Imatinib: ms que una promesaImatinib: More Than a Promise

n M. Cruz Ortiz

ResumenUn tipo de leucemia, la mieloide crnica, fue la primera enfermedad en que se demostr la rela-

cin patognica entre una enfermedad maligna y una anomala cromosmica. La traslocacin recproca entre loscromosomas 9 y 22 da lugar a un oncogn, denominado BCR-ABL. El Imatinib (Glivec) es un inhibidor de una pro-tena codificada por tal oncogn, va a travs de la cual se ha demostrado que es eficaz en el control de la leucemiamieloide crnica refractaria a los tratamientos farmacolgicos habituales. Asimismo, es muy probable que pueda sertil en otros tipos de tumores que compartan una patogenia semejante.

Palabras claveLeucemia mieloide crnica. Oncogn BCR-ABL. Tirosina-quinasa. Imatinib.

AbstractOne type of leukemia, chronic myeloid, was the first disease in which the pathogenic rela-

tionship between a malignant disease with a chromosomic abnormality was demonstrated. The reciprocal translo-cation between chromosomes 9 and 22 give rise to an oncogene, called BCR-ABL. Imatinib (Glivec) is an inhibitor ofthe protein coded by this oncogene, a pathway through which it has been demonstrated that it is efficient in thecontrol of chronic myeloid leukemia refractory to the usual drug treatments. In addition, it is probable that it canbe useful in other types of tumors that share a similar pathogeny.

Key WordsChronic myeloid leukaemia. Oncogen BCR-ABL. Tyrosine kinase. Imatinib.

n Las leucemias son enfermedades hematolgicas malignas que se caracterizan porla proliferacin incontrolada de clulas progenitoras hematopoyticas, y la presencia de clulas inmadu-ras en sangre y en mdula sea. Entre ellas, la leucemia mieloide crnica (LMC) posee una incidencia de1-2 casos nuevos cada cien mil habitantes y ao, y supone el 15% de las leucemias del adulto. Hastaahora la LMC a los 3-5 aos del diagnstico progresaba a una fase aguda y descontrolada, inexorable-mente fatal. La historia de esta leucemia es curiosa, en primer lugar porque el descubrimiento, en 1960,

Artculos breves

La autora es Mdico Hematlogo y trabaja en el Servicio de Hematologa del Hospital 12 de Octubre, Madrid.

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de que estos pacientes posean en la mdula sea un cromosoma acortado (el denominado cromosomaFiladelfia), constituy la primera relacin que se estableca entre una enfermedad maligna y una anoma-la cromosmica; en segundo lugar, porque, aunque a principios de los aos setenta, se caracterizaba talcromosoma anmalo como una traslocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22, no se vislumbr latrascendencia de una observacin que fue vista con escepticismo; e, incluso, cuando se comprob que talanomala cromosmica daba lugar a un oncogn de fusin (oncogn BCR-ABL), y la consiguiente pro-duccin de una protena especfica (la protena BCR-ABL, con actividad de tirosina quinasa constitutiva-mente activada), no se valor la posibilidad de que tal fuera la causa ntima de la LMC.

Pe ro, cuando a principio de los aos noventa, se demostr que la protena BCR-ABL era la nica re s-ponsable de ciertas leucemias en el ratn, el escepticismo se torn en una intensa investigacin.

El objetivo del tratamiento de la LMC es eliminar las clulas con cromosoma Filadelfia, presente en el95% de todos los pacientes con este tipo de leucemia. Hasta la fecha, el nico tratamiento potencial-mente curativo es el trasplante alognico (procedente de otra persona) de progenitores hematopoyticos,algo que est limitado por la disponibilidad de un donante (en menos del 30% de los casos) y la propiaedad del paciente. Y en cuanto a los tratamientos farmacolgicos disponibles, la mediana de superviven-cia es de cinco aos. Tales tratamientos son bsicamente: a) el Interfern alfa, que permite conseguir unabaja tasa de respuestas (5-20%), y b) la Hidroxiurea que, si bien normaliza los recuentos celulares, apenasincide en la supervivencia de los pacientes.

La fase crnica de la LMC depende de la actividad de la protena BCR-ABL, que por su actividad de tiro-sina quinasa es esencial en los mecanismos que regulan la diferenciacin, el crecimiento y la superviven-cia de las clulas tumorales mieloides. Cmo evitar la produccin o bloquear el mecanismo de accin detal protena, ha sido un reto cientfico de primera magnitud que, a travs de brillantes estudios, culminen la sntesis de una molcula nueva con un novedoso mecanismo de accin: el imatinib (Glivec).

El Glivec es un inhibidor de la tirosina quinasa BCR-ABL, va por la que no slo bloquea las seales con-troladoras de la diferenciacin, crecimiento y supervivencia de las clulas leucmicas, sino que tambininhibe la actividad de otra quinasa: la del receptor del proto-oncogn c-kit (mutado y expresado muy fre-cuentemente en ciertos tumores gastrointestinales). Los primeros ensayos para determinar la eficacia y laseguridad del Glivec se iniciaron en 1998, siendo los resultados prometedores ya desde muy pronto. Y,cuando en mayo de 2001, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia mieloide crnicarefractaria al tratamiento farmacolgico, mereci los honores de todas las revistas cientficas1 (y de laspginas de Medicina en la prensa general).

M . Cruz Ort i z

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1 El lector interesado en este tema puede consultar los siguientes artculos:- Le Coutre P, Mologni L, Cleris L et al. In vivo eradication of human BCR/ABL-positive leukemia cells with an ABL kinase inhibi-

tor. J Natl Cancer Inst 1999; 91:163-8.- Heinrich, MC, Griffith DJ, Druker BJ et al. Inhibition of c-kit receptor tyropsine kinase activity by ST1571, a selective tyrosine

kinase inhibitor. Blood, 2000; 96:925-32.

Adems, en febrero de 2002, el Glivec ha sido aceptado para el tratamiento de tumores del estroma gas-trointestinal, neoplasias habitualmente refractarias a cualquier tipo de quimioterapia. A su notable efica-cia aade la comodidad de administracin (es activo por va oral con una sola dosis diaria) y su perfil deefectos adversos muy aceptable.

En estudios recientes realizados sobre ms de mil pacientes con LMC se ha demostrado que el Glivecconsigui un 40% de respuestas con desaparicin del cromosoma Filadelfia, resultados mucho ms favo-rables que los obtenidos con Interfern; y, adems, los resultados obtenidos en fases aceleradas o agudi-zaciones de la enfermedad son muy superiores a los conseguidos con quimioterapia convencional.

Aunque el seguimiento de los pacientes con LMC tratados con Glivec es limitado, el ndice de respues-tas positivas es muy alto, por lo que pensamos que, ms que un frmaco prometedor, es toda una reali-dad. De hecho, hoy es claramente el frmaco de eleccin en pacientes con LMC sin respuesta a Interfern.

Por ahora no podemos contestar a ciertas preguntas que se plantean inevitablemente, y que interesanbsicamente al lugar que el Glivec debe ocupar dentro del arsenal teraputico de la LMC, la duracin deltratamiento, etctera. Pero para contestarlas hay ensayos en marcha, que sin duda nos ayudarn a res-ponder a stas y a otras muchas cuestiones.

El Glivec es eficaz tambin en otras neoplasias. Como apuntamos arriba, en los tumores del estromagastrointestinal, caractersticamente refractarios a la quimioterapia, el Glivec ha conseguido un 50% derespuestas clnicas objetivas. Adems, se est investigando en otros tumores que tambin expresan elproto-oncogn c-kit (como el melanoma, neuroblastoma, ciertos cnceres pulmonares, tumores de mamay de ovario, tumores de clulas germinales y leucemia mieloide aguda) y, aunque su hipottica eficaciadepender de la actividad de tal proto-oncogn, no nos sorprendera que los resultados tambin fueranpositivos.

En suma, el conocimiento cada vez ms profundo de los mecanismos moleculares que subyacen en lasn e o p l a s i a s, permite definir las vas que las promueven, e investigar sobre frmacos capaces de inhibirlascon extra o rdinaria eficacia. Esta nueva etapa que comienza abre una puerta de esperanza que puede cam-biar el paradigma del tratamiento oncolgico, basado hasta ahora fundamentalmente en la quimiotera p i a .

Im a t i n i b : ms que una pro m e s a

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- Joensuo H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor ST1571 in a patient with metastatic gas-trointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001; 344:1052-6.

- Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A. et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myeloge-nous leukemia. N Engl J Med 2002; 346:645-52.