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AARRTTÍÍCCUULLOO

Nanomedicinas:Millones de herramientas en la cabeza de un solo alfilerEder Lilia Romero y María José MorillaDepartamento de Ciencia y Tecnología, Universidad Nacional de Quilmes

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E l término ‘nano’, que proviene del griego nano ydel latín nanus y que en ambos casos significa‘enano’, se coloca como prefijo de una determi-

nada unidad de medida para indicar que dicha unidaddebe ser dividida por 109, es decir por mil millones.

Los nanómetros (nm) son las unidades adecuadaspara definir el tamaño de átomos y moléculas. Porejemplo, el enlace entre dos átomos de carbono mideentre 0,12 y 0,15 nm y el diámetro de la doble hélicedel ADN es de unos 2 nm. En cambio, una célulapequeña como el glóbulo rojo tiene un diámetro de8000 nm. Estas consideraciones explican por qué sellama nanotecnología a la rama de la tecnología quese ocupa de máquinas u otros objetos cuyas dimen-siones se sitian entre 0,2 y 200 nm lo que en sistemasbiológicos les permite actuar sobre una única célula.

Existe consenso en definir a la nanomedicinacomo el conjunto de procesos que, actuando a nivelmolecular mediante nanoestructuras participan enel diagnóstico, tratamiento y prevención de lasenfermedades. La nanomedicina incluye:

• Sistemas que participan en análisis químicosy en el estudio de imágenes.

• El desarrollo de nanomateriales y de nano-dispositivos.

• Aspectos vinculados con la clínica, la toxico-logía, así como regulatorios de prácticas demanufactura.

• Sistemas para el transporte y la liberación dedrogas en su sitio de acción. Estos se llamannano-SED, como abreviatura de nano Siste-ma de Entrega de Drogas. Se conocen como‘nanomedicinas’ a las drogas transportadasen nano-SED.

Uno de los beneficios más importantes de la nano-medicina en el diagnóstico es la posibilidad de utilizarsistemas analíticos veloces y específicos que permi-tan identificar una única molécula en una sola célula.

Lo mencionado en el tercer párrafo incluye la for-mulación de nanomedicinas, aspectos regulatoriosde su producción a escala comercial y de las nuevasprácticas clínicas asociadas a esto. El párrafo con-templa también la nanotoxicología, es decir el estu-dio de los efectos tóxicos causados por sistemas denanopartículas (figura 1).

El acceso de los medicamentos al sitio donde deben actuar

Una droga solo será eficaz si puede llegar sininactivarse al ‘blanco’ donde ejerce su efecto. Laaccesibilidad del blanco explica por qué las infec-ciones extracelulares son más accesibles al trata-miento que las que tienen lugar en el interior de lascélulas, el que en muchos casos es inaccesible olentamente accesible a sustancias exógenas. Ejem-plos importantes en América latina de esto son laenfermedad de Chagas, la leishmaniasis y la toxo-plasmosis. En los tres casos los parásitos que lascausan pasan parte de su ciclo vital en el interior delas células en sitios que no pueden ser alcanzadospor las drogas que los destruyen.

Muy pocas veces la inaccesibilidad de un medica-mento puede corregirse modificando su estructuraquímica. Por eso un procedimiento eficaz parasuperarla es utilizar nano-SED capaces de atravesarlas barreras que generan dicha inaccesibilidad. Unaventaja adicional de este procedimiento es que elingreso a una célula de un único nano-SED puedeintroducir cantidades masivas de fármacos en sitiosdefinidos dando así lugar a terapias más efectivas ymenos tóxicas que las convencionales.

La construcción de nano-SED

Los nano-SED se pueden ensamblar asociandocantidades definidas de moléculas a distintos tiposde nanopartículas (NP), las que deben permitir elacceso al blanco y solo liberar las moléculas asocia-das a él en respuesta a señales de su entorno cerca-no de modo de suministrarla a compartimientos defi-nidos de las células. El desarrollo de cada tipo denano-SED requiere conocer las propiedades estruc-turales de los materiales que lo componen, de los fár-macos que estos transportan y el efecto que losmedios biológicos tendrán sobre ellos.

Como se ilustra en la figura 3, los nano-SED pue-den ensamblarse de modo de permitir:

1) El ingreso de drogas al organismo a través de lapiel o las mucosas.

La nanomedicina es una rama de la muy reciente disciplina llamadananotecnología de la cual CIENCIA HOY se ha ocupado en númerosanteriores. Consiste en el uso de dispositivos del tamaño de las moléculaspara el diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades.

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2) Alterar las vías del desplazamiento y la distribu-ción intracelular de las drogas transportadas.

3) Ampliar el tipo y número de células capaces decapturar el nano-SED, y por lo tanto del medi-camento que transporta, en comparación conotros vehículos de mayor tamaño.

4) Asegurar la estabilidad de los nano-SED en lacirculación.

5) Conferir capacidad de atravesar la barrera quesepara el sistema nervioso central de la circula-ción sistémica.

Estabilidad de los nano-SED en circulación

Cuando circulan en la sangre, las proteínas delplasma se asocian a la superficie de los nano-SED, loque causa su destrucción, agregación y/o eliminaciónde la circulación. Esto reduce el tiempo de perma-nencia de los nano-SED en circulación y en conse-cuencia sus efectos terapéuticos (figura 4a).

Cuando los nano-SED están formados por liposo-mas, nanopartículas poliméricas o nanotubos de car-bono (ver figura 1), la asociación con las proteínas

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Destino metabólico

Paciente

Ensayos in vitro

Ensayos in vitro

Toxicidad órgano-específica (acumulación)

Inmunogenicidad

Tests preclínicos

Capacidad de producirmalformaciones congénitas Índice terapéutico

La toxicidad de un nano-SED no se puede inferir a partir de datos sobre material no nano-particulado

toxicogenómica

Actividadfarmacológica del

nano-SEDToxicidad en cultivos celulares

Compatibilidad con la sangreBiodegradabilidad

(citotoxicidad productosdegradación) del nano-SED

Destino intracelulardel nano-SED

- vía de captura -rutas procesamiento

/exocitosis

La toxicidad aumenta a medidaque aumenta la relaciónárea/masa del nano-SED

Toxicidad dosisúnicas/múltiples

Aun bajas concentraciones en masa de nano-SED pueden ser tóxicas

Biopersistencia: depende de tamaño, material y forma del

nano-SED

Biocompatibilidad: capacidad de un material de generar una

respuesta apropiada en el hospedador durante una aplicación específica

Biodistribución: corto (1h) y largo (1 mes) plazo

Figura 1. La detección del efecto de la estructura de los nano-SED sobre su transporte dentro de las células y sobre su toxicidad esesencial en el diseño de nanomedicinas. La figura está modificada de Duncan R, Izzo L, 2005, Adv. Drug. Del. Rev., 57, 2215-2237, ymuestra las distintas etapas de estos procedimientos.

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plasmáticas puede evitarse recubriéndolos con unasustancia llamada polietilen glicol. Esta protección seconoce como estabilización estérica (EE), y permiteque un nano-SED de hasta 200 nm de tamaño per-manezca en circulación por largo tiempo, indepen-dientemente de su concentración, estructura y de lacarga eléctrica de su superficie. La prolongación deltiempo de circulación aumenta las oportunidades deque los nano-SED abandonen la circulación en sitiosdonde la permeabilidad de los vasos sanguíneos estáalterada y es mayor que la normal. En estas condi-ciones dan con sitios que unen alta permeabilidadvascular a un escaso drenaje linfático y a una eleva-da presión intersticial, como sucede en los tumores

sólidos o en zonas inflamadas. La acumulaciónsegún este mecanismo se conoce como direcciona-miento (targeting) pasivo (figura 4b).

Complejidades del tránsito intracelular

La cantidad y la velocidad con que una drogatransportada por nano-SED ingresa a las células, yla ruta que sigue dentro de ellas, no dependen de laestructura química de la droga sino de las propie-dades del nano-SED que la transporta. Por lo tanto,la obtención de distintas variedades estructurales

Lípidos del dominio archaea

Arqueol, 2,3 - difitanil glicerol, C15-25, X2= fosfato, fosfoamino, azúcares

Caldarqueol, 2,3 - dibifitanil glicerol,C40, X3= azúcares

Calditoarqueol,x4= polioles, azucares, sulfato

Arqueosomas

O

O

OX2

O

O

X2O

O

O

OX3

O

O

X2OO

OX4O

Poloxamina

Polímeros (naturales y sintéticos)

Poloxamero

HOO

OO

OH

CH3 CH3

CH3

CH3

Polipropilen glicol u óxido de polipropilenon

HOO

OO

OH

CH3CH3

CH3

CH3

a b b a

b a

CH2CH2

CH3

CH3

H

N

HO OCH2CH2

OCH2CH2

OCHCH2

CH3

a bHO OCHCH2

H3C

N

( )( )

( )( )

CH2CHO CH2CH2O( ) ( )

HCH2CHO CH2CH2O( ) ( )

Polietilenglicol (PEG)u óxido de polietileno (PEO)

HOO

OH

n

Ácido poli (láctico-co-glicólico)a = Nº unidades Ac. lácticob = Nº unidades Ac. láctico

Micro y nanopartículas

OHO

OH

O

CH3

CH3

Oa b

Quitosann

O

CH2OH

CH2OH

O

NH2

HOO

O

NH2

OH

Nanotubo de C Fullereno C60

Hidróxidos doble capaFe3O4

Inorgánicos

Au SiO2

NanopartículasMnIIMIII(OH)2(n-1)(A

m-)1/mXH2O

MII = Mg, Zn, Ca, Co, Fe, Ni, Cu, etcMIII = Al, Fe, Ga, etcAm- = Cl-, CO3

-, NO3-, etc

Lípidos de los dominios eucaria y bacteria

1,2 – diacil glicero fosfatoC12-24 insaturaciones

x1= colina, etanolamina, glicerol, etc.

Colesterol Ácido cólico

Liposomas yliposomas ultradeformables

Tipo de nano-SED

H3C

CH3

CH3 H

HO OH

OH COOH

HHHH

H3C

HCH3

CH3

CH3

CH3

HO

H

O

O

O

O

O OX1

O

O

P

Figura 2. Componentes atómicos y/o moleculares que permiten preparar nano-SED. Nótese que no solo una gran cantidad demateriales inorgánicos y de moléculas existentes en la naturaleza puede proveer bloques moleculares para preparar nano-SED.Animales, vegetales, hongos, bacterias o arqueas pueden ser fuentes sustentables y de bajo costo de estos bloques moleculares. Los métodos de extracción y purificación de estos bloques son simples; pueden implementarse mediante la utilización de losmateriales volumétricos de uso rutinario en laboratorios. La preparación de nano-SED por autoasociación no requiere elevadascantidades de energía.

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de nano-SED permite aumentar la selectividad de laacción terapéutica y disminuir así la toxicidad de ladroga que transporta. Esto permite utilizar drogaseficaces pero demasiado tóxicas para ser suminis-tradas por los procedimientos habituales. El mismoproceso, por otra parte, puede conferir a ciertas dro-gas nuevos efectos que las hacen eficaces para eltratamiento de enfermedades muy distintas deaquellas para las que fueron diseñadas.

Con la excepción de los dendrímeros (polímerosmuy ramificados cuyo nombre proviene de den-dron, ‘árbol’ en griego) y de ciertos nanotubos decarbono, los nano-SED ingresan a las células porfagocitosis o pinocitosis (figura 5a). En ambos pro-cesos el nano-SED penetra rodeado por un frag-mento de la membrana celular, de modo que mien-tras permanezca atrapado de este modo los blancosintracelulares les serán accesibles. Esto indica quela estructura del nano-SED deberá permitir que lasdrogas escapen de su confinamiento cuando seanecesario. Esto ilustra desde otra perspectiva lacapacidad de un nano-SED de modificar la cantidady el tiempo de permanencia de una droga en su sitiode acción intracelular, lo que constituye un factorclave para determinar su eficacia terapéutica.

Nano-SED sensibles a la acidez del medio

Las sustancias llamadas anfífilas se caracterizanpor poseer regiones que son solubles en agua yotras que no lo son. Esto determina que las molécu-las de estas sustancias se asocien espontáneamenteformando estructuras que alejan del agua sus regio-nes insolubles en ella y hacen lo opuesto con las queson solubles. Determinadas combinaciones de estasestructuras pueden atrapar sustancias y liberarlascuando aumenta la acidez del medio, y esto puedeaprovecharse para diseñar nano-SED que al pasarde una región celular a otra más ácida liberen de sucontenido acuoso al citoplasma (figura 6a).

Este procedimiento se puede aplicar, por ejemplo, altratamiento de la enfermedad de Chagas (figura 6b).

El benznidazol (BNZ) es una de las dos únicas dro-gas aprobadas por las autoridades sanitarias para eltratamiento del mal de Chagas. Sin embargo, estadroga tiene el serio inconveniente de que su sumi-nistro por vía oral aun en dosis muy altas y durantemeses solo ataca las formas de localización extrace-lular del parásito que causa la enfermedad (Trypano-soma cruzi). Este inconveniente podría superarse

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Nano-SED

i. Ingreso a través de mucosas

Fenestrado

Hígado, bazo,médula ósea

Célula deKupffer

Fagocitosis Capturahepática

Discontinuo

Mucosa intestinal,glándulasexo/endocrinas,capilares glomerulares

Eliminación urinaria6-11 (<50 KD)

Continuo

Mucosa cardíaca yesquelética,pulmones, piel-tejidosubcutáneo

Menbrana basal

Célula endotelial

ii. Drenaje linfático

iii. Llegada a circulación sanguínea

iv. Extravasación tisuar

100-150 nm

40-60 nm

<1,8-2 nm

Poros6,7-8 nm20-28 nm

A B

Figura 3. Barreras que interponen la llegada de nano-SED a su sitio de acción. A) Ruta de ingreso de un nano-SED a partir de laadministración por vía mucosa. B) Esquema de los tres endotelios vasculares (continuo, discontinuo y fenestrado) existentes enmamíferos, y detalle del tamaño y características de las partículas que pueden atravesarlos.

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i. Estabilidad estructural y coloidal en circulación

ii. Unión proteínas plasmáticas iv. Bloqueo capilar

Degradación Inflamación

Extravasaciónacumulación

CapturaHepática/esplénica/MO

Vasculaturanormal

iii. Agregación y/o pérdidacontenido acuoso

v. Captura macrofágicaen sitio indeseado

Nano-SED: Liposomas EE

Menores de 70 nm, son capturados por hepatocitos; entre 80 y 250 nm,

tanto su eliminación como su captura es independiente de su tamaño; a partir

de 250 nm son capturados principalmente en el bazo

Dilución

nano-SED coloidal droga

nanotubo de C proteína plasmática

A

B

Nano-SED: Liposomas lisos

Al aumentar de tamaño, aumenta su captura

hepática (células de Kupffer)

Figura 4. Esquema de los procesos que ocurren una vez que un nano-SED llega a la circulación sanguínea. A) La dilución que el nano-SED(1000-10.000 veces) experimenta en el torrente sanguíneo, hace que las drogas unidas a su estructura superficial puedan liberarse (i). Lasproteínas plasmáticas (ii) pueden producir su agregación en circulación (iii) con el consiguiente bloqueo de los vasos capilares (iv), y/o eldesarmado y la pérdida del contenido. B) Destino del nano-SED de acuerdo con el estado de los vasos sanguíneos. Cuando la estructurade los vasos es normal, los nano-SED pueden ser degradados en circulación y/o fagocitados. En un proceso inflamatorio, la superficieinterna (endotelio) de los vasos sanguíneos presenta discontinuidades de hasta 700 nm por donde los nano-SED pueden abandonar elsistema circulatorio.

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mediante el diseño de un nano-SED que entregaralas drogas directamente al citoplasma permitiendoasí eliminar más eficientemente las formas intracelu-lares del parásito. Un nano-SED sensible a la acidezdel medio sería adecuado para ejecutar esta acción.Dado que las drogas candidatas para incorporar aestos nano-SED deben ser solubles en agua, proba-mos este mecanismo reemplazando el BNZ por eta-nidazol (ETZ). Los resultados demostraron que laadministración endovenosa de nano-SED sensibles ala acidez, que contenían ETZ, causó una significativadisminución de la concentración sanguínea del pará-sito como consecuencia de la liberación masiva delETZ donde residen los nidos de los estados intrace-lulares del tripanosoma. Esto se logró con dosisextremadamente bajas de nano-SED mientras quedosis hasta 200 veces mayores de ETZ libre no cau-saron efecto alguno.

Nano-SED dendriméricos

Los dendrímeros (D) son polímeros de entre 2 y 10nm de tamaño, con ramificaciones en número y posi-

ción estrictamente controladas. Ni los más pequeñosni los mayores son aptos para incorporar drogas ensu interior y actuar como nano-SED. En cambio, losde tamaño intermedio tienen una estructura semirrí-gida, que los hace capaces de retener drogas (figura7a) y les confiere extremo interés farmacéutico.

Los D pueden atravesar las paredes que tapizan losvasos sanguíneos cuando estas están intactas. Tam-bién acceden libremente al citoplasma. Para esto, losque tienen carga positiva se adsorben sobre la mem-brana celular formando hoyos transitorios a travésde los cuales penetran al citoplasma mientras que losotros son captados por pinocitosis y luego de ingre-sar a las células llegan al citoplasma porque provo-can la ruptura de la membrana que los envuelve.

Un ejemplo del uso de nano-SED dendriméricos essu aplicación a la terapia de la toxoplasmosis. Estaenfermedad resulta de la infección por un parásitollamado Toxoplasma gondii. En sujetos sanos, el sis-tema immune evita que la infección cause la enfer-medad. Las dolencias graves suelen ser causadas porel parásito en mujeres embarazadas y en personascon depresión de su sistema inmune. La enfermedadse adquiere por ingestión de material contaminado.

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ENDOCITOSIS clatrina y caveolina independientes

~ 90 nm, dendrímeros, nanopartículas

ENDOCITOSIS mediada por caveolina~ 60 nm, dendrímeros, nanopartículas

ENDOCITOSIS mediada por clatrina< 120 nm, dendrímeros, LUV, nanopartículas

MACROPINOCITOSISNano-SED < 100 nm

FagocitosisLiposomas multilamelares > 200 nmNano-SED < 200 nm agregadosOPSONIZACIÓN PREVIA

Pin

oci

tosi

s

iii

v

vi

Endosomasorting

Endosomade reciclaje

CIS

Transg

olg

in

etwo

rk

Endosomaprimario

pH 6,5-6,2hidrolasas

Endosomasecundario

LisosomapH 5-4

Retrogrado

Anterogrado

ii

i

Figura 5. Interacción entre los nano-SED y las células. A) Modalidades de ingreso de acuerdo con el tamaño. B) Procesamiento intracelular del nano-SED.

A) B)

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Los gatos son frecuentes portadores del parásito. Ensu forma más grave, la toxoplasmosis daña el cere-bro y/o los ojos. Un pequeño porcentaje de reciénnacidos que se infectan durante el embarazo nacencon daños severos en el cerebro o en los ojos.

El Toxoplasma gondii (figura 7b) reside en lascélulas que infecta rodeado de barreras estructura-les que dificultan el acceso al parásito de la sulfa-diazina (SDZ), que es la droga de elección para des-truirlo. Habida cuenta de esto, los nano-SED dendri-méricos que ingresan a las células por mecanismosdiferentes (y tal vez más agresivos), que la fagocito-sis y la pinocitosis, podrían servir para el desarrollode nano-SED que entreguen más eficazmente elSDZ. Esto no solo reduciría las elevadas dosis deSDZ que se emplean en las terapias convencionalessino también incrementaría su eficacia y acortaría laduración del tratamiento.

En nuestro laboratorio hemos utilizado cultivosde células infectados con el T. gondii para estudiarlos efectos de nano-SED dendriméricos cargadoscon SDZ. Comprobamos que concentracionesnanomolares de este nano-SED son suficientespara disminuir significativamente la infección trassolo cuatro horas de incubación. La concentraciónde SDZ utilizada en estos experimentos es milmillones de veces menor que la concentración deSDZ libre que produce la mitad de su efecto máxi-mo. Estudios en curso en nuestro laboratoriodemuestran que la SDZ dendrimérica no solo es

absorbida por la vía oral sino que llega en grandescantidades a la sangre.

Desarrollar el estudio de las posibilidades abier-tas por este hallazgo singular permitirá ampliar,más allá de la nano-vacunación, las terapias deadministración por la vía oral de nano-SED.

Atravesando las barreras de la piel y las mucosas

La piel o las mucosas proporcionan un métodopara la administración no invasiva de drogas propor-cionando una alternativa al suministro por inyección(vía parenteral). El transporte a través de la piel o delas mucosas se produce por difusión por los espaciosque separan las células o por penetración y trans-porte a través de estas. Ambas vías ofrecen barrerasque restringen los materiales que pueden atravesar-la para llegar a la circulación sanguínea. Solo unaspocas sustancias como moléculas pequeñas y solu-bles en grasas pueden hacerlo.

Si bien es posible diseñar nano-SED capaces deingresar a través de mucosas, la velocidad y en con-secuencia la cantidad que penetran por estas vías esmucho menor que la que se logra por la vía parente-ral. Por eso la vía mucosa solo es útil para la entregamediante nano SED de sustancias que son efectivasen concentraciones muy bajas tales como hormonas,citoquinas y ácidos nucleicos. Por motivos similares,

Barrera confinamientoEndo-lisosomal

Nidos de Amastigotes

Señal: H+

A B

Figura 6. A) Esquema de una transición de fase de nano-SED sensible a la acidez del medio. B) Estrategia para tratar la enfermedad deChagas actuando sobre la forma intracelular (amastigotes).

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la vía mucosa puede emplearse para la vacunación.Para una descripción detallada de la vacunación poreste procedimiento véase la figura 8.

La barrera de la piel

El estrato córneo formado por restos de célulascubre la superficie de la piel y es la principal barrerapara el acceso a las capas más profundas de la epi-dermis. Esta es la causa del fracaso de muchos trata-

mientos basados en el depósito del medicamento. Enalgunos casos sucede lo opuesto y las sustanciasatraviesan la piel e ingresan en la circulación sistémi-ca. Cuando esto sucede, la aplicación tópica de sus-tancias puede producir efectos colaterales dañinos.

Nano-SED ultradeformables

Es posible diseñar nano-SED ultradeformables–nano-SED UD– (figura 9a) que, impulsados por

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1 2 3

N

a

Z

Núcleo

Grupossuperficiales (Z)

Ángulos de enlace (a)

Ángulos de rotación (a)

longitud deunidad repetitiva (I)

G=0

N

N

N

NN

N

N

O

O

NH

G-1

( b ) dt

NH

NL=2

Nc=4

HN

Dendrímero depoliamidoamina

(PAMAM)con núcleo de eti endiamina

[ ][ ]

Barrera 1: Epitelio intestinal Barrera 3:Confinamientoendo-lisomal

Barrera 4: Pared

quiste/MVP

Barrera 2: Membranaplasmática

A

B

Figura 7. A) Esquema de polímeros dendríticos donde se observa la estructura de uniones covalentes abiertas de las ramificaciones. B) Su aprovechamiento en el tratamiento de la toxoplasmosis.

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diferencias de concentración, son capaces de atra-vesar canales en la membrana cuyo diámetro esvarias veces menor al que tendrían estos nano-SEDsi no pudiesen cambiar fácilmente de forma. Estetipo de nano-SED permite superar la barrera queinterpone un estrato córneo intacto (figura 9b). Unaaplicación de este tipo de nano-SED es el trata-miento de las formas tempranas de la leishmaniasiscutánea mediante la aplicación de medicamentossobre la piel antes de que la enfermedad dañe elestrato córneo de la piel.

La leishmaniasis es una enfermedad causada porparásitos unicelulares del género Leishmania queson transmitidos por la picadura de la hembra de lamosca llamada flebótomo. La enfermedad puede sercutánea, en cuyo caso causa úlceras en la piel muco-sa, o visceral, cuando afecta a órganos internos.

En nuestro laboratorio hemos realizado experi-mentos para lograr que medicamentos penetren lapiel antes de que esta se ulcere, de modo de que selocalicen en el mismo compartimiento intracelularen que se hallan los estados intracelulares de la

A. Mucoadhesión

C

B. Mucoadhesión macro/micro-SED

nano-SED:

Fuerzas repulsivas

Fuerzas repulsivas

Capa de mucus

Epitelio

13

Tejido conectivo(lámina propia)

Deshidrataciónveloz del mucus, haceque se transforme de lubricante adhesivo

Eventual translocación a linfáticos-pasaje a circulación sanguínea

ProtecciónLubricaciónAntiadherencia

Unidad de placa de Peyer (tejido linfoide asociado a mucosas, MALT)

1. Célula M2. Enterocito3. Unión/captura4. Transcitosis5. Bolsillo basolateral: células dendrícas, linfocitos

Contacto

1. Contacto2. Consolidación: sometidas a alto estrés de movimiento

Contacto + consolidación

Contacto

<tamaño> área/volumen>Fuerzas atractivas

4

52

Figura 8. Esquema del epitelio intestinal y de los procesos diferenciales necesarios para que: A) nano-SED y B) macro/micro-SED seadhieran a este. El mucus que tapiza las superficies mucosas contiene 95% H2O, 1% sales, 1% proteínas, < 1% lípidos (tensioactivos) y2% mucinas (macromoléculas lubricantes y antiadhesivas). Cuanto menor sea el tamaño y mayor la relación área/volumen del nano-SED, mayores serán las fuerzas atractivas. Asimismo, el nano-SED puede quedar atrapado en las irregularidades de la superficie del sistema gastrointestinal y ser sometido a menores fuerzas de dislocación, menores fuerzas atractivas son necesariaspara consolidar la atracción. C) Detalle de una parte de la organización mucosa asociada al tejido linfoide y esquema de captura denano-SED por células M y eventos posteriores que resultan en nano-vacunación.

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leishmania. Para ello desarrollamos nano-SED UDque contienen medicamentos que se activan poracción de la luz. La localización de este agente juntoal estado intracelular de las leishmanias incrementa-ría el efecto terapéutico generado tras recibir luzsolar. Estudios preliminares indican que estos nano-SED UD incorporan los medicamentos conservando

sus propiedades. Estos nano-SED no afectan la via-bilidad de células cultivadas en la oscuridad. Es porlo tanto probable que permitan, luego de que la ilu-minación active la droga en el mismo comparti-miento celular en que están los parásitos, el consi-guiente aumento del efecto terapéutico.

Los nano-SED UD no solo son aplicables a la

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Leishmania

Nano-SED: liposomas no UD

Nano-SED: liposomas UD

Estrésmecánico

Estrato córneo

Estrato granuloso

Estrato espinoso

Macrófago infectado

2 1

A

B

i. Estructura piel ii. Estrategia anti-leishmania

Figura 9. A) Comportamiento diferencial de un nano-SED ultradeformable y de uno que no lo es, impulsados a pasar a través de unporo. Ante un estrés mecánico, los lípidos hidrofílicos se desplazan a zonas de curvatura local negativa (1), y los hidrofóbicos a zonasde curvatura local positiva o cuasi planar (2). B) i. Esquema de estructura de la piel. Cuando se aplican sobre la piel los nano-SEDultradeformables pueden deslizarse a través de la red de canales tortuosos, cambiando de forma sin perder su integridad estructural,hasta llegar a las capas profundas de la epidermis. ii. Aplicación de lo dicho en i al tratamiento de la leishmaniasis cutánea.

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leishmaniasis sino que también pueden transpor-tar macromoléculas a través del estrato córneointacto, lo que permite liberarlas en capas profun-das de la piel o también ingresar al torrente san-guíneo.

Conclusiones

Hasta ahora solo el desarrollo de nano-SED haingresado al mercado farmacéutico mundial. Eneste artículo hemos descripto los principios subya-centes al diseño de nano-SED e ilustrado cómo esposible elaborar estrategias terapéuticas de aplica-ción a distintas enfermedades infecciosas, peroademás hemos señalado que los nano-SED puedenser la base para abordar enfermedades de naturale-zas enteramente distintas.

Esto es solo el comienzo. Las nanomedicinasestán llamadas a superar las limitaciones que pre-sentan los medicamentos convencionales en lo quese refiere a su eficiencia y/o su toxicidad. En la cabe-za de un único alfiler caben millones de estas pode-rosas herramientas capaces de operar con extremadelicadeza en el interior de las células. El impactoque unas pocas miles causan sobre cada célulaenferma es suficiente para conseguir que barreras,hasta ahora infranqueables, se abran en formaselectiva (y, por lo tanto, segura), de modo queenormes cantidades de moléculas terapéuticas lle-guen finalmente a su sitio de acción. En un futuro

tal vez no lejano, será posible eliminar una gamamuy heterogénea de enfermedades, incluso a lasque hemos mencionado en este artículo, sobre todoaquellas que aquejan a los más pobres.

Lecturas sugeridas

FORBES P, 2005, The gecko´s foot. Bio-inspiration: Engineered from Nature, Fourth Estate, London.

FRITZ S (comp.), 2002, Understanding Nanotechnology, editado por Scientific American, prólogo de Michael L. Roukes, Warner Books, New York-Boston.

INVERNIZZI N, FOLADORI G, 2005, ‘¿La Nanotecnología como solución a los problemas de lospaíses en desarrollo? Una respuesta y tres moralejas’,http://www.euroresidentes.com/futuro/nanotecnología/artículos/la_nanotecnologia

Páginas en internet:International Nanotechnology and Society Network: http://www.nanoandsociety.com Plataforma Europea de Nanomedicina: http://www.cordis.lu/nanotechnology/nanomedicine.htm UK Royal Society and Royal Academy of Engineering:

http://www.esf.org/newsrelease/83/SBP23Nanomedicine.pdf NIH Nanomedicine Roadmap Initiative: http://www.capconcorp.com/roadmap04

Eder L RomeroDoctora en Ciencias Exactas, UNLP.

Profesora Adjunta, DE, Área Química, UNQ.

Investigadora Adjunta, CONICET.

Directora del Programa de Nanomedicina de la

UNQ/ LDTD.

elromero@unq.edu.ar

www.ldtd.unq.edu.ar

María José Morilla Doctora mención Ciencias Básicas y

Aplicadas, UNQ.

Profesora Instructora, DE, Área Química, UNQ.

Investigadora Asistente, CONICET.

Codirectora del LDTD (Laboratorio de Diseño de

estrategias de Targeting de Drogas) del

Departamento de Ciencia y Tecnología de la UNQ.

jmorilla@unq.edu.ar

www.ldtd.unq.edu.ar

CH