Universidad de ChileFacultad de MedicinaICBM.Pgma Fisiopatología

MECANISMOS DE ENFERMEDAD Y DE REACCION DEL ORGANISMO :Sistema Respiratorio

Dr. Manuel Oyarzún G.

1.- Alteraciones de la ventilación y del intercambio gaseoso.

1.1.- Ventilación minuto:

VE = VT · fR Ventilación minuto (VE); volumen corriente (VT); frecuencia respiratoria (fR)Reemplazando por valores habituales en un hombre adulto: VE = 0,5 L · 12/min = 6 L/min

1.2.- Ventilación alveolar (VA):VA = (VT -VD) fR Reemplazando los términos por valores habituales en un hombre adulto:VA = (0,5 L - 0,15 L) 12/min = 4 L/min

1.3- Medición del espacio muerto (VD): VD = {(PaCO2 - PECO2 )/ PaCO2}VT Siendo PaCO2 la presión parcial de CO2 en sangre arterial y PECO2 la presión parcial de CO2 en el aire espirado.VD = 2, 2 ml · kg de peso corporal

VD = volumen del espacio muerto (VD): volumen de aire en el sistema que anatómica o funcionalmente no está capacitado para participar en el intercambio gaseoso.

1.4.- PaCO2 como índice de la ventilación alveolar (V): PACO2 = PaCO2 = K VCO2 VA

Siendo PACO2 la presión parcial alveolar de CO2, VCO2 la producción de CO2 y VA la ventilación alveolar.Al aumentar la ventilación alveolar disminuye la PaCO2 y aumenta la PaO2.

1.5.- Alteraciones de la ventilación. Cuando son agudas (hipo/hiperV’) se acompañan de acidosis/alcalosis respiratoria, ya que no dan tiempo a la compensación renal y que la PaCO2 es uno de los determinantes del pHa según la ecuación: pH= pK + log [BHCO3]/ 0,03 PaCO2.

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1.6. Causas de hiperventilación: Ansiedad; lesiones del SNC; hipermetabolismo; dolor; hipoxemia, hipercapnia, shock, anemia, acidosis metabólica, estimulación refleja; progesterona; salicilatos, beta adrenérgicos....

1.7.Causas de hipoventilación: Disfunción de quimiorreceptores; de neuronas respiratorias (ej AVE, TEC); alteraciones neuro-musculares (ej.: trauma cervical, miastenia gravis); malformaciones torácicas (Cifoescoliosis, tóracoplastia); obstrucción de vías aéreas (cuerpo extraño, EPOC).

1.8.- Síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño: Colapso repetitivo de la vía aérea superior durante el sueño REM, Hipoxemia y fragmentación del sueño. Ronquidos e hipersomnolencia diurna. Ex. Físico: obesidad (IMC>25 kg/m2), ↑ perímetro cervical, hipertensión arterial, obstrucción nasal o faríngea. Polisomnografía: ∑ Apneas e Hipopneas / horas de sueño ≥ 5

1.9.- Alteraciones de la frecuencia respiratoria (FR) y del volumen corriente (VT) a) FR Normal: 12-18/min; > Taquipnea; < Bradipnea.b) Apnea: FR = 0; Hiperpnea: VT; Polipnea: (VT + FR)c) Respiración de Kussmaul o hipernea: VT sin pausa espiratoria (ej: acidosis metabólica)d) Respiración periódica de Cheyne-Stokes:(VT + FR) ® ¯ (VT + FR)®apnea (15-60 s)

1.10.- Fatiga de los músculos inspiratorios: una causa especial de hipoventilación.

Normalmente la parte activa del ciclo respiratorio es la inspiración. El tiempo total del ciclo inspiración-espiración (Ttot) toma 5 segundos y el tiempo inspiratorio (Ti) es 2 segundos, por lo tanto la relación Ti/Ttot normal es 0,4. La máxima presión que puede desarrollar el diafragma (Pdia max) es de alrededor de 100 cm H2O. Sin embargo, durante una respiración normal se emplea menos de un 10% de la Pdi max. En general cuando se utiliza un 40% o más de la Pdi max el diafragma se fatiga, es decir, no puede mantener la ventilación. En general la fatiga aguda de los músculos inspiratorios ocurre cuando -por efecto de aumento del trabajo respiratorio- el producto (Ti/Ttot) · (Pdi/Pdimax) supera el valor de 0,15. Puede deberse a aumento del tiempo inspiratorio (Ti), a aumento de la presión transdiafragmática media (Pdi) o a disminución de la presión transdiafragmática máxima (Pdimax). La fatiga muscular inspiratoria se produce por: a) aumento de las cargas inspiratorias: disminución de la distensibilidad pulmonar (en enfermedades restrictivas), aumento de la resistencia de vías aéreas (enfermedades obstructivas) o aumento de la impedancia torácica (deformaciones torácicas y obesidad extrema) o b) por disminución de la fuerza muscular inspiratoria (atrofia, desnutrición, hiperinsuflación). Como factores coadyuvantes de esta fatiga pueden participar: la hipoxemia, hipercapnia, disminución del gasto cardíaco, y alteraciones hidroelectrolíticas entre otras.El estado de los músculos inspiratorios también se puede evaluar midiendo la presión inspiratoria máxima (PImax) que mide la fuerza desarrollada por toda la musculatura respiratoria. Su valor normal en adultos diminuye con la edad y es menor en mujeres que en hombres. Generalmente se considera que valores por debajo de 60 cm de H2O son

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anormales. Signos de fatiga de los músculos inspiratorios: a) aumento de la frecuencia respiratoria y disminución del volumen corriente; b) uso de músculos respiratorios accesorios durante el reposo; c) elevación de la cintura escapular; d) alternancia en el uso del diafragma e intercostales; e) respiración paradojal : en inspiración en posición supina se observa elevación de la pared anterior del tórax y hundimiento del abdomen, debido a la anormal relajación del diafragma en inspiración, la cual es producida por la contracción de los músculos intercostales externos).

2.- Limitaciones ventilatorias obstructivas

2.1.- Definición: aumento de la resistencia de las vías aéreas por disminución de su calibre. Tipos. Central y periférica2.2.- Causas: a) intraluminal; b) Intramural; c) Extramural2.3.- Consecuencias: a) obstrucción del flujo aéreo; b) deficiente distribución de la ventilación; c) alteración de la relación ventilación/circulación con o sin hipoventilación; hiperinflación pulmonar.. 2.4.- Espirometría como método de evaluación de las limitaciones ventilatorias obstructivas permite. a) identificación de la obstrucción al flujo aéreo; b) grado de obstrucción; c) modificación de la obstrucción, d) detección de hiperreactividad bronquial (inespecífica a través de la prueba de reactividad bronquial con metacolina o con ejercicio físico versus específica en que la provocación bronquial se realiza con un alergeno); d) interpretación de espirometrías (aspectos básicos); e) presentación de espirometría con limitación ventilatoria obstructiva: la relación VEF1/CVF está disminuida.

2.5.- Enfermedades obstructivas:

2.5.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC):"Proceso patológico caracterizado por una limitación del flujo aéreo que no es completamente reversible. La limitación del flujo aéreo es generalmente progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria pulmonar anormal a partículas o gases nocivos" (definición ATS 2001).Su diagnóstico se basa en síntomas tos, expectoración y/o disnea y en antecedentes de exposición a factores de riesgo: tabaquismo, contaminación ambiental o laboral por gases y/o partículasFactores de riesgo en EPOC:Ambientales: TABAQUISMO es el factor causal más importante. La exposición pasiva al humo de tabaco también puede contribuir al desarrollo de EPOC.Exposiciones. Partículas y sustancias químicas laborales, contaminación aérea en espacios abiertos y cerrados, infecciones respiratorias infantiles, bajo nivel socioeconómico.Factores del paciente: Déficit de alfa -1- antitripsina : (A1AT). Ésta es una proteína de 395 aminoácidos que es sintetizada por el hígado que actua como anti-elastasa por lo que si es deficitaria, se produce un desbalance elastasa/antielestasa, que cambia la elasticidad pulmonar por pérdida de fibras elásticas. El gen de la A1AT es polimórfico, existiendo alrededor de 100

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variantes de esta proteína que se denominan PI (protease inhibitor) seguidas de una letra que describe su movilidad en la electroforesis. La variante normal se denomina PI*M, por movilidad media . Otras variantes son la PI*F (fast o rápida), PI*S (slow o lenta) o PI*Z que es la más lenta. La enfermedad por d´rficit de A1AT es una condición autosómica recesiva. Los individuos PI*ZZ producen ~15% del nivel normal de A1AT circulante y los PI*SS cerca del 40% . Estas dos mutaciones (PI*Z y PI*S) dan cuenta del 95% del déficit de A1AT cuya manifestación más común es el enfisema pulmonar, seguida de compromiso hepático aa8cirrosis y riesgo de cáncer hepático).Otros factores que también contribuirían son: hiperreactividad bronquial (relacionada con la inflamación de las vías aéreas por exposición al humo de tabaco y a contaminantes ambientales. Es frecuente en el asma bronquial, pero cuando está presente en EPOC la progresión del deterioro funcional pulmonar es más rápida), desarrollo gestacional, bajo peso al nacer y exposiciones nocivas durante la infancia.

El diagnóstico de EPOC se confirma con una espirometría que compruebe la presencia de limitación al flujo aéreo no completamente reversible: VEF1 < Percentil 5 post broncodilatador ó VEF1 < 80% valor de referencia + VEF1 /CVF < 0,7 (< 70% )

PatogénesisLa EPOC se caracteriza por un proceso inflamatorio crónico que afecta las vías aéreas, el perénquima y la circulación pulmonar. La inflamación es provocada por la exposición a partículas y gases nocivos. El humo del tabaco puede inducir inflamación y lesionar directamente el pulmón.Además de la inflamación, son relevantes en la patogénesis de la EPOC el estrés oxidativo y el desequilibrio de enzimas proteolíticas y antiproteasas en el pulmón.

Bases morfológicas de la limitación al flujo aéreo en EPOC:a) Inflamación crónica y remodelación de las vías aéreas periféricas que aumentan su resistencia al flujo especialmente espiratorio (Bronquiolitis crónica).b) Aumento de tamaño permanente de los espacios aéreos distales a los bronquíolos terminales con destrucción de las paredes alveolares (Enfisema pulmonar).

Cambios vasculares pulmonaresa) Engrosamiento de la íntimab) Incremento del músculo liso c) Infiltración por células inflamatorias de la pared vascular.d) Engrosamiento de la pared vascular ( de colágeno , proteoglicanos y m. liso)

Cambios funcionales en EPOCa) Hipersecreción mucosa y disfunción ciliar (tos y expectoración)b) Limitación al flujo aéreoc) Hiperinsuflación pulmonard) Anomalías en el intercambio gaseosoe) Hipertensión pulmonarf) Corazón pulmonar

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CAUSAS DE DISNEA EN EPOC

Limitación del flujo espiratorio por Rva de la demanda ventilatoria

Hiperinflación pulmonar estática hiperinflación pulmonar dinámica

¯VT + WR + debilidad músculos inspiratorios desacoplamiento neuromecánico

VD ; hipoxemia ; acidosis estimulación del centro respiratorioRva : resistencia de vías aéreas; WR : trabajo respiratorio; VT : volumen corriente; VD: volumen espacio muerto

Clasificación de la gravedad de la EPOC (según GOLD*)

0.- En riesgo: Espirometría normal + síntomas crónicos (tos y expectoración)

I.- EPOC leve: VEF1/CVF <70%; VEF1 80% del valor de referencia con o sin síntomas crónicos (tos y expectoración)

II.- EPOC moderada: VEF1/CVF <70% y VEF1 entre 30 y <80% del valor de referencia IIA: VEF1 entre 50 y <80% del valor de referencia IIB : VEF1 entre 30 y < 50% del valor de referencia

III.- EPOC grave: VEF1/CVF < 70% y VEF1 <30% o VEF1<50% más insuficiencia respiratoria o insuficiencia cardíaca derecha.* GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung DiseaseTodos los valores de VEF1 se refieren a los medidos post tratamiento broncodilatador.

El principal problema de esta etapificación es que la relación entre VEF1 , síntomas y calidad de vida es débil. Por ello se ha propuesto la calificación de gravedad multifactorial denominada BODE (máximo de gravedad = 10 puntos), que considera: índice de masa corporal, obstrucción bronquial (VEF1), disnea (escala del MRC) y capacidad de ejercicio (distancia recorrida en 6 min de marcha: DR6).

Principales efectos sistémicos de la EPOC:a) a) Inflamación sistémica: Inflamación sistémica: citoquinas proinflamatorias, estrés oxidativo , citoquinas proinflamatorias, estrés oxidativo , linfocitos y neutrófilos linfocitos y neutrófilosb) b) Alteraciones nutricionales y pérdida de peso corporalAlteraciones nutricionales y pérdida de peso corporalc) c) Disfunción muscular esquelética: ↓ masa muscularDisfunción muscular esquelética: ↓ masa musculard) d) Alteraciones cardiovascularesAlteraciones cardiovasculares

Se sugiere revisar la siguiente referencia sobre el concepto de EPOC: Celli BR, McNee W et al: Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper Eur Respir J 2004, 23:932-946.-

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Bronquitis crónica : Se observa habitualmente en fumadores. Definición: "Excesiva secreción mucosa en el árbol bronquial y tos productiva crónica o recurrente: casi diariamente por un mínimo de 3 meses / año por dos o más años sucesivos - excluir otras enfermedades cardiopulmonares productoras de síntomas similares" ATS 1962

Una limitación ventilatoria obstructiva no reversible se puede encontrar también en pacientes con secuelas de tuberculosis pulmonar, en fibrosis quística y en bronquiectasias. Los pacientes con limitación crónica al flujo aéreo por secuelas de tuberculosis pulmonar tienen una espirometría parecida a los enfermos con EPOC, aunque por presentar un componente restrictivo (lesiones fibrosas y retráctiles de uno o más lóbulos pulmonares) presentan una frecuencia respiratoria más alta y tienden a presentar más disnea con el ejercicio. Su capacidad inspiratoria está disminuida posiblemente por hiperinflación pulmonar que aumenta su volumen residual. (Ver: Jiménez P., Torres V, Lehmann P et al Limitación crónica al flujo aéreo en pacientes con secuelas de tuberculosis pulmonar: Caracterización y comparación con EPOC. Rev Chil Enf Respir 2006, 22:98-104).

2.5.2. Asma bronquial: Inflamación crónica de las vías aéreas (con participación principal de mastocitos, linfocitos T y eosinófilos) que genera una condición de hiperrespuesta que conduce a episodios recurrentes de obstrucción difusa variable del flujo aéreo, generalmente reversible espontáneamente o con el tratamiento, pero que puede transformarse en irreversible si hay "remodelación" de las vías aéreas. (Soc. Chilena Enfermedades Respiratorias 2004).

Remodelación de las vías aéreas en asma bronquial incluye las siguientes alteraciones:a) Hipertrofia del músculo liso bronquial; b) hiperplasia de glándulas mucosas; c) Angiogénesis; d) Fibrosis subepitelial: depósito de colágeno y fibronectina bajo la membrana basal del epitelio.Características clínicas relevantes: a) hiperreactividad bronquial; b) atopia (pruebas de alergia cutánea (+) a diversos antígenos). La presencia o ausencia de atopia permite distinguir el asma atópica o extrínseca del asma no atópica o intrínseca. Patología: broncoconstricción; hipersecreción bronquial (tapones de mucus); edema mucosa bronquial, células inflamatorias en vías aéreas.Mecanismos de broncoconstricción en asma bronquial: a) alteraciones del control neuro-humoral ( tono vagal; bloqueo parcial de receptores , sistema NANC y reflejos axónicos locales, ritmos circadianos); b) concentración local de mediadores (más de 50 desde histamina a leucotrienos); c) contractilidad intrínseca del músculo liso bronquial.

La espirometría como método de evaluación de limitación ventilatoria obstructiva por asma bronquial permite: a) identificación de la obstrucción al flujo aéreo; b) grado de obstrucción; c) modificación de la obstrucción ( VEF1 12% ó 200 ml), después de la inhalación de un broncodilatador.En pacientes con síntomas de asma y espirometría dentro de límites normales se puede evaluar la reactividad bronquial. Hay pruebas que permiten la detección de hiperreactividad bronquial -HRB- inespecífica (histamina, metacolina, ejercicio) o de HRB específica

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(inhalación de alergenos).Test de metacolina. Es el más usado para evaluar HRB inespecífica. Consiste en la inhalación de concentraciones crecientes de metacolina (agente colinérgico) hasta encontrar la concentración de metacolina que produce un 20% de caída del VEF1 basal (PC20). El test es considerado positivo cuando el PC20 16 mg de metacolina/mL (criterio ATS 2006). El test es sensible para el diagnóstico de asma, pero es poco específico ya que también puede ser positivo en pacientes con rinitis alérgica, fibrosis quística, bronquiectasias e incluso EPOC.Flujo espiratorio máximo (FEM o PEF). Su medición puede ser útil para confirmar el diagnóstico de asma si se observa un aumento de 20% ó más luego de la inhalación de un broncodilatador o una variación diurna mayor de 20%. 5.2.3.- Obstrucción de vía aérea superior. La vía aérea superior comprende desde la boca/nariz hasta la carina. Es extratorácica hasta el 5º o 6º cartílago traqueal. En esta zona del sistema respiratorio se ubica la mayor resistencia al flujo aéreo. Las lesiones de la vía aérea extratorácica se manifiestan principalmente por alteraciones en la inspiración (disnea y estridor). La curva flujo-volumen puede ayudar en la evaluación funcional de esta obstrucción. Sin embargo, es poco sensible ya que podría existir hasta un 80% de obstrucción para que la alteración sea detectada por este método. Las obstrucciones de la vía aérea superior pueden ser fijas o variables intra o extra-torácicas. La relación FEF50/FIF50 (cuyo valor normal varía entre 0,9 y 1,3) permite diferenciar las obstrucciones variables. Si es intratorácica la relación disminuye y si es extratorácica está aumentada. En las obstrucciones fijas disminuye tanto la fase inspiratoria como espiratoria de la curva flujo-volumen y por lo tanto la relación FEF50/FIF50 se mantiene normal. Las obstrucciones de la vía aérea superior pueden ser: a) de origen funcional (depresión del SNC por anestésicos, drogas o etilismo que producen caída de la lengua o por disfunción neuromuscular: parálisis de cuerdas vocales, s. apnea/hipopnea obstructiva del sueño); b) por obstrucción mecánica del lumen previamente sano: por líquidos, alimentos, aspiración de contenido gástrico, cuerpo extraño; c) por lesión orgánica de la pared: congénitas, por inflamación, tumores o estenosis post-intubación; d) por compresión extrínseca: aneurismas, tumores cervicales o del mediastino superior (patología tiroidea, linfomas…).

3.- Limitaciones ventilatorias restrictivas.

3.1.- Definición: alteración de la ventilación caracterizada por disminución de los volúmenes y capacidades (suma de volúmenes) pulmonares.

3.2.- Clasificación: Torácicas: a) Esqueléticas: pared torácica; b) Neuromusculares; c) Ocupaciones pleurales. Parenquimatosas: a) Intersticiales; b) alveolares; c) Reseccines quirúrgicas

3.3- Consecuencias funcionales de las enfermedades restrictivas del pulmón a) reducción del volumen pulmonar (disminución de CVF, volumen residual y capacidad pulmonar total); b) disminución de la distensibilidad del tórax, c) aumento del trabajo respiratorio; d) hipertensión arterial pulmonar. Cuando hay compromiso del parénquima pulmonar se agregan alteraciones del intercambio gaseoso: desigualdad de la relación

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ventilación/circulación en reposo y de la difusión en ejercicio físico y disminución de la distensibilidad pulmonar.

3.4.- Alteraciones espirométricas: En las limitaciones ventilatorias restrictivas hay disminución de la CVF y del VEF1, pero la relación VEF1/CVF está normal o aumentada. En cambio en las limitaciones ventilatorias obstructivas se observa una marcada disminución del VEF1, la CVF está normal o disminuida, pero en menor grado que la CVF, por lo que la relación VEF1/CVF está disminuida.

3.5.- Limitaciones restrictivas torácicas. a) Toracoplastía y frenoparálisis (sección del nervio frénico) que se usaban para colapsar cavidades tuberculosas en la era pre-quimioterapia de la TBC, producen una restricción de un 15% en los valores espirométricos dependiendo en el caso de la toracoplastía del número de costillas intervenidas, b) Miastenia gravis, alteración en la transmisión neuromuscular; c) Escoliosis, Xifosis y Xifoescoliosis, deformidades torácicas que disminuyen volúmenes y capacidades pulmonares, en estado avanzado se produce hipoxemia y retención de CO2 (por hipoventilación alveolar) e hipertensión pulmonar que en etapa terminal produce una insuficiencia ventricular derecha; d) Ocupaciones pleurales con aire (neumotórax), líquido (derrame pleural), quilo (quilotórax) o neoplasias pleurales (mesotelioma pleural).e) Obesidad: la infiltración adiposa del tórax y el abdomen disminuyen la distensibilidadObesidad: la infiltración adiposa del tórax y el abdomen disminuyen la distensibilidad torácica y la mayor parte de los volúmenes pulmonares (CRF, capacidad inspiratoria,torácica y la mayor parte de los volúmenes pulmonares (CRF, capacidad inspiratoria, capacidad vital y capacidad pulmonar total).capacidad vital y capacidad pulmonar total). 3.6 Limitaciones restrictivas parenquimatosas: a) neumonectomía, (extracción quirúrgica de un pulmón), habitualmente por cáncer pulmonar, disminuye la CVF y el VEF1 a valores entre el 50 o 60% de su valor teórico dependiendo de si la neumonectomía fue derecha o izquierda. b) atelectasia o colapso pulmonar (por obstrucción de la vía aérea.cuerpo extraño o compresión externa); c) depósito de material exógeno inhalado seguido de reacción pulmonar (p.ej Silicosis),d) neumonía; e) Fibrosis pulmonar intersticial cuya expresión extrema es el pulmón en panal de abejas (Hamman-Rich). Una forma común es la fibrosis pulmonar idiopática que constituye un prototipo de enfermedad con limitación ventilatoria restrictiva: disminución de valores espirométricos (CVF y VEF1) conservándose la relación VEF1/CVF; disminución de la distensibilidad pulmonar; hipoxemia en reposo que se acentúa en ejercicio evidenciando una alteración difusional. Se alcanza la invalidez cuando la CVF < 50% del valor teórico y la capacidad de difusión medida con el test de inhalación única de monóxido de carbono (CO) es menor del 40% de lo esperado.

4. Alteraciones del intercambio gaseoso.

4.1.- Componentes de la barrera alvéolo-capilar: surfactante, epitelio alveolar, intersticio, endotelio capilar. Además para combinarse con la hemoglobina el O2 debe disolverse en el plasma y atravesar la membrana celular del glóbulo rojo.

4.2.- Estimación morfométrica de la capacidad de difusión del pulmón humano (Weibel):

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Peso corporal ...............................................74 kgSuperficie alveolar.......................................143 m2

Superficie capilar.........................................125 m2

Volumen de sangre capilar..........................213 mlGrosor barrera tisular..................................0,65 mGrosor barrera plasmática...........................0,15 mCapacidad máx de difusión estimada..........137 a 205 ml O2/min/mmHg

La capacidad máxima de difusión estimada por métodos morfométricos resulta ser 2 veces mayor que la capacidad máxima de difusión medida en atletas olímpicos, lo cual indica que el pulmón tiene una enorme reserva funcional en cuanto a intercambio gaseoso.

4.3.- Factores determinantes de la difusión alvéolo-capilar:

a) Factor de barrera: la difusión está en relación directa con a) el área de intercambio gaseoso; b) la diferencia de presiones parciales del gas a uno y otro lado de la barrera; c) al coeficiente de difusión, el cual a su vez se relaciona en forma directa con la solubilidad del gas en el pulmón y en forma inversa con el peso molecular del gas. Finalmente el grosor de la barrera se relaciona en forma inversa con la difusión. Lo cual se resume en la siguiente expresión:

Flujo de gas ® Area · diferencia de presiones parciales · coeficiente de difusión Grosor o espesor de la barrera ____________Coeficiente de difusión ® solubilidad / peso molecular

b) Factor sanguíneo: la difusión gaseosa es directamente proporcional al contenido de sangre en el capilar pulmonar y a la afinidad de la hemoglobina por el gas.

4.4.- Difusión alvéolo-capilar del O2: la sangre llega al capilar pulmonar con una PO2 de 40 mmHg, en tanto que la PO2 alveolar es de 100 mmHg, el tiempo de contacto alvéolo capilar es de 0,75 segundos y el equilibrio de presiones de O2 se logra en 0,25 segundos. En una persona con alteración difusional es probable que la presiones parciales de O2 no se equilibren en 0,75 segundos. Lo cual genera una disminución de la PaO2 (hipoxemia) en reposo. Esta hipoxemia se acentúa si el enfermo hace ejercicio, porque se acorta el tiempo de contacto alvéolo-capilar. Por lo tanto las alteraciones de la difusión producen hipoxemia que se acentúa con el ejercicio físico.

4.5.- Difusión alvéolo-capilar del CO2: La sangre llega al capilar pulmonar con una PCO2

promedio de 45 mm Hg. En el alvéolo la PCO2 es de 40 mmHg y como el CO2 es más difusible que el O2 a pesar de existir un gradiente menor de presiones entre el capilar y el alvéolo el equilibrio también se logra a los 0,25 segundos o antes. Como la capacidad de difusión del CO2 en el pulmón es mucho mayor que la del O2 las alteraciones difusionales generalmente no se reflejan en la PaCO2.

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4.6.- Desigualdad de la relación ventilación/circulación (V’/Q’)Es la principal causa de hipoxemia y alteración del intercambio gaseoso en clínica. Los espacios aéreos que realizan intercambio gaseoso no solo deben estar ventilados sino que debe existir una circulación adecuada a la cuantía de la ventilación. La relación ventilación/circulación ideal es cercana a 1. En promedio en un pulmón normal es cercana a 0,8 lo cual indica que en todo pulmón existe cierto grado de desigualdad de la relación V’/Q’.Si hay una disminución extrema de la relación V’/Q’, la ventilación puede ser igual a 0 en alguna zona pulmonar con mantención de la circulación, se generará un "cortocircuito" intrapulmonar veno-arterial, ya que en esa zona estará fluyendo sangre por la circulación pulmonar sin realizar intercambio gaseoso.Un aumento extremo de la relación V’/Q’ la puede constituir una zona pulmonar sin circulación pulmonar (p.e. embolía pulmonar) y en la que existe ventilación, que es malgastada, pues el volumen de aire ventilado no participa en el intercambio gaseoso. Esta situación se conoce como aumento del espacio muerto. Inicialmente las desigualdades de la relación V’/Q’ se manifiestan por hipoxemia e hipercapnia. Ambas alteraciones estimulan a los quimioreceptores por lo que se produce una hiperventilación que normaliza la PaCO2 pero que no logra corregir totalmente la hipoxemia resultando una hipoxemia con normo o hipocapnia.

4.7.- Cortocircuito veno-arterial: puede ser: a) intrapulmonar por disminución extrema de la relación V’/Q’ (V’/Q’=0) o por fístula arterio-venosa; o b) extrapulmonar como en las cardiopatías congénitas con comunicación arterio-venosa y aumento de la presión en el corazón derecho.

4. 8.- Evaluación Habitualmente el intercambio gaseoso se evalúa a través de la gasometría arterial. Valores normales de la gasometría arterial.:PaO2 : depende de la altitud (presión barométrica) del lugar y de la edadEn Santiago (500-600 msnm) la PaO2 = 91 - edad en años · 0,3PaCO2: 40 5 mmHgpH: 7,400 0,05

4.9. Hipoxemia4.9.1.- Concepto de hipoxemia: PaO2 < 90% de la PaO2 teórica según edad. La cianosis, es la coloración azul-violácea de la piel y mucosas que se presenta cuando la hemoglobina desoxigenada es mayor de 5 g/dL de sangre. La detección de cianosis depende del color de la piel y de la iluminación. En general la cianosis es un indicador tardío de hipoxemia, ya que en pacientes con una concentración normal de hemoglobina (15 g/dL) el umbral de 5 g de hemoglobina desoxigenada/dL se alcanza con una saturación de 80% lo cual corresponde a una PaO2 cercana a 40 mmHg. Por lo tanto grados importantes de hipoxemia no alcanzan a producir cianosis, hecho que se acentúa cuando hay anemia. 4.9.2-- Causas hipoxemia: a) hipoventilación b) alteración difusional c) desigualdad V’/Q’ d) cortocircuito veno-arterial; e) disminución de la PiO2 (como se observa al ascender a grandes alturas > 2500 msnm).

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4.9.3- Diagnóstico diferencial de las hipoxemias. Se utiliza la gasometría arterial: a) en reposo, b) luego de 5 min de ejercicio y c) en reposo luego de 20 min de administración de O2 puro (FiO2 =1).

4.9.4.- Hipoxemia por hipoventilación alveolar: P(A-a)O2 (diferencia alvéolo-arterial de PO2) está normal y la PaCO2 está elevada.

P(A-a)O2 = PAO2 -PaO2 ; PAO2 = PIO2 - PaCO2/R

PAO2 = presión parcial de O2 a nivel alveolar; PIO2= presión de O2 en el aire inspirado; R= cuociente respiratorio (producción de CO2/consumo de O2)

4.9.5.- Hipoxemia por cortocircuito veno-arterial : la administración de O2 puro durante 20 min, no aumenta la PaO2 al nivel (>500 mmHg) como lo hace con otras causas de hipoxemia, lo cual la diferencia del resto.

4.9.6.- Hipoxemia por alteración de la relación ventilación /circulación: mejora con el ejercicio físico, porque éste aumenta tanto la ventilación como la circulación pulmonar, tendiendo a mejorar la relación V’/Q’.

4.9.7.- Hipoxemia por trastorno difusional, como ya fue descrito, empeora con el ejercicio físico, debido a que se acorta el tiempo de contacto alveólo-capilar, lo cual acentúa el trastorno difusional para el O2.

4.9.8.- Hipoxemia hipobárica (disminución de la PO2 en el aire inspirado: PiO2). Es la hipoxemia que se observa en las grandes alturas. Su causa es la disminución de la presión barométrica que se observa al ascender por sobre el nivel del mar. Según la ley de Dalton la presión total de una mezcla gaseosa (como lo es la atmósfera). es igual a la suma de las presiones parciales de los gases que la componen. Al disminuir la presión barométrica , que representa la presión total de la mezcla de gases que constituyen la atmósfera, disminuirá proporcionalmente a su concentración la presión parcial de cada uno de los gases componentes y por lo tanto la presión inspirada de O2 , ya que la PiO2 = (PB-47)FiO2

Siendo PB la presión barométrica; 47 mmHg es la presión de vapor de agua a 37ªC que es la temperatura corporal y FiO2 la fracción de O2 en el aire inspirado (0,21Diagnóstico diferencial de las hipoxemias

Mecanismo PaCO2

en reposo P(A-a)O2

en reposo PaO2 en ejercicio

PaO2 con FiO2=1 (mmHg)

Hipoventilación Normal > 500 Cortocircuito ¯ muy 150 Alteración DL Normal o ¯ ¯ > 500 Desigualdad V’/Q’ * Normal o ¯ > 500

Alteración V/Q ® PaO2 ¯y PaCO2 ® estimulación QRs ® VA : * PaCO2 N ó ¯ y PaO2 sin

normalizarse

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*La estimulación de los quimioreceptores (QR) aumenta la ventilación alveolar con lo cual la PaCO 2 se normaliza o disminuye (hipocapnia) y la PaO2 aumenta, pero no alcanza a normalizarse

5.- Insuficiencia respiratoria

5.1.- Concepto operacional: PaO2 < 60 mmHg con o sin una PaCO2 > 50 mmHg (en reposo, a nivel del mar, respirando aire ambiental, en ausencia de corto-circuito intracardíaco de derecha a izquierda, ausencia de compensación respiratoria de una alcalosis metabólica).

5.2.- Ubicación de: a) 60 mmHg de PO2 en la curva de disociación de la hemoglobina con el O2 (corresponde al "hombro" de la curva cercana a la meseta o plateau) y b) de 50 mmHg de CO2 en la curva de combinación del CO2 en la sangre está 5 mmHg por sobre el nivel de PCO2 en la sangre venosa mezclada es decir, se trata de una hipercapnia franca. .

5.3.- La disnea habitualmente antecede a la alteración de la gasometría arterial, producto del aumento del trabajo respiratorio y/o de la disminución de la capacidad neuromuscular. También contribuyen la hipoxemia, hipercapnia y la eventual acidosis.Los mecanismos de disnea incluyen: a) ¯ distensibilidad de la pared torácica ; b) ¯ distensibilidad pulmonar; c) resistencia vía aérea central/periférica; d)Ventilación excesiva para el nivel de actividad. En general la disnea se genera cuando existe una desproporción entre el esfuerzo de los músculos respiratorios y la ventilación lograda

5.4.- Efectos de la hipoxemia y de la hipercapnia

Hipoxemia HipercapniaSNC Euforia y luego compromiso

progresivo de conciencia. Ansiedad. Convulsiones

Compromiso progresivo de conciencia. Cefalea. Edema papilar .Convulsiones.

SCV Taquicardia, arritmias, hiper-o hipotensión arterialVasoconstricción periférica

Taquicardia, PA sistólica, Hipotensión arterialvasodilatación y sudoración

Sistema Respiratorio Hiperventilación (QRperiféricos)

Vasoconstricción pulmonar del Hto y de la RVP

Hiperventilación (QR centrales)

Función renal Retención de sodio eritropoyetina

Retención de Na y de BHCO3

Tracto gastrointestinal Dilatación y HClMetabolismo P 50 ( por 2,3 DPG) P50: [H+] y PCO2

Balance ácido-base Alcalosis respiratoria Acidosis láctica (PaO2 < 30)

Acidosis respiratoria

RVP: resistencia vascular pulmonar; Hto: hematocrito; 2,3 DPG: difosfoglicerato

5.6.- Tipos de Insuficiencia respiratoria:

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5.6.1.- Según la gasometría arterial: I. Hipoxémica e hipercápnica: Con pulmón normal (falla ventilatoria); o alterado (fatiga de los músculos inspiratorios / defecto en la mecánica pulmonar: aumento de la resistencia elástica o de la resistencia al flujo aéreo).

II. Hipoxémica pura: falla pulmonar; alteración del intercambio gaseoso

6 . Enfermedades Vasculares del Pulmón

I. Hipertensión vascular pulmonar II. Tromboembolismo pulmonar y III. Edema pulmonar.

6.1. HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR (HAP)

Características de la circulación pulmonar: sistema de bajas presiones, baja resistencia al flujo sanguíneo y gran distensibilidad. Se adapta a los aumentos de flujo sanguíneo disminuyendo la resistencia vascular pulmonar (RVP), por ejemplo en ejercicio .

Valores hemodinámicos normales de la circulación pulmonar en una persona adulta sana en reposo y ejercicioVariable hemodinámica Reposo EjercicioGasto cardíaco (L/min) 6,3 16,2Presión media arteria pulmonar (mm Hg)

14 20

Presión media de aurícula izquierda (mm Hg)

8 10

Resistencia vascular pulmonar (mmHg/L/min)

0,95 0,62

Consumo de O2 (ml/min) 300 2000

Factores que producen cambios “pasivos” en la RVP:

Aumentan la RVP: · aumentos de la presión de arteria pulmonar y de la presión de aurícula izqda · aumento o disminución de la presión transpulmonar más allá de la CRF· Aumento de la presión intersticial· Aumento de la viscosidad sanguínea ( hematocrito)

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Disminuye la RVP: Desplazamiento de volumen sanguíneo sistémico® pulmón

Factores y condiciones que producen cambios “activos” en la RVP:

Vasodilatadores VasoconstrictoresOxido nítrico * (vía cGMP) Serotonina (5HT) y Transportador de 5HTProstaciclina:PGI2 (vía cAMP) EndotelinaCanales de K+ dependientes del voltaje AngiotensinaBloqueadores de canales de Ca +2 Prostaglandina F y Tromboxano A2Prostaglandina E, acetilcolina, Bradicinina Hipoxia alveolar y Acidosis

* Diversas células del sistema respiratorio pueden sintetizar óxido nítrico ( NO ) a través de la óxido nítrico sintasa (NOS) tanto en su forma constitutiva como inducible. Por su gran afinidad con la hemoglobina el NO inhalado es un potente vasodilatador, útil en situaciones de hipertensión pulmonar: SDRA e hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. En cambio en EPOC, la vasodilatación pulmonar inducida por el NO habitualmente aumenta la hipoxemia, por acentuación del trastorno de la relación V’/Q’. Los mecanismos que regulan la vasoconstricción hipóxica son aun poco conocidos. Sin embargo, diversos estudios señalan que el NO puede estar involucrado. El NO inhalado revierte la vasoconstricción pulmonar hipóxica, además la inhibición de la NOS potencia la vasoconstricción pulmonar frente a la hipoxia aguda.

Definición de Hipertensión Arterial Pulmonar : presión media de arteria pulmonar mayor de 25 mm Hg en reposo o mayor de 30 mm Hg en ejercicio .

Resistencia vascular pulmonar (RVP) = (P.arteria pulmonar - P aurícula izq) / flujo sanguíneo pulmonar

P arteria pulmonar = RVP · flujo sanguíneo pulmonar + P aurícula izqda

Mecanismos de hipertensión arterial pulmonar:

a) aumento presión en aurícula izquierda: estenosis mitral, insuficiencia cardíaca

b) aumento del flujo sanguíneo pulmonar: comunicación interauricular o interventricular, ductus arterioso.

c) aumento de la RVP:- Vasoconstricción : hipoxia alveolar, acidosis, endotelina (ET), serotonina (5HT), 5HTT, catecolaminas, PGF, ¯ síntesis y liberación de NO y prostaciclina, alteraciones de canales de K+ dependientes de voltaje.

- Obstrucción vascular pulmonar: trombos, grasa, líquido amniótico, células neoplásicas, aire.-Obliteración : liberación de mitógenos (ET, 5HTT, tenascina), destrucción del lecho vascular pulmonar; arteritis, enfermedades del colágeno, enfermedad veno-oclusiva.

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Clasificación de la hipertensión Arterial Pulmonar (OMS 2003)

I Hipertensión arterial pulmonar: a) idiopática; b) familiar; c) Asociada a: colágenopatías, cortocircuitos intracardíacos (CIA y CIV), hipertensión portal; VIH, medicamentos (pe: anorexígenos); toxinas (pe. aceite de uva adulterado); hipertiroidismo, hemoglobinopatías... c) enfermedad veno-oclusiva. D) Angiomatosis capilar pulmonar.

II.- Hipertensión venosa pulmonar.Asociada a aumento de presión ventricular y/o auricular izqda, valvulopatía izqda.

III.- Asociada a enfermedad pulmonar o Hipoxemiaa)EPOC, b) Enfermedad intersticial; c) Trastornos del sueño; d) Síndrome de hipoventilación alveolar

IV.- Asociada a enfermedad Tromboembólica crónicaa) Tromboembolia arterial pulmonar proximal; b) Obstrucciones distales en arterias

pulmonares.V.- MisceláneasSarcoidosis, histiocitosis X, ....

Evaluación de la vasorreactividad pulmonar

Consiste en las mediciones de presiones y flujo sanguíneo en el circuito de la circulación pulmonar. Se puede administrar: óxido nítrico (NO) 18 ppm, epoprostenol (un análogo de PGI2) 20 ng/kg/min o bien adenosina : 50 a 250 g/kg/min durante 10 min. Las mediciones se efectúan 10 min post-infusión. Clásicamente se consideró respuesta positiva a una disminución de 20% en la PAPmedia o de la RVP sin que disminuya el gasto cardíaco. Más recientemente se considera respuesta positiva a la disminución de PAPmedia en al menos 10 mmHg alcanzando valores absolutos <40 mmHg sin caída del gasto cardíaco. Una respuesta (+) sugiere un mejor pronóstico y una respuesta inicial favorable a bloqueadores de los canales de Ca+2. Un empeoramiento con la prueba sugiere una enfermedad veno-oclusiva del pulmón. Una respuesta negativa es de mal pronóstico e indica que se requerirá de tratamientos más complejos (Bosentan, inhibidor de ET-1, análogos de PGI2 o de Sildenafil, bloqueador de la fosfodiesterasa 5, que previene la disminución de cGMP, 2º mensajero en el efecto vasodilatador del NO en la vasculatura pulmonar).

Naeije R, Dorfmüller P: Pathophysiology of pulmonary arterial hypertension Eur Respir Mon 2003, 27:191-203.-* Santos M S y Barberá JA: Interés actual del óxido nítrico en patología respiratoria. Rev Chil Enf Respir 1999, 15: 173-1888.

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Zagolín M, Wainstein E, Uriarte P: Actualización en el diagnóstico y terapéutica en hipertensión pulmonar arterial Rev Méd Chile 2006, 134: 902-9.Morgan JM, McCormack DG, Griffiths MJD et al Adenosine as a vasodilator in primary pulmonary hipertension. Circulation 1991, 84: 1145-9 6.2. TROMBOEMBOLISMO PULMONAR

Consiste en la impactación de émbolos en la circulación pulmonar. La mayor parte de los émbolos pulmonares se originan de desprendimientos de partes de trombos venosos que habitualmente se generan en las venas profundas de las extremidades inferiores. Otros sitios frecuentes de generación de trombos son las venas pelvianas y las cavidades cardíacas derechas.

Factores predisponentes (Tríada de Virchow): Estasis sanguínea (reposo prolongado en cama, insuficiencia venosa de extremidades inferiores, fractura de huesos largos, intervenciones gineco-obstétricas, insuficiencia cardíaca, estadía prolongada en posición sentada) ; hipercoagulabilidad de la sangre (policitemia vera, anticonceptivos orales, mieloma y tumores malignos, embarazo, traumatismos recientes). Anomalías en la pared de los vasos flebitis , traumatismos locales.

Formas de presentación. Son muy variadas: TEP de mediana cuantía, TEP masivo (muerte súbita), infarto pulmonar con derrame pleural, hipertensión arterial pulmonar. En ocasiones pasa desapercibido o se manifiesta descompensando una enfermedad preexistente.

Factores determinantes de la respuesta hemodinámica: a) estado cardiopulmonar previo b)grado de disminución del lecho vascular pulmonar c) participación de mecanismos reflejos y liberación de mediadores pueden amplificar la respuesta.

Respuesta hemodinámica: obstrucción mecánica del lecho vascular pulmonar (impactación del émbolo) + vasoconstricción (factores neurohumorales) ® Hipertensión AP ®. Aumento de la RVP ® Aumento del trabajo del ventrículo derecho ® dilatación VD Cor pulmonale agudo® Insuficiencia cardíaca derecha aguda.

Respuesta respiratoria al TEP:Broncoconstricción: aumento de la resistencia de vías aéreas por disminución de la presión parcial alveolar de CO2

Alteración del surfactante alveolar: disminución de la “compliance” estática y colapso (atelectasia) pulmonar.Alteración del intercambio gaseoso: hipoxemia y aumento de la P(A-a)O2

Causas de la hipoxemia en TEP: a) alteración de la relación V’/Q’ b) Disminución de la PvO2 (sangre venosa mixta) c) cortocircuito intrapulmonar(disminución del volumen pulmonar)

Lecturas recomendadas:

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- Santolicandro AM et al Mechanisms of hypoxemia and hypocapnia in pulmonary embolism Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:336 - 347- Huet Y et al Hypoxemia in acute pulmonary embolism Chest 1985,88:829 - 836

6.3. EDEMA PULMONAR

El flujo de líquido en la microvasculatira del pulmón es regulado por la ley de Starling:

Qf = Kf [(Pmv - Ppmv) - ( mv - pmv )]

Siendo Qf: flujo de líquido desde el lumen hacia el intersticioKf : conductancia hidráulica totalPmv: presión hidrostática de la microvasculaturaPpmv: presión hidrostática de la perimicrovasculatura (intersticio) : coeficiente de reflexión de las proteínas mv: presión osmótica del plasma pmv presión osmótica del intersticio

Reemplazando las variables de la ecuación de Starling por los valores medidos y estimados (ver artículos sobre edema pulmonar Rev Méd Chile 1982, 116:296 y Enf Respir Cir Torác 1989,5:91)Se obtiene:

Qf = Kf [(10 - {-3}) - 1 ( 25 - 19)]

Qf = Kf (13 - 6)

Qf = Kf 7

O sea, hay un gradiente de 7 cm H2O a favor del paso de líquido desde el lumen hacia el intersticio. Este líquido es absorbido por los vasos linfáticos del pulmón en forma constante, evitándose así su acumulación en el espacio extravascular.

Factores que protegen al pulmón de la acumulación de líquido en su espacio extravascular:a) Sistema linfático b) Barrera endotelial de la microvasculatura c) concentración de proteínas plasmáticas d) presión hidrostática del líquido intersticial e)Barrera epitelial del alvéolo

Edema pulmonar: aumento anormal del contenido acuoso extravascular del pulmón. La filtración supera a los mecanismos normales de remoción.Progresión del edema pulmonar: 1. Edema peribronquial y perivascular. 2. Edema y disminución de volumen alveolar, 3. Inundación y colapso alveolar

Causas de edema pulmonar:

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a) Aumento de la presión hidrostática del capilar: estenosis mitral, insuficiencia cardíaca izquierda, sobrecarga de líquidos ev.b) Aumento de la permeabilidad (toxinas, O2, radiaciones....SDRA) c) insuficiencia linfática (linfangitis carcinomatosa)d) disminución de la presión hidrostática del intersticio (evacuación brusca de ocupaciones pleurales)e) disminución de la presión osmótica del plasma ( hipoproteinemia, hemodilución)f) Desconocida: altura, neurogénico.

Diagnóstico diferencial entre a) y b) a través de la medición de la presión de enclavamiento y de la relación de concentraciones de proteínas del líquido del edema y del plasma.En el edema por aumento de la presión hidrostática del capilar, la presión de enclavamiento está aumentada y la relación de concentraciones de proteínas es < 0,5. En el edema por aumento de permeabilidad la presión de enclavamiento está normal y la relación se acerca a 1, ya que al estar aumentada la permeabilidad el coeficiente de permeabilidad tiende a 0 y por lo tanto el plasma filtra casi libremente desde la microvasculatura al intersticio pulmonar.Alteraciones funcionales en el edema pulmonar :Mecánica respiratoria: disminución de la distensibilidad pulmonar por inactivación y o déficit de surfactante y aumento del líquido extravascular del pulmón.; aumento de la resistencia de vías aéreas. Circulación pulmonar: aumento de la RVP. Intercambio gaseoso: hipoxemia , disminución de V/Q y alteración difusional. Hiperventilación por estimulación de receptores yuxta-alveolares ("J") y por estimulación de los quimiorreceptores periféricos.Si hay edema alveolar : se agrega cortocircuito veno-arterial intrapulmonar (áreas con V’/Q’=0). Y por ello la hipoxemia se hace progresivamente resistente a la administración de O2. Si hay inundación y colapso alveolar disminuye la capacidad residual funcional profundizándose la hipoxemia

El edema por aumento de permeabilidad es más grave. Hay inactivación del surfactante pulmonar y mayor posibilidad de colapso pulmonar. El edema por aumento de permeabilidad puede constituir la primera fase del SDRA. Alteraciones funcionales en el edema pulmonar por aumento de permeabilidad:a) Edema intersticial: hipoxemia , disminución de V’/Q’ y de la “compliance”b) Edema alveolar : acentuación de las alteraciones y aparición de cortocircuito veno-arterial intrapulmonar (áreas con V’/Q’=0). La hipoxemia se hace progresivamente resistente a la administración de O2.c) Inundación y colapso alveolar: se profundizan las alteraciones descritas en a) y b) y se agrega disminución de la CRF (colapso alveolar).

La resolución o "aclaramiento" * del edema depende principalmente de gradientes osmóticos generados por el transporte activo de iones. El transporte activo de Na+ en el apitelio alveolar ocurre predominantemente en los canales de Na+ y la bomba Na+-K+

ATPasa ubicados en la zona apical y basolateral de las células alveolares. Los agonistas adrenérgicos aumentan la expresión y función de los canales de Na+ y de la bomba Na+ - K+

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ATPasa en las células alveolares activando la adenilciclasa que cataliza la síntesis de cAMP y la vía de la proteína kinasa A.

Lecturas recomendadas:Oyarzún M: Edema pulmonar. Aspectos fisiopatológicos. Enferm Respir Cir Torác 1989, 5:91 -94* Saldías FJ ,Sznajder J: Mecanismos de aclaramiento del edema pulmonar mediado por agonistas beta-adrenérgicos Rev Chil Enf Respir 1998, 14:148-156 Sartori C, Alleman Y, Duplain H, Lepori M, Eoli M, Lipp E et al: Salmeterol for the prevention of High-Alitude Pulmonary Edema. New Engl J Med 2002, 364:1631-1636.-

7.- Bases moleculares específicas de algunas enfermedades respiratorias:

7.1. Membrana hialina del recién nacido (Surfactante) 7.2 Fibrosis quística (CFTR) 7.3 Asma Bronquial (mediadores y respuesta inmunológica)

7.1.- Surfactante y síndrome de distrés respiratorio (membrana hialina) del recién nacido

1.- Curvas presión-volumen con aire versus. líquido ponen en evidencia a la tensión superficial (TS) alveolar como componente de la retracción elástica del pulmón ( K. Von Neergard 1929). Al insuflar pulmones desgasificados con solución salina la curva de inflación prácticamente se superpone a la curva de deflación. En cambio al insuflar los pulmones con aire la curva de inflación se separa notablemente de la deflación, necesitándose además mayor presión para insuflar un mismo volumen pulmonar que cuando se expande el pulmón con solución salina. La diferencia está dada por la TS a nivel alveolar que se hace presente al inflar los pulmones con aire y que desaparece al expandirlos con líquido.

2.- Curvas tensión superficial versus área en balanza de tensión superficial determinan que extractos de pulmón pueden disminuir la tensión superficial a valores bajo 10 mN/m al dismininuir el área al 20% de su superficie inicial. (J A Clements 1957).

3.-. Los alvéolos se colapsarían si no existiera el surfactante pulmonar que es capaz de disminuir la TS en función del tamaño alveolar, manteniendo más o menos constante el valor de la presión intraalveolar en un determinado volumen pulmonar. Según la ley de Laplace la presión (P) en el interior de una esfera es directamente proporcional a la TS e inversamente proporcional al radio (r).Es decir: P = 2TS/r Por lo tanto, si la TS permaneciera constante los alvéolos de menor tamaño tenderían a vaciarse en los más grandes, ya que en los alvéolos pequeños (con radio menor) existiría una mayor presíón que en los alvéolos más grandes. Ello no ocurre por la

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presencia del surfactante.

Se ha demostrado experimentalmente que la inactivación del surfactante pulmonar produce colapso alveolar y que existe una relación lineal entre la TS y el volumen pulmonar .

4.- Funciones del surfactante pulmonar: a) estabilizador alveolar (anticolapso) b) Participación en el intercambio acuoso del pulmón; c) Modula actividad del macrófago alveolar; d) evitaría el colapso bronquiolar.

5.- Composición del surfactante pulmonar: papel de los fosfolípidos, función de las apoproteínas SP-A, B, C y D. De los fosfolípidos la DPPC (dipalmitoil fosfatidil colina) es la responsable de disminuir la tensión superficial en función de la reducción del área de la interfase aire líquido. Las apoproteinas SP-A y SP-D son hidrofílicas con un peso molecular de 36 y 43 kD respectivamente y participarían en los mecanismos de defensa del pulmón estimulando la fagocitosis y aumentando la actividad microbicida del macrófago alveolar. Las apoproteínas SP-B y SP-C son hidrofóbicas con un peso molecular de 8 y 3,5 kD respectivamente y facilitan la adsorción y estabilidad de los fosfolípidos en la interfase aire-líquido..

6.- El surfactante es producido en la célula epitelial alveolar tipo II y también en las células de Clara ubicadas en los bronquíolos.

7.- Estímulos para la secreción de surfactante: agonistas adrenérgicos y colinérgicos, PGs, inflación pulmonar, hiperventilación....Factores que aumentan la captación de surfactante alveolar: aumento del volumen corriente, Fosfatidilglicerol, SP-A, cAMP, Isoproterenol (agonista beta adrenérgico)...

8.- El colapso pulmonar disminuye la actividad del surfactante en tanto que el suspiro la aumenta y también la respiración en el primer día de vida extrauterina, produciéndose una redistribución de sus fracciones más activas.

9.- Las curvas presión- volumen en las 1eras respiraciones demuestran que el trabajo respiratorio disminuye progresivamente, hecho atribuíble a la presencia de surfactante en el pulmón del recién nacido normal. El surfactante pulmonar aumenta progresivamente en el líquido amniótico a partir de la 28ª semana de gestación intrauterina y su presencia puede ser detectada midiendo la relación lecitina/esfingomielina o por la capacidad del líquido amniótico de disminuir la tensión superficial.

10.- Al relacionar el peso corporal al nacer con la tensión superficial obtenida en extractos de pulmón humanos de recién nacidos, se demostró que los niños muertos por membrana hialina presentaban tensiones superficiales anormalmente altas al disminuir el área al 20% de su superficie inicial (M.E. Avery & J Mead, 1959).La membrana hialina se presenta en niños prematuros con “inmadurez” pulmonar . Otros factores de riesgo es el nacimiento por cesárea y ser hijo(a) de madre diabética. Es una de las principales causas de muerte en el prematuro. En la autopsia los pulmones están atelectásicos (colapsados) y se parecen al hígado (“hepatización”), no hay formación de

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espuma al seccionar las vías aéreas.

11.- Alteraciones de la mecánica respiratoria y del intercambio gaseoso en niños con membrana hialina: disminución de la distensibilidad (“compliance”) pulmonar por atelectasia de unidades alveolares y por aumento de la retracción elástica (aumento de la TS). El daño del epitelio alveolar por aumento de la presión transpulmonar, isquemia y asfixia intraparto puede producir un edema por aumento de permeabilidad que es capaz de inactivar al escaso surfactante presente lo que unido a la disminuida capacidad de síntesis de surfactante puede aumentar más la tensión superficial alveolar aumentando el colapso alveolar y la retracción elástica del pulmón. La formación de membrana hialina puede obstruir los espacios aéreos distales y el edema peribronquial y el daño iatrogénico de las vías aéreas (oxígeno y presión) aumentar la resistencia de las vías aéreas. La débil musculatura inspiratoria del prematuro fácilmente desarrolla fatiga ante una sobrecarga. Se produce un grave trastorno del intercambio gaseoso (alteración V’/Q’, difusional e hipoventilación) que genera una insuficiencia respiratoria hipoxémica e hipercápnica con acidosis mixta. En algunos casos se produce hipertensión arterial pulmonar y cortocircuito veno-arterial a nivel del ductus arteriosus lo cual agrava aun más la hipoxemia.

12.- La administración de glucocorticoides (dexametasona) evita el colapso pulmonar y permite la supervivencia de corderos prematuros (GC Liggins 1969). Hormonas y factores que aumentan la síntesis de surfactante: tiroxina, beta adrenérgicos, TRH, estrógenos.

13.-Hitos en la disminución de la mortalidad por membrana hialina: aplicación de presión alveolar positiva continua, administración de corticoesteroides prenatales, corticoesteroides + TRH, administración de surfactante exógeno (natural / artificial).

14.- Deficiencia de SP-B Hereditaria por mutación en exon 4 produce un SDR en el homocigoto con déficit de SP-B y SP-C activas. La deficiencia de SPB también produce SDR y se debe a infecciones y a prematurez.

15.- Proteinosis alveolar pulmonar: Enfermedad intersticial del pulmón caracterizada por acumulación de fosfolípidos y proteínas del surfactante en los espacios alveolares. Tipos de proteinosis alveolar: a) congénita (autosómica recesiva. Mutación del gen que codifica SP-B, SP-C o la cadena /c del receptor de GM-CSF factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos ) b) adquirida o idiopática es la más frecuente (por autoanticuerpos anti GM-CSF). Hay acumulación intra alveolar de SP-A y de precursores de SP-B, SP-C y SP-D. A diferencia de la deficiencia de SP-B, en la proteinosis adquirida SP-B y SP-C son normales y el surfactante está activo.c) Secundaria (asociada a condiciones que ↓ el número de macrófagos o afectan su función: neoplasias hematológicas, inmundeficiencias y a exposición a material particulado inorgánico, v.gr. sílice. Al, TiO2).

En ratones KO/GM-CSF se produce proteinosis alveolar. El factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) es una glicoproteína de 23 kD que actúa en la diferenciación de células hematopoyéticas en polimorfonucleares y macrófagos y además modularía el metabolismo del surfactante

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Referencias sobre surfactante pulmonar y distrés respiratorio del RN

Griese M: Pulmonary surfactant in health and human lung diseases: state of the art.Eur Respir J 1999, 13:1455-1476.

Clements, J.A., Oyarzún, M.J., Baritussio, A.: Secretion and clearance of lung surfactant: a brief review. Progress in Respiration Research 15: 20-26, 1981.

Kuroki Y, Voelker DR: Pulmonary surfactant proteins. J Biol Chem 1994,269: 25943-6

Whitsett JA, Nogee LM, Weaver TE, Horowitz AD: Human surfactant protein B: structure, function, regulation, and genetic disease. Physiol Rev 1995, 75:749-57.

Oyarzún M: Tratamiento del síndrome de disfunción respiratoria del recién nacido con surfactante exógeno. Enfer. Respir Cir Torác 1987, 3: 394-398.

9.- Lecturas recomendadas para el capítulo:

1.- West JB: Respiratory Pathophysiology. The essentials. 5ª Ed Baltimore. Williams & Wilkins,19942.- Pinardi G.: Fisiopatología Respiratoria. Publicaciones Técnicas Mediterráneo, 19963.- Cruz E & Moreno R: Aparato respiratorio. Fisiología y Clínica. Santiago de Chile. Mediterráneo,1990.4.- Oyarzún M:, Moreno R: Recomendaciones para los informes espirométricos. Rev Méd Chile 1989,117:85-865.- Oyarzún M: Aplicaciones clínicas de la gasometría arterial. Rev Méd Chile 1986, 114: 493-498.6.- Caviedes I: Insuficiencia Respiratoria y ventilación mecánica. Publicaciones Técnicas Mediterráneo. Santiago de Chile. 2000. 7.- Gutiérrez M: EPOC: Propuesta de manejo simple del paciente estable. Rev Chil Enf Respir 2002, 18:182-8. __________________________________MOG. / Rev 5. 08. 2012.-

UNIVERSIDAD DE CHILEFACULTAD DE MEDICINAPROGRAMA DE FISIOPATOLOGÍA

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Mecanismos de Enfermedad y de Reacción del Organismo

UNIDAD: SISTEMA RESPIRATORIOCalendario de actividades

3º año Carrera de Medicina-2011

Lunes 6 de Agosto Auditorio Lucas Sierra

14:30 – 15:30 Limitaciones ventilatorias obstructivas Dr. Manuel Oyarzún G.

16:00 – 17:00 Limitaciones ventilatorias restrictivas Dr. Manuel Oyarzún G.

Miércoles 8 de Agosto Auditorio Lucas Sierra

15:30 – 16: 00 Hipertensión arterial pulmonar Dr. Manuel Oyarzún G.

16:15 - 16:45 Tromboembolismo Pulmonar Dr. Manuel Oyarzún G.

17:00 – 17:30 Edema Pulmonar Dr. Manuel Oyarzún G.

Lunes 13 de Agosto Auditorio Lucas Sierra

14:30 – 15:30 Alteraciones del intercambio gaseoso Dr. Manuel Oyarzún G.

16:00 – 17:00 Insuficiencia Respiratoria Dr. Manuel Oyarzún G.

Lunes 20 de Agosto Seminario Limitaciones ventilatorias obstructivas y restrictivas

14:30 - 16:00 Grupo A Drs. M. Oyarzún, P.Macho, P.Díaz, . P.Henríquez, R. Carrasaco, 16:00 - 17:30 Grupo B E.Sanhueza, R. Castillo y T. Reyes

Miércoles 22 de Agosto Auditorio Julio Cabello

15: 30 – 16:15 Asma Bronquial Dra. P. Díaz A.

16:30 – 17: 15 Distrés Respiratorio RN Dr. Manuel Oyarzún G.17:15 – 18:00 Fibrosis Quística Dr. Andrés Stutzin S.

Lunes 27 de Agosto : Seminario y Prueba Alteraciones del Intrcambio gaseoso e Insuficiencia Respiratoria

14:30 – 16:00 h Prueba y Seminario Grupos A Drs. M.Oyarzún, P.Macho, P.Díaz, P.Henríquez, E.Sanhueza, R.Castillo,16:00 -17:30 h Prueba y Seminario Grupos B R. Carrasco y T. Reyes.

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Grupos A: 1ª mitad del curso; Grupos B: 2ª mitad del curso

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