada, de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea.

Incidencia y etiología Cada año se diagnostican 6.000-7.000 nuevos casos en Estados Unidos. La relación varón:mujer es de 1,4:1. La enfermedad de Hodgkin es rara antes de los 10 años y presenta una distribución bimodal según la edad, con un pico entre los 15 y los 34años y otro después de los 60. No obstante, el segundo pico puede ser un artefacto debido a un diagnóstico anatomopatológico inadecuado, ya que la mayoría de los casos diagnosticados tras los 60 años son linfomas no Hodgkin de grado intermedio (LNH: v. más adelante). Los estudios epidemiológicos no han hallado pruebas de diseminación horizontal. Se desconoce la causa, pero los pacientes que padecen enfermedad de Hodgkin parecen tener una susceptibilidad genética (como se demuestra en estudios en gemelos) y asociaciones ambientales (p. ej., profesión, como los trabajadores de la madera, infección por el virus de Epstein-Barr o infección por el VIH).

Anatomía patológica El diagnóstico depende de la identificación de células de Reed-Sternberg (células grandes binucleadas) en los ganglios linfáticos o en otros tejidos. El infiltrado celular es heterogéneo y consta de histiocitos, linfocitos, monocitos, células plasmáticas y

eosinófilos. La enfermedad de Hodgkin presenta cuatro subtipos histopatológicos (v.tabla 139-1).

Las células de Reed-Sternberg suelen tener un inmunofenotipo CD15+ y CD30+. La enfermedad de Hodgkin de predominio linfocítico puede confundirse con un LNH de células B rico en células T, en tanto que los subtipos de esclerosis nodular, celularidad mixta y depleción linfocítica pueden confundirse con un LNH de células grandes anaplásicas Ki-1.

Datos de laboratorio Puede existir leucocitosis polimorfonuclear de intensidad ligera a moderada. La linfocitopenia puede ocurrir precozmente y acentuarse a medida que avanza la enfermedad. La eosinofilia se presenta en aproximadamente el 20% de los pacientes y puede observarse trombocitosis. La anemia, a menudo microcítica, suele desarrollarse cuando la enfermedad está avanzada. En este último caso, la reutilización defectuosa del hierro se caracteriza por sideremia baja, capacidad de transporte de hierro disminuida y aumento de la cantidad de hierro en la médula ósea. Puede aparecer hiperesplenismo, sobre todo en pacientes con esplenomegalia pronunciada. La elevación de la fosfatasa alcalina sérica indica generalmente afectación de la médula ósea, del hígado o de ambos. El incremento de la fosfatasa alcalina leucocitaria, la haptoglobina sérica, la VSG, la cupremia y otros reactantes de fase aguda suelen reflejar actividad de la enfermedad.

Diagnóstico El complejo sintomático de adenomegalias (especialmente cervicales) y adenopatías mediastínicas, con o sin fiebre, sudación nocturna y pérdida de peso, sugiere la existencia de un linfoma; no obstante, la enfermedad de Hodgkin sólo puede diagnosticarse de manera definitiva mediante la biopsia de un ganglio linfático que muestre células de Reed-Sternberg en un entorno histológico característico. La enfermedad de Hodgkin es muy rara en ausencia de adenopatías; en esta situación, pueden obtenerse muestras biópsicas de médula ósea, hígado u otros tejidos parenquimatosos. En los casos que pueden confundirse con un LNH es importante realizar un estudio de anticuerpos monoclonales frente a determinados antígenos presentes en las células de Reed-Sternberg (p. ej., Leu-M1 [CD15] y CD30 [Ber-H2]).

Puede resultar difícil distinguir la enfermedad de Hodgkin de las adenopatías causadas por mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, infección por citomegalovirus, LNH o leucemias. También puede ocurrir un cuadro clínico similar en el carcinoma broncogénico, la sarcoidosis, la tbc y en diversas enfermedades en las que la esplenomegalia es el hallazgo predominante

Clasificación en estadios

La radioterapia, la quimioterapia o una combinación de ambas son potencialmente curativas, pero en primer lugar debe determinarse la extensión o el estadio de la enfermedad. El sistema de clasificación en estadios de Ann Arbor es el que se emplea con mayor frecuencia (v. tabla 139-2). La modificación de Cotswold de los estadios de Ann Arbor utiliza X para designar una localización voluminosa (1/3 del diámetro torácico o 10 cm de diámetro). 

Tratamiento

Las pautas de quimioterapia o radioterapia son curativas para la mayoría de los pacientes. La enfermedad ganglionar puede erradicarse en más del 95% de los casos administrando 4.000-4.400cGy en el campo tratado durante 4-4,5sem. Además, la irradiación de las regiones adyacentes hasta 3.600cGy (campo extendido) es una práctica estándar, ya que la enfermedad se disemina por contigüidad linfática. Los pacientes con subclasificación E también pueden responder a la radioterapia, aunque suele recomendarse la combinación de quimioterapia y radioterapia. El tratamiento se basa principalmente en la clasificación en estadios anatomopatológicos, si bien puede considerarse la posibilidad de radioterapia primaria sin esta clasificación previa en determinados pacientes.

La enfermedad en estadios I y IIA puede tratarse únicamente con radioterapia de campo extendido que incluya todos los ganglios linfáticos, comprendiendo las áreas supradiafragmáticas y, en la mayoría de los casos, los ganglios linfáticos periaórticos hasta la bifurcación aórtica y el bazo o el pedículo esplénico. Este tratamiento cura aproximadamente al 80% de los pacientes. La curación supone estar libre de enfermedad 5 años después del tratamiento, tras los cuales son muy raras las recidivas. En los pacientes con enfermedad mediastínica voluminosa, la administración aislada de radioterapia presenta una tasa elevada de recidiva; por esta razón, se utiliza quimioterapia seguida de radioterapia, obteniéndose una supervivencia libre de enfermedad prolongada en el 75% de los pacientes. En individuos seleccionados con enfermedad en estadio IA e histología de esclerosis nodular o predominio linfocítico, puede bastar una irradiación aislada en campomantle.

Para la enfermedad en estadio IIIA1, la irradiación ganglionar total (mantle e Y invertida) obtiene una supervivencia global del 85-90%, con una supervivencia libre de enfermedad del 65-75% a los 5 años. En casos seleccionados (p.ej., sólo enfermedad esplénica mínima), dosis menores de radioterapia (omisión del campo pélvico) son igualmente eficaces. No obstante, en la mayoría de los pacientes que se presentan en estadios clínicos IIB y IIIA1 están indicadas la quimioterapia y la radioterapia. Para la enfermedad en estadio IIIA2 suele emplearse la poliquimioterapia con o sin radioterapia en las localizaciones ganglionares voluminosas, con lo que se han logrado tasas de curación del

75-80%.

Como la radioterapia aislada no cura la enfermedad en estadio IIIB, se requiere la administración de poliquimioterapia, sola o en combinación con radioterapia. Las tasas de supervivencia oscilan entre el 70 y el 80%.

Para la enfermedad en estadio IVA y B, la poliquimioterapia, especialmente MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) o ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina), produce una remisión completa en el 70-80% de los pacientes, permaneciendo más de la mitad libres de enfermedad a los 10-15 años. La pauta ABVD se ha convertido en la pauta estándar para la mayoría de los casos, en función de los resultados obtenidos en recientes estudios aleatorizados. Las pautas alternantes o híbridas con MOPP y ABVD no se han mostrado superiores a la ABVD en estudios prospectivos. Otros fármacos eficaces son las nitrosureas, la ifosfamida, el cisplatino, el carboplatino y el etopósido. Los pacientes que no alcanzan la remisión completa o que recidivan al cabo de 6-12 meses tienen mal pronóstico. El trasplante autólogo de médula ósea o de productos de células periféricas se ha llevado a cabo en pacientes seleccionados; las pautas convencionales de rescate no suelen ser curativas. El trasplante autólogo puede curar hasta al 50% de los pacientes que son candidatos, desde el punto de vista fisiológico, para la terapia de intensificación y que responden a la quimioterapia de inducción de rescate. El trasplante alogénico no se ha mostrado superior y no se recomienda. También se está investigando el trasplante autólogo en determinados pacientes con riesgo elevado en el momento del diagnóstico inicial.

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