TRABAJO FIN DE GRADO “NANOMEDICINAS PARA EL CÁNCER ...
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FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE TRABAJO FIN DE GRADO “NANOMEDICINAS PARA EL CÁNCER DE MAMA” Autor: Juana Arroyo García de Mateos D.N.I.:70589497-J Tutor: Ana Isabel Torres Suárez Convocatoria: Junio
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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
“NANOMEDICINAS PARA EL CÁNCER DE
MAMA”
Autor: Juana Arroyo García de Mateos
D.N.I.:70589497-J
Tutor: Ana Isabel Torres Suárez
Convocatoria: Junio
ÍNDICE
Resumen 1
1. Introducción 1
1.1. Epidemiología del cáncer de mama 2
1.2. Estadiaje del cáncer de mama 3
1.3. Subtipos moleculares 4
1.4. Tratamiento del cáncer de mama 5
1.5. Quimioterapia 6
2. Objetivos 11
3. Material y Métodos 12
4. Resultados y Discusión 13
4.1. Tipos de nanomedicinas para el tratamiento del cáncer de mama 13
4.1.1. Liposomas 13
4.1.2. Conjugados poliméricos 15
4.1.3. Micelas 15
4.1.4. Nanopartículas 15
4.2. Posibilidades de vectorización en cáncer de mama 16
4.2.1. Vectorización pasiva 16
4.2.2. Vetorización activa 18
4.3. Nanomedicinas desarrollada para el tratamiento del cáncer de mama 23
5. Conclusiones 28
6. Anexos 30
7. Bibliografía 37
1
RESUMEN
El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en la mujer, presentando a nivel
mundial la mayor incidencia y mortalidad en las mujeres.
Los fármacos citostáticos contra el cáncer de mama presentan una falta de especificidad
derivada de la extensa biodistribución y de los efectos adversos generados por la acción
inespecífica de éstos en órganos sanos.
Con el objetivo de solucionar estos problemas, la nanotecnología ha desarrollado una serie de
nanomedicinas que consiguen acumular específicamente la cantidad de fármaco administrado
en el lugar de acción, logrando así un aumento significativo de la eficacia clínica, junto con
una minimización de los problemas de solubilidad, farmacocinéticos, reacciones adversas y
resistencias asociadas a los fármacos citostáticos contra el cáncer de mama.
En esta revisión sistemática, se resumen las estrategias para conseguir la orientación
específica de los fármacos antitumorales contra el cáncer de mama, así como los avances más
significativos en el diseño y desarrollo de nanomedicinas en sus diversas presentaciones.
Existe un amplio repertorio de estrategias para el transporte específico de antitumorales,
aunque la mayoría se refieren a experiencias in vitro e in vivo. Aun así, existen también una
gran variedad de nanomedicinas para el tratamiento del cáncer de mama que se encuentran en
estudios de fase clínica avanzados o comercializados, consiguiéndose una mayor tasa de
respuesta, supervivencia, un tiempo más largo hasta la progresión y con un perfil de seguridad
mejorado.
PALABRAS CLAVE: Cáncer de mama, quimioterapia, nanomedicinas, vectorización,
liposomas, nanopartículas, eficacia, seguridad.
1. INTRODUCCIÓN
La Organización Mundial de la Salud define el cáncer como un término genérico que engloba
más de 200 enfermedades caracterizadas por un crecimiento y diseminación incontrolados de
células, pudiendo afectar a cualquier parte del organismo. Es resultado de una serie de
interacciones entre factores genéticos propios del individuo y factores externos llamados
2
carcinógenos, que pueden ser de tipo físico, tales como la luz ultravioleta y la radiación
ionizante, químico, como el asbesto y el humo del tabaco o biológico, infecciones causadas
por virus, bacterias o parásitos 1.
A pesar del origen monoclonal, los tumores primarios presentan un grado significativo de
heterogeneidad debido a la inestabilidad genética de las células que los componen. Algunas de
estas células serán capaces de inducir la formación de nuevos vasos sanguíneos
(angiogénesis), abandonar el tumor primario y atravesar la matriz extracelular que las rodea
(invasión), alcanzar el torrente sanguíneo (intravasación), sobrevivir en el mismo y
abandonarlo atravesando las paredes de los capilares localizados en lugares distantes del
organismo (extravasación), invadiendo nuevamente la matriz extracelular y estableciendo en
la nueva localización un tumor secundario (colonización) 2.
1.1. EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE MAMA
Según los datos aportados por la OMS en su informe anual sobre el cáncer, en 2012 se han
producido 14 millones de nuevos casos y 8,2 millones de muertes relacionadas con el cáncer.
Así pues, se prevé un aumento de la incidencia de aproximadamente un 70 % en los próximos
20 años. A nivel mundial, una de cada siete muertes se debe al cáncer. Existen más muertes
por cáncer que por SIDA, tuberculosis y malaria, siendo el cáncer la segunda causa de muerte
en los países de alto ingreso y la tercera causa de muerte en países de bajo y medio ingreso 1-3.
Uno de los tumores más frecuentes en los países desarrollados y por tanto en España es el
cáncer de mama, por lo que la mejora en su tratamiento tendría una gran repercusión siendo
por ello objetivo de este trabajo.
En 2012 fueron diagnosticados 1,7 millones de casos, que representan el 25% de todos los
nuevos casos de cáncer en las mujeres. Un 53% de estos casos se produjo en los países en vías
de desarrollo, lo que supone un 82% de la población mundial. Se estiman un total de 521 900
muertes por cáncer de mama en las mujeres en 2012. El cáncer de mama es la principal causa
de muerte entre las mujeres en los países en desarrollo y la segunda causa de muerte por cáncer,
después del cáncer de pulmón, entre las mujeres de los países desarrollados 4.
Este cáncer es más frecuente en la mujer, siendo los factores de riesgo más importantes el sexo
femenino y la edad. Las mujeres presentan 100 veces más probabilidades de desarrollar un
3
cáncer de mama que los hombres, de manera que una de cada diez mujeres sufrirá un cáncer de
mama a lo largo de su vida, mientras que tan solo 1% de los cánceres de mama se presentan en
varones 5.
Aunque no se conoce bien el origen exacto, son varios los factores de riesgo que se relacionan
con la aparición del cáncer de mama. La mayoría de los casos avanzados se producen en mujeres
de más de 50 años, aumentando el riesgo linealmente con la edad. La edad de la menarquia, la
edad del primer embarazo a término y la edad de la menopausia son las tres etapas en la vida
de la mujer que ejercen un impacto importante en su incidencia y probablemente son las
responsables del 70 -80 % de la variabilidad de su frecuencia en los diferentes países 5. Otros
factores de riesgo son la utilización de anticonceptivos orales, el tratamiento hormonal
sustitutivo, los antecedentes familiares (mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2 y p53), la
obesidad, el tratamiento con radioterapia sobre la mama en la infancia, las enfermedades
benignas de la mama, la dieta hipercalórica, el consumo de alcohol y de tabaco 3.
Todos ellos parecen explicar la diferencia en la incidencia del cáncer de mama en los países
desarrollados y los países en desarrollo. La OMS indica que la incidencia de cáncer de mama
es baja (<20/100 000 mujeres) en las regiones sub-Saharianas, China y en el este asiático,
excepto en Japón, localizándose las mayores incidencias (80-90 casos/100 000 mujeres) en
América del Norte, en algunas regiones de América del Sur, en el Norte y Oeste de Europa y
Australia 2. Sin embargo, la mortalidad es relativamente mucho más elevada en los países
pobres debido a una falta de detección temprana y a la dificultad para acceder al tratamiento;
en Europa occidental, la incidencia de cáncer de mama es de unos 90 casos/100 000 mujeres
al año en comparación con los 30/100 000 mujeres de África Oriental. En cambio las tasas de
mortalidad por cáncer de mama en estas dos regiones son similares, 15 casos/100 000
mujeres, apuntando a lo comentado anteriormente 4.
1.2. ESTADIAJE DEL CÁNCER DE MAMA
El pronóstico de las pacientes con cáncer de mama depende del tamaño y extensión del tumor
y de la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales o distales. Estas variables
se incluyen en la clasificación TNM desarrollada por la American Joint Committee on Cancer
4
(AJCC) y la Internacional Unión Against Cancer (UICC) 6.
Tumor primario
Tx: tumor primario no puede ser evaluado
T0: no hay evidencia de tumor primario
Tis: carcinoma in situ
T1-4: tamaño y/o alcance del tumor primario
Ganglios linfáticos regionales
Nx: ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados
N0: no hay metástasis ganglionar linfática regional
N1-3: metástasis de los ganglios linfáticos regionales (número y/o extensión)
Metástasis
Mx: metástasis a distancia no puede ser evaluada
M0: no hay metástasis a distancia
M1: metástasis a distancia
Según su histología y estadio, el cáncer de mama puede dividirse en:
Carcinoma in situ o Tis: Intraductal (carcinoma ductal DCIS, neoplasia lobular LCIS)
y enfermedad de Paget. Etapa preinvasiva o estadio 0.
Carcinoma invasivo: ductal, inflamatorio, medular, mucinoso, papilar, tubular,
lobulillar. Etapa inicial (estadios I, IIA y IIB), avanzada (estadio IIB) y localmente
avanzada (IIIA, IIIB, IIIC y IV).
De forma general, los tumores de mama de estadio I son pequeños, localizados y operables.
En el estadio II y III se incluyen tumores invasivos operables, localmente avanzados y/o con
afectación de los ganglios linfáticos regionales y/o afectación de la piel y pared torácica, y en
el estadio IV se encuentran los tumores metastásicos, inoperables en la mayoría de los casos 7.
Una clasificación más detallada de la clasificación de la AJCC puede consultarse en el anexo
A.
1.3. SUBTIPOS MOLECULARES
Se han identificado distintos subtipos moleculares en función de los perfiles de expresión
génica utilizando marcadores biológicos, incluyendo la presencia o ausencia de los receptores
de estrógeno (ER+ / ER-), receptores de progesterona (PR+ / PR-) y receptor 2 del factor de
crecimiento epidérmico (HER2+ / HER2-).
Tabla 1. Estadificación del cáncer según el sistema TNM de la AJCC 6.
5
Luminal A. Alrededor del 40% de los cánceres de mama son luminal A, por lo que es
el subtipo de cáncer de mama más común. Estos tumores tienden a ser ER+ y / o PR+
y HER2-, de crecimiento lento y menos agresivos que otros subtipos. Tumores luminal
A se asocian con un pronóstico más favorable a corto plazo, aunque la supervivencia
a largo plazo es similar o incluso menor que otros subtipos.
Luminal B. Aproximadamente el 10-20% de los cánceres de mama son tumores
luminales B. Al igual que el anterior, la mayoría de los tumores luminal B son ER+
y/o PR+, pero se distinguen por la expresión de HER2 y altos niveles de genes de
proliferación.
De tipo basal. Alrededor del 10-20% de los cánceres de mama son de este tipo y la
mayoría de los cánceres de mama basal se les conoce como "triple negativo" porque
son ER-, PR-, y HER2-. Este subtipo es más común en las mujeres afroamericanas, las
mujeres premenopáusicas y las personas con mutaciones BRCA1 (metilación). Tiene
un peor pronóstico a corto plazo porque no existen terapias específicas para estos
tumores.
HER2 enriquecido. Alrededor del 10% de los cánceres de mama se caracterizan por un
exceso de HER2 y por una ausencia de receptores hormonales. Estos cánceres tienden
a crecer y propagarse más agresivamente que otros subtipos y se asocian con un peor
pronóstico a corto plazo en comparación con un cáncer ER+ 8-9.
1.4. TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA
El tratamiento del cáncer de mama, como ocurre en la mayoría de los tumores, es
multidisciplinar, depende de aspectos clínicos y patológicos del tumor, del TNM (tamaño
tumoral, afectación ganglionar y presencia de metástasis), de la presencia de receptores
hormonales, de la positividad para algunos factores biológicos como HER2, comorbilidad,
edad y estado hormonal 10.
El tratamiento convencional del cáncer de mama en estadios iniciales (I y II) consiste en el
tratamiento quirúrgico del tumor primario mediante mastéctomia o cirugía conservadora de la
mama, ambas en combinación con la disección de los ganglios linfáticos axilares o la biopsia
del ganglio centinela 10-11.
El tratamiento del tumor no invasivo varía en función de que se trate de una neoplasia lobular
6
(LCIS) o de un carcinoma ductal (DCIS). La mayoría de los LCIS no requieren terapia local
adicional tras la biopsia, aunque se recomiendan exámenes y mamografías regulares. En el
segundo caso, el tratamiento consiste en cirugía conservadora (tumorectomía o
cuadrantectomía) seguida de radioterapia en el tejido mamario remanente o mastectomía
cuando el área con DCIS es demasiado grande o se presentan márgenes positivos tras la
cirugía. Puede considerarse la cirugía conservadora sin radioterapia en mujeres con pequeñas
áreas de DCIS de bajo grado y márgenes quirúrgicos negativos 10-12.
El tratamiento convencional del cáncer de mama inicial, invasivo y operable consiste en el
tratamiento quirúrgico del tumor primario mediante cirugía conservadora o mastectomía
radical modificada, en ambos casos con disección de los ganglios linfáticos axilares o biopsia
del ganglio centinela. El tratamiento adyuvante puede incluir radioterapia, quimioterapia,
terapia hormonal o anticuerpos monoclonales combinada con quimioterapia 10-11-12.
En el caso de tumores inoperables o inflamatorios, el tratamiento estándar es la quimioterapia
neoadyuvante ya que permite reducir el estadio del tumor permitiendo su resección. Además,
representa una buena alternativa en el tratamiento de tumores operables de gran tamaño ya
que los reduce permitiendo la realización posterior de cirugía conservadora 13. Para los casos
que responden a la quimioterapia, la terapia local puede ser la mastectomía total con disección
de ganglios linfáticos y radioterapia dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos
regionales 10.
El tratamiento del cáncer recidivante o metastásico es la terapia sistémica, que dependiendo
de diversos factores puede consistir en terapia hormonal, quimioterapia, terapias dirigidas o
combinación de éstas. La cirugía puede estar indicada en pacientes seleccionadas y la
radioterapia se utiliza como parte integrante del tratamiento paliativo o tras la cirugía, para
descomprimir metástasis intracraneales o de la médula espinal 10-11.
1.5. QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA
La quimioterapia es una de las modalidades terapéuticas más empleada en el tratamiento del
cáncer. Su objetivo es destruir, empleando una gran variedad de fármacos, las células que
componen el tumor con el fin de lograr la reducción o desaparición de la enfermedad. Los
fármacos antineoplásicos o quimioterápicos llegan a prácticamente todos los tejidos del
organismo y ahí es donde ejercen su acción, tanto sobre las células malignas como sobre las
7
sanas 12.
• TAXANOS
En la década pasada, los taxanos, paclitaxel y docetaxel, surgieron como uno de los grupos
más potentes de compuestos activos contra los tumores malignos. Los taxanos son
estabilizadores de los microtúbulos. Se unen a la superficie interna de la cadena de
microtúbulo β y mejoran el ensamble del microtúbulo al promover las fases de nucleación y
elongación de la reacción de polimerización y al reducir la concentración crítica de la
subunidad de tubulina requerida por los microtúbulos para ensamblarse. Los taxanos reducen
el tiempo de retardo y trasladan de manera acentuada el equilibrio dinámico entre los dímeros
de tubulina y los polímeros de los microtúbulos hacia la polimerización. El paclitaxel requiere
una concentración de tubulina más alta que la del docetaxel con el fin de estabilizar los
microtúbulos. La rotura de la disposición ordenada de microtúbulos no sólo detiene la
progresión de la mitosis, sino que altera las vías de señalización y promueve la apoptosis. Los
taxanos bloquean el efecto antiapoptósico del gen familiar bcl-2 e induce la activación del gen
p53 con el consecuente paro mitótico, formación de células multinucleadas y muerte celular.
Se han caracterizado dos de los mecanismos principales a los que puede atribuirse la
resistencia adquirida a los taxanos. Éstos son unos de muchos medicamentos afectados por la
resistencia a múltiples fármacos (MDR), la cual está mediada a través de la expresión
incrementada de la glicoproteína P de la bomba de eflujo que codifica el gen MDR1. La
glicoproteína P promueve el eflujo rápido de taxanos y antraciclinas. En sistemas de pruebas
en animales la resistencia MDR puede anularse por bloqueadores de los canales del calcio,
tamoxifeno, hormonas, ciclosporina A e incluso por el Cremophor®, el principal lípido usado
para formular paclitaxel. Una segunda forma de resistencia a los taxanos se observa en células
que expresan un fenotipo alterado de la tubulina β.
Los taxanos son activos en su forma original; sus metabolitos son inactivos. La disponibilidad
oral de paclitaxel y docetaxel es pobre, lo cual se debe en parte a la sobreexpresión
constitutiva de la glicoproteína P y por otra a los transportadores ABC del epitelio intestinal y
al metabolismo de primer paso de los taxanos en el hígado o en el intestino. Los taxanos son
insolubles en agua. El paclitaxel se formula en 50% de alcohol y 50% de un derivado del
aceite de castor polioxietilado (Cremophor®). El docetaxel se formula en polisorbato 80
(Tween 80), y puede administrarse después de su dilución en solución salina al 0.9% o
8
solución de dextrosa al 5%.
La neutropenia en la principal toxicidad de ambos taxanos. La trombocitopenia grave y la
anemia son raras, excepto en los pacientes que recibieron tratamientos previos agresivos. La
administración de paclitaxel causa una incidencia alta de reacciones de hipersensibilidad
aguda si no se las previene con antihistamínicos y corticoesteroides; el solvente cremáforo es
un importante contribuyente a que tal reacción tenga lugar. El paclitaxel también puede causar
arritmias cardiacas, mialgias y neuropatía. La toxicidad de docetaxel se aproxima bastante a la
de paclitaxel con varias excepciones importantes. El primero es más mielosupresivo con las
dosis de uso clínico. La estomatitis es un efecto secundario más frecuente con docetaxel que
con paclitaxel. Náuseas, vómitos y diarrea aparecen con ambos tratamientos, pero la toxicidad
gastrointestinal grave es excepcional 14.
• ALCALOIDES DE LA VINCA
Los alcaloides de la vinca, derivados de la planta vinca rosácea, se unen a sitios comunes en la
tubulina β y previenen la dimerización de las subunidades de tubulina α y β para formar
microtúbulos. De esa manera bloquean a las células en mitosis debido a que les falta el
aparato microtubular que se requiere para que los cromosomas se separen. A lo anterior le
sigue la apoptosis.
Las resistencias a los alcaloides de la vinca presentan el mismo mecanismo que los taxanos.
Estos medicamentos comparten un patrón farmacocinético de inactivación al ser
metabolizados por las isoenzimas P-450 del hígado, en primer lugar de CYP3A4, y muestran
una vida media larga en plasma de hasta varios días. La vincristina tiene la t½ plasmática más
prolongada (23 a 85 horas), mientras que la vinblastina es la que sufre la depuración más
rápida (t½ de 24 horas).
Todos los alcaloides de la vinca causan neurotoxicidad, en primer lugar, una neuropatía
sensitiva periférica. La vincristina es el más neurotóxico, ya que puede causar disfunción
motora en pacientes con toxicidad grave, y no se debe administrar a pacientes con disfunción
neurológica significativa debida a otros medicamentos, diabetes, accidente vascular cerebral,
o alguna enfermedad neurológica heredada. La vinblastina produce neurotoxicidad mínima.
La vincristina produce efectos mínimos en la médula ósea 15.
9
• CAMPTOTECINAS
La camptotecina y sus análogos ejercen su actividad antitumoral al inhibir a la enzima
topoisomerasa de DNA I, una enzima nuclear que mitiga la tensión torsional en el DNA
superenrollado durante la replicación y la transcripción. Las camptotecinas estabilizan el
complejo de topoisomerasa I-DNA, lo que conlleva a las roturas de la doble hebra y a la
apoptosis. Como la síntesis de DNA representa un requisito para esta interacción, las
camptotecinas son fármacos específicos de la fase S1.
Se han demostrado numerosos mecanismos de resistencia in vitro a las camptotecinas, como
el de la bomba de eflujo de resistencia a múltiples fármacos (MDR), la glicoproteína P,
redistribución celular de la topoisomerasa I fuera del nucleólo; regulación hacia abajo de la
expresión de la topoisomerasa I; mutaciones en los sitios catalítico o de unión al DNA de la
topoisomerasa I; regulación hacia arriba de la topoisomerasa II e inhibición de la apoptosis
inducida por quimioterapia.
El irinotecán fue diseñado de manera específica para facilitar la administración de su
metabolito activo, el análogo 7-etil-10-hidroxilo SN-38, el cual es 1000 veces más potente
para inhibir a la topoisomerasa I que el compuesto original, irinotecán. Las carboxilesterasas
hepáticas convierten de manera primaria el irinotecán en SN-38. La semivida del SN-38 es de
11.5 horas. La eliminación primaria del irinotecán tiene lugar a través del hígado por medio
de dos mecanismos de relevancia clínica En primer lugar el irinotecán es un sustrato del
sistema del citocromo P-450, donde en partes lo metabolizan CYP2B6 y CYP3A4. En
segundo lugar, irinotecán es convertido en su forma activa, SN-38, la cual es glucuronizada y
excretada en el sistema biliar. La biodisponibilidad oral de irinotecán es sólo de 8%, pero la
pequeña cantidad absorbida del medicamento se somete a una rápida conversión de primer
paso a SN-38 tanto en el hígado como en el intestino.
Los efectos adversos más comunes del irinotecán son la diarrea, que en algunas circunstancias
puede poner en peligro la vida, la mielosupresión y el síndrome colinérgico. El irinotecán
puede inhibir la actividad de la acetilcolinesterasa, lo que conduce al síndrome colinérgico
que se caracteriza por diarrea aguda, diaforesis, cólico abdominal, sialorrea, lagrimeo,
rinorrea y, en ocasiones, bradicardia asintomática.
10
• ANTRACICLINAS
Los medicamentos de esta clase, derivados de caldos de cultivo del hongo Streptomyces
peucetius, se han convertido en componentes críticos de muchos esquemas que contribuyen a
la cura del cáncer de mama. El miembro que se incluye en esta familia para el tratamiento del
cáncer de mama es la doxorrubicina. Su configuración planar es la que le permite a las
antraciclinas intercalarse entre las hebras de DNA, acción que originalmente se tomó como la
determinante de su efecto inhibidor de la síntesis de DNA. No obstante, las antraciclinas
tienen otras características importantes. La quinona presente en su estructura experimenta
rápidos ciclos de oxidación/reducción en presencia de metales como el Fe+2, tras los cuales se
producen radicales libres de oxígeno, lípidos o ambos. Se cree que estos radicales libres
determinan la toxicidad cardiaca inherente a esta clase de agentes. Más recientemente se ha
visto que estos fármacos se unen e inhiben a la topoisomerasa II, una enzima que promueve el
desenrollamiento de las hebras de DNA, un hecho esencial en la síntesis y reparación del
DNA. La topoisomerasa II se une al DNA y produce una rotura de doble hebra que permite el
paso de la hebra. Las antraciclinas se unen al complejo covalente DNA-topoisomerasa II para
formar un complejo con la estabilidad suficiente como para prevenir el resellado de la rotura
de las hebras. La acumulación de roturas en las hebras señala al sistema p53 para que detenga
la progresión del ciclo celular e inicie la reparación del DNA. Si las roturas son numerosas, la
célula entra en apoptosis.
Se ha observado una correlación interesante entre la amplificación de la isoenzima
topoisomerasa IIa y el receptor HER2. El gen topoisomerasa IIa se localiza en el cromosoma
17 adyacente al gen que codifica para HER2. El 35% de los cánceres de mama que amplifican
HER2 coamplifican topoisomerasa IIa, y pacientes con tumores que contienen topoisomerasa
IIa coamplificada experimentan un beneficio mayor con terapias adyuvantes basadas en
doxorrubicina, al compararlos con los que expresan niveles bajos de topoisomerasa II.
En cuanto a la resistencia, los transportadores que exportan antraciclinas y otros productos
naturales influyen en la respuesta a esta clase de agentes. La expresión del gen MDR, que
codifica el transportador de membrana, glicoproteína P, incrementa la resistencia a las
antraciclinas. Otros exportadores de membrana, como la familia MRP, y los transportadores
de resistencia en el cáncer de mama, han sido reconocidos como causantes de resistencias.
Niveles altos de expresión de bcl-2 vuelven a las células insensibles a las antraciclinas, así
como una pérdida de la función del complejo reparador de desigualdades que reconoce pares
11
de hebras defectuosos. Las mutaciones en p53 también proporcionan resistencia a
doxorrubicina. Existen algunas evidencias de que la reparación defectuosa de las roturas de
doble hebra, como se encuentra en los pacientes con mutaciones de BRCA1 o BRCA2,
incrementa la sensibilidad a las antraciclinas.
Todas las antraciclinas causan mielosupresión, mucositis y alopecia. Su más significativa
toxicidad tardía es la cardíaca. La radioterapia sobre el pecho administrada junto con
quimioterapia incrementa el riesgo de cardiotoxicidad. Otros medicamentos quimioterápicos
potencian la cardiotoxicidad de las antraciclinas. Si se administra con doxorrubicina el
paclitaxel, se reduce la tasa de depuración de ésta y aumenta significativamente la tasa de
cardiotoxicidad. Cuando se administra con doxorrubicina el trastuzumab, el anticuerpo anti-
HER2, se produce un incremento acentuado de la cardiotoxicidad cuando la combinación se
extiende a cuatro ciclos. Además de la cardiotoxicidad, como clase, las antraciclinas
incrementan el riesgo de mielodisplasia 16.
Apuntado a lo comentado anteriormente, los problemas de la quimioterapia proceden
esencialmente de la relativa falta de especificidad derivada de la extensa biodistribución de
los citostáticos, de las resistencias desarrolladas por las células tumorales y de los efectos
adversos generados por la acción inespecífica de éstos en tejidos y órganos sanos. La
necesidad de encontrar tratamientos eficaces contra el cáncer ha hecho que se incrementen las
líneas de investigación de los sistemas de liberación controlada. Con el objetivo de conseguir
esto, la nanotecnología ha desarrollado una serie de “nanovehículos” o “nanomedicinas”
poliméricos que incrementan la biodisponibilidad del principio activo, permitiendo la
administración de dosis más bajas y minimizando la aparición de efectos adversos habituales
en la terapia conveccional, con el fin último de mejorar la calidad de vida del paciente, así
como la supervivencia. Además, permiten controlar los parámetros farmacocinéticos y
prolongar la vida media del fármaco en el organismo 17-18.
2. OBJETIVOS
Revisar la literatura científica con el fin de:
Presentar las diferentes estrategias de transporte de los fármacos citostáticos utilizados
para el cáncer de mama, analizando sus principios básicos y los principales resultados
obtenidos hasta la fecha tanto in vitro como in vivo.
Presentar las diferentes formulaciones terapéuticas desarrolladas hasta el momento,
12
analizando la eficacia/efectividad, así como la reducción de los efectos adversos del
tratamiento con nanomedicinas frente al tratamiento con quimioterapia en el cáncer de
mama.
3. MATERIAL Y MÉTODOS
Para dar una respuesta a los objetivos de esta revisión sistemática se ha realizado una
búsqueda bibliográfica desde febrero hasta junio de 2015 en bases de datos generales como
Science Citation Index y Medline, a las que se ha accedido a través de la plataforma ISI Web
of Knowledge.
Se elaboraron estrategias de búsqueda concretas, utilizando combinaciones específicas para
las bases de datos, de descriptores y de términos libres para suplir las posibles deficiencias en
la indexación de los artículos. Los términos principalmente utilizados fueron “chemotherapy”,
“nanocarriers”, “targeting”,”breast cancer”, “nanoparticles cancer” y “nanomedicines”,
utilizándose el operador boleano “and”.
La búsqueda se limitó temporalmente, seleccionando los estudios publicados a partir del año
2001 hasta la actualidad, y según el idioma, se seleccionaron publicaciones en inglés, francés
y español. Otros criterios de inclusión fueron revisiones sistemáticas, meta-análisis, ensayos
experimentales in vitro, ensayos clínicos en pacientes adultos con cáncer de mama y estudios
que valoren la mortalidad, morbilidad o la calidad de vida en términos de supervivencia,
recurrencias y toxicidad tras el tratamiento con nanomedicinas. Además, dentro de estas dos
bases de datos se seleccionaron revista con un alto factor de impacto y de reconocido valor
dentro del campo de los Sistemas de Liberación Modificada de Fármacos.
Tras la lectura de los resúmenes de los artículos resultantes de la búsqueda se procedió a la
selección de los estudios incluidos.
Todo este proceso se completó mediante una búsqueda general en internet en páginas de
calidad (organizaciones, sociedades científicas...). De modo adicional se ha recogido
información general a través de buscadores generales como el Google académico.
El resultado de todas estas búsquedas fue volcada en el gestor de referencias bibliográficas
“endnote”.
13
4. RESULTADOS Y DISCURSIÓN
Las nanomedicinas han recibido especial atención en las últimas décadas. Se trata de
partículas de tamaño comprendido entre los 10-1000 nm, aunque generalmente la
nanomedicina se centra en partículas de tamaño inferior a 200 nm 19. Su gran utilidad se debe
en parte a sus características. Por un lado, presentan una superficie funcional importante en
relación al tamaño de partícula. A esta superficie se pueden unir o adsorber otros compuestos,
como fármacos o proteínas, dotándolas de una gran versatilidad y permitiendo dirigir la
acción de las nanomedicinas hacia dianas específicas tras su administración 20. Además,
presentan mayor superficie reactiva que el resto de sus análogos de mayor tamaño. Por otro
lado, permiten la encapsulación, la unión covalente o la adsorción de los agentes terapéuticos
y diagnósticos. De esta forma, se pueden superar limitaciones inherentes a las características
químicas de estos agentes, como es la solubilidad, permitiendo atravesar barreras biológicas,
además, de disminuir las resistencias gracias a su captación específica 17.
4.1. TIPOS DE NANOMEDICINAS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE
MAMA
Existen diferentes clases de nanomedicinas utilizadas para el tratamiento del cáncer de mama,
incluyendo liposomas, conjugados poliméricos, micelas y nanopartículas. Las diferentes
formulaciones se discuten más adelante, con especial énfasis en los ensayos clínicos.
4.1.1. LIPOSOMAS
Los liposomas fueron descubiertos por Alec D Bangham en la década de 1960. Se tratan de
estructuras vesiculares constituidas por una o más bicapas lipídicas concéntricas que encierran
un número igual de compartimentos acuosos. Las primeras formulaciones se diseñaron con
lípidos naturales; en la actualidad se pueden incluir lípidos (fosfolípidos como la
fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina) y tensioactivos naturales y/o
sintéticos. Tienen capacidad de atrapar agentes tanto lipófilos como hidrófilos, en la
membrana lipídica y en el núcleo acuoso, respectivamente. Los liposomas utilizados en
medicina tienen un tamaño de entre 50 y 450 nm. Parecen ser un nanosistema casi ideal, ya
que su morfología es similar a la de las membranas celulares. En la actualidad, se considera
uno de los sistemas de transportes de fármacos de mayor éxito.
Los liposomas se componen principalmente de fosfolípidos, moléculas anfifílicas que
presentan una cabeza hidrófila y dos cadenas hidrofóbicas apolares. Cuando los fosfolípidos
14
se dispersan en soluciones acuosas, debido a la naturaleza anfipática, tienen una fuerte
tendencia a formar bicapas lipídicas concéntricas. Por un lado, las cabezas polares prefieren
interaccionar con el entorno acuoso mediante enlaces de hidrógeno e interacciones polares.
Por otro lado, las largas cadenas hidrofóbicas promueven la interacción mediante fuerzas de
Van der Waals con otras cadenas. El comportamiento lipófilo actúa como una barrera de
permeabilidad. La organización definitiva de los lípidos depende de su naturaleza,
concentración, temperatura y forma geométrica. Los principios activos pueden ser
encapsulados dentro de estas membranas durante el proceso de formulación. La adición de
colesterol a la bicapa lipídica de los liposomas reduce su permeabilidad y aumenta la
estabilidad in vitro e in vivo, debido a que favorece un empaquetamiento más denso de los
fosfolípidos, además de controlar la velocidad de liberación. El uso de fosfatidilcolina ofrece
una mayor estabilización y la inclusión de hidratos de carbono o polímeros hidrófilos, como
gangliósidos tipo 1 GM1 y polietilenglicol (PGE, pegilación), prolongan el tiempo en el
torrente sanguíneo.
La encapsulación de fármacos en la bicapa lipídica protege a estos de la degradación
enzimática e inmunológica y de la inactivación química.
Liposomas convencionales y de larga circulación pueden presentar una liberación lenta del
fármaco. Para superar estos problemas, se han desarrollado liposomas sensibles a estímulos,
como pH, temperatura, campo magnético, sistemas redox o formación de complejos
moleculares que puede resultar en una excelente retención de bases débiles, como en el caso
de la doxorrubicina. Estas estrategias se explican con detalle en el punto de vectorización.
La encapsulación de fármacos en liposomas debe presentar un comportamiento
farmacocinético favorable y un índice terapéutico mejorado en comparación con el fármaco
libre. Un meta-análisis comparó la seguridad y la toxicidad de los liposomas de doxorrubicina
frente a antraciclinas convecionales. Tanto liposomas pegilados y liposomas de doxorrubicina
mostraron perfiles de toxicidad favorables, con una mejor seguridad cardíaca y con menor
mielosupresión, alopecia, náuseas y vómitos en comparación con antraciclinas
convecionales., resultando útiles en mujeres con edad avanzada, debido al gran riesgo de
problemas cardíacos que conlleva esta situación fisiológica especial.
Liposomas catiónicos son internalizados en la células vía endocítica, evitan la agregación de
15
los liposomas y aumentan la estabilidad física, además de prevenir el reconocimiento por las
células del sistema fagocítico mononuclear 21. Campbell et al. demostraron que se necesita la
presencia de una carga positiva para dirigir los fármacos citotóxicos al endotelio vascular del
tumor y para logar un mayor tiempo de circulación. Así fármacos como el paclitaxel o la
doxorrubicina mostraron una mayor eficacia antitumoral en liposomas positivos 22.
4.1.2. CONJUGADOS POLIMÉRICOS
El término conjugado se refiere a nanoestructuras híbridas consistentes en polímeros
enlazados covalentemente a un agente terapéutico. Dentro de los conjugados poliméricos se
distinguen tres grupos: conjugados polímero-proteína, conjugados anticuerpo-fármaco y
conjugados polímero-fármaco. Los objetivos perseguidos con esta estrategia son mejorar la
estabilidad del fármaco y reducir su inmunogenicidad hasta conseguir una biodistribución
más adecuada 23.
4.1.3. MICELAS
Las micelas, son nanoestructuras originadas a partir del auto-ensamblaje de moléculas
anfifílicas, generalmente tensoactivos, proteínas o polímeros sintéticos o naturales, de tamaño
comprendido entre los 10 y los 100 nm. Estos sistemas presentan una estructura tipo
reservorio con un núcleo generalmente hidrofóbico en el que normalmente se deposita al
fármaco y una superficie hidrofílica. Por su sencillez y versatilidad en cuanto a preparación y
componentes empleados, las micelas son consideradas hoy en día como nanomedicinas con
mayor potencial en clínica a corto plazo 24.
4.1.4. NANOPARTÍCULAS
Las nanopartículas son sistemas matriciales elaborados a partir de una gran variedad de
materiales de origen natural, semisintético o sintético, en su mayoría polímeros. Dentro de los
polímeros naturales investigados, encontramos algunas proteínas como la albumina,
polisacáridos como el quitosano o el ácido hialurónico o polipétidos y poliaminoácidos. Los
materiales de origen sintético más empleados para el desarrollo de nanopartículas son los
poliésteres y poliacrilatos. El material empleado afecta de manera importante a las
propiedades y estructura de las nanopartículas y condiciona de manera determinante sus
posibles aplicaciones clínicas 25. Las nanocápsulas son sistemas reservorio constituidos por un
núcleo líquido oleoso rodeado de una membrana polimérica. El principio activo suele
encontrarse disuelto en el núcleo oleoso, aunque también puede estar adsorbido en la
16
superficie. Las nanoesferas o nanopartículas son sistemas matriciales constituidos por el
entrecruzamiento de oligómeros o unidades de polímero, en los que el principio activo se
puede encontrar atrapado en la red polimérica, disuelto en ella o adsorbido en su superficie 26.
La descripción gráfica de los diferentes tipos de nanomedicinas puede consultarse en el anexo
B.
4.2. POSIBILIDADES DE VECTORIZACIÓN EN CÁNCER DE MAMA
Las estrategias adoptadas hasta el momento para conseguir la orientación y acumulación de
las nanomedicinas en las células tumorales se han basado en dos mecanismo diferenciados: el
denominado “targeting” (vectorización) pasivo y el “targeting” activo 17 (anexo C).
4.2.1. VECTORIZACIÓN PASIVA
La vectorización pasiva consiste en el transporte de nanosistemas por simple convección a
través de espacios intracelulares hacia el intersticio tumoral y su posterior acumulación en
estos tejidos. El llamado efecto de permeabilidad y retención incrementados (Enhanced
Permeability and Rentention (EPR) en inglés) explica este fenómeno. Este efecto se
fundamenta en la fisiología característica del endotelio de los capilares del tumor, cuyas
células se encuentran frecuentemente separadas por espacios de entre 200 y 600 nm,
permitiendo así el paso de nanoestructuras a través de ellas 27. Además, la acumulación de las
mimas en el tejido tumoral se ve favorecido por la pobre circulación linfática en este ambiente
y la capacidad endocítica de las células tumorales hacia las citadas nanoestructuras 29.
Se han identificado una serie de parámetros que influyen en el acceso de las nanomedicinas al
tejido tumoral. Se sabe que para que ocurra una extravasación eficiente a través de las fenetras
del tejido tumoral, las nanomedicinas deben presentar un tamaño inferior a los 400 nm, no
obstante, para evitar la filtración renal necesitan ser mayores a 10 nm y para que sean
específicamente capturados por el hígado deben presentar un tamaño menor a los 100 nm 28.
La carga superficial de las partículas juega también un papel fundamental a la hora de
conseguir nanomedicamentos de larga permanencia en el organismo después de su
administración intravenosa o intramuscular. Dicha carga debe de ser preferentemente neutra o
catiónica para evitar la interacción de la nanoestructura con las opsoninas, y en general, con
las células sanguíneas. La composición química y la hidrofilia de la superficie de las
17
nanomedicinas son otros dos factores de gran importancia a la hora de evitar el proceso de
eliminación por el Sistema Fagocítico Mononuclear (Mononuclear Phagocitic System, MPS).
Se sabe que las partículas hidrofílicas son generalmente invisibles para las células del MPS
por lo que presentan un mayor tiempo de circulación, lo que aumenta las probabilidades de
que accedan al tejido tumoral.
Para otorgar estas propiedades a los diferentes sistemas desarrollados y, por lo tanto, mayores
tiempos de permanencia en el organismo, una de las herramientas más utilizadas es la
modificación de la superficie de las nanomedicinas mediante polímeros hidrofílicos 29.
La técnica más utilizada ha sido la denominada pegilación, ya sea por el simple recubrimiento
de las nanomedicinas con polietilenglicol (PEG) o modificando químicamente los
componentes de los nanosistemas para que las cadenas del PEG queden expuestas en la
superficie de los sistemas 30.
EL PEG es un poliéter lineal o ramificado con un grupo hidroxilo en cada extremo, este
polímero es altamente soluble en agua así como en varios solventes orgánicos y está aprobado
por la FDA para su administración en seres humanos. Es inerte, no tóxico y no inmunogénico,
además es fácilmente desechado por el cuerpo a través del riñón (pesos moleculares del
polímero menores a 20 kDa), o del hígado (pesos moleculares mayores de 20 kDa). Se
incorpora en la superficie de las nanomedicinas para crear el llamado efecto “estabilización
estérica”, donde la moléculas de PEG forman una capa hidrófila protectora en la superficie de
las nanomedicinas, impidiendo la interacción entre sí (agregación) y con los componentes de
la sangre. Como resultado, la pegilación reduce la captación por macrófagos del MPS y
prolonga los tiempos de circulación en sangre 31-32.
La técnica principal es la inclusión de conjugados de PEG-lípidos en liposomas. Los PEG-
lípidos se preparan mediante derivación del grupo de cabeza polar de un
diacilglicerofosfolípido, tal como diestearoilfosfatidiletanolamina (DSPE), con PEG. Tras la
hidratación, los liposomas se forman con polímeros de PEG expuestos en las superficies. Las
otras técnicas se basan en la formación del liposoma antes de la adición de polímeros de PEG.
El método de post-conjugación, incluye la unión covalente de PEG funcionalizado a las
nanopartículas preformadas. La post-inserción, se lleva a cabo mediante la incubación de los
liposomas preformados con conjugados de PEG-lípidos en solución acuosa.
18
Como ejemplo, la incorporación de fosfolípidos sintéticos (conjugados con gangliósidos) en
la superficie de nanopartículas sólidas lipídicas cargadas con doxorrubicina permite
incrementar la semivida plasmática del antitumoral en comparación con este fármaco
administrado en forma de solución intravenosa 32.
Se han diseñado copolímeros de poli (D, L-lactida) (PLA) y PEG mediante una técnica
especialmente sencilla basada en la formulación de emulsiones de aceite en agua (O/W). El
PLA se localiza así en la fase orgánica y el PEG en la fase acuosa. La etapa final de esta
técnica es la eliminación del disolvente orgánico, formándose así las nanopartículas de
polímero con PEG en la superficie 33.
4.2.2. VECTORIZACIÓN ACTIVA
El targeting activo hace referencia a la orientación activa del nanomedicamento, y no sólo una
simple acumulación en los tejidos tumorales, motivada por su marcada especificidad hacia las
células diana. Varias son las técnicas empleadas en el desarrollo de nanomedicinas dotados de
una orientación específica, todas ellas relacionadas específicamente con características
bioquímicas y fisiológicas particulares del tumor y con la sobreexpresión de receptores,
condiciones del medio tumoral, etc. Estas estrategias permiten la liberación selectiva del
fármaco en la región diana, minimizando las reacciones adversas asociadas 34. La unión
específica del sistema coloidal a la célula diana se logra eficientemente mediante mecanismos
de reconocimiento molecular (principalmente, uniones ligando-receptor o interacciones
antígeno-anticuerpo), lo que generalmente conduce a la internalización de la nanomedicina
en la célula tumoral 17. A continuación se van a describir las diferentes estrategias para
conseguir dicha orientación.
Los anticuerpos monoclonales son moléculas diseñadas para su interacción específica y unión
con antígenos y receptores de las células cancerosas 17. Trastuzumab es un anticuerpo
humanizado IgG1 κ que se une al dominio extracelular de HER2. Parece actuar por la
inhibición directa del crecimiento del tumor y la activación de la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo. En combinación con medicamentos quimioterapéuticos (taxanos,
antraciclinas), el trastuzumab mejora los índices de respuesta y la supervivencia en pacientes
con enfermedad metastásica y mejora la superviencia total y la libre de enfermedad en el
contexto coadyuvante 35-36.
19
Los receptores de folato se encuentran de forma muy abundante en las células cancerosas, ya
que éstas tienen unos requerimientos muy importantes de ácido fólico para la síntesis de
DNA. La interacción de las moléculas de ácido fólico con el receptor de folato ɑ en las células
tumorales conduce generalmente a un proceso de endocitosis que desemboca en una
acumulación citosólica de estas moléculas. Se ha formulado paclitaxel en el interior de
nanopartículas de PLA que presentan en su superficie cadenas de PEG y ácido fólico 33.
La existencia natural de enzimas en la región tumoral se ha aprovechado para diseñar
estrategias de transporte activo y así provocar la liberación del fármaco mediante la
destrucción y/o liberación del sistema transportador. Nanopartículas sensibles a reacciones
redox, diseñadas con un copolímero de tres bloques de PEG-ss-PLA-ss-PLA-ss-PEG con
múltiples enlaces disulfuro se han desarrollado para la liberación selectiva de doxorrubicina
en líneas tumorales en cáncer de mama. Estos enlaces se escinden en presencia de glutation en
una concentración de 10 mM (citosol), que resulta en la desintegración del núcleo hidrófobo
de PLA y la eliminación de las unidades hidrofílicas de polietilenglicol, que conduce a una
mayor liberación de doxorrubicina. El PLA presenta, al igual que el PEG, una alta
biocompatibilidad y biodegradación y está aprobado por la FDA. El anticuerpo monoclonal
trastuzumab y el ácido fólico se conjugan con estas nanopartículas para facilitar la orientación
hacia células tumorales del cáncer de mama. Los estudios sobre la liberación in vitro
demostraron un 90 % de liberación de doxorrubicina a pH 5,0 en presencia de glutation 10
mM en comparación con un 20 % de liberación del fármaco a un pH 7,4. La presencia de
ácido fólico y trastuzumab mejoraron la captación celular y el aumento de apoptosis en líneas
celulares de cáncer de mama. Los estudios in vivo en tumor ascítico de Ehrlich en ratones
albinos suizos mostraron una mayor eficacia antitumoral y una cardiotoxicidad mínima, con
una regresión del tumor de un 90 % en comparación con un 38 % de regresión tumoral
observada tras la administración intravenosa de doxorrubicina 37 (anexo C).
El transporte activo mediado por cambios de pH es una de las estrategias de transporte activo
de fármacos más prometedoras en la actualidad. Está basada en la utilización de materiales
para la formulación de coloides que sean extremadamente sensibles a pequeños cambios de
pH con respecto al natural de la sangre (pH = 7.4). Por ejemplo, a nivel de la región tumoral
existen alteraciones en el flujo sanguíneo y peculiaridades metabólicas (p.ej., glicolisis
aeróbica y anaeróbica) que determinan un pH ≈ 6.6 en el intersticio tumoral. De esta manera,
el sistema transportador se enfrentará a un entorno ligeramente ácido al que es muy sensible,
20
por lo que se destruirá, liberando al mismo tiempo el principio activo vehiculizado de forma
específica en este lugar. Los materiales poliméricos que son sensibles a pH ácido contienen
grupos carboxilo o sulfónicos, mientras que las partículas de naturaleza polimérica y sensibles
a pH básico contienen en su estructura química sales de amonio. En este sentido, una
posibilidad alternativa es la utilización de sistemas transportadores (como liposomas)
sensibles a pH entre 4.5 y 5.0. Estos coloides tras su internalización por la célula tumoral
mediante endocitosis, se degradarán en el interior de los lisosomas en este entorno ácido y
bajo la acción de enzimas hidrolíticas como la catepsina 38.
El transporte activo controlado por cambios de temperatura resulta en una interesante forma
de vehiculizar nanomedicamentos. Estos son elaborados con materiales termosensibles que se
caracterizan por sufrir un proceso de desestabilización/destrucción ante ligeros cambios de
temperatura (generalmente, incrementos). El polímero más empleado en el diseño de este tipo
de sistemas transportadores es la poli (N-isopropilacrilamida). La principal razón que motiva
su extensa utilización es que la temperatura que provoca su descomposición se encuentra muy
próxima a la temperatura fisiológica 38. Con el mismo fin, se han diseñado nanopartículas
magnéticas constituidas por un núcleo de magnetita (Fe3O4) y recubiertas por dextrano-g-poli
(N-isopropilacrilamida-N,N’dimetilacrilamida) para la liberación selectiva del antitumoral
doxorrubicina en la masa tumoral. Este sistema transportador magnético tiene la capacidad de
acumularse específicamente en el lugar de acción controlado por un campo magnético.
Además, la utilización de un campo electromagnético alterno de gran frecuencia provoca el
calentamiento específico de los núcleos magnéticos (efecto hipertérmico) y, así, el
calentamiento específico y degradación del polímero, liberándose el agente antitumoral 39.
Wang et al. informaron que la coadministración de fármacos citostáticos y DNA para regular
la expresión de genes, a partir de nanopartículas suprime el crecimiento tumoral del cáncer de
mama en un modelo de ratón de forma más eficiente que en monoterapia 40. Posteriormente,
Chiang et al. estudiaron la utilización de una terapia combinada, en ratones, que integra un
cóctel de fármacos con un ligando de vehiculización para solucionar este problema. Además
introdujeron el concepto de orientación magnética con un campo magnético externo aplicado
localmente para reforzar la acumulación en el tumor. Así, diseñaron nanocápsulas con
polímeros de poli (alcohol vinílico) (PVA) y poli (acrilato de metilo) (PMA), polímero
sensible al pH funcionalizado con un grupo tiol (PMAA), y con la incorporación de óxido de
hierro (Fe2O3), para la orientación magnética, encapsulando simultáneamente paclitaxel
21
(hidrofóbico) y doxorrubicina (hidrofílico). Se consiguió un aumento en la liberación dual en
un entorno intracelular ácido. Además estas nanocápsulas fueron equipadas con trastuzumab.
Con el campo magnético, se observó un aumento evidente de la cantidad acumulada,
aproximadamente 25,8 % (77,49 ± 12,4 g) de paclitaxel y 20% (20,09 ± 6,3 g) de
doxorrubicina de la dosis inicial se acumuló en el tumor, que fue 2,47 veces y 1.87 veces
mayor que sin campo magnético. Demostrándose así, que además de la poliquimioterapia, la
doble orientación (magnética y molecular) puede proporcionar múltiples beneficios en la
terapia contra el cáncer de mama. Se consiguió también suprimir significativamente el
crecimiento tumoral después del tratamiento, demostrándose una eficacia de la terapia. Se
demostró la sinergia entre el agente de dirección trastuzumab y los citostáticos paclitaxel y
doxirrubicina, demostrándose la muerte celular in vitro y la supresión del crecimiento tumoral
in vivo 41 (anexo C).
Kheirolomoon et al. emplearon liposomas sensibles a la temperatura cargados con lisolípidos,
(productos de la degradación de fosfolípidos) y con un complejo pH dependiente formado por
cobre (II) y doxorrubicina. A pH fisiológico, el liposoma fue estable, disociándose el
complejo para liberar a la doxorrubicina a pH ácido. Los liposomas resultantes se inyectaron
por vía intravenosa en un modelo de cáncer de mama murino. Sucesivamente, la liberación
intravascular del fármaco fue provocado por ultrasonido, estrategia del transporte activo de
fármacos no invasiva que permite lograr simultáneamente la localización selectiva del
nanomedicamento en la región tumoral (expuesta a ultrasonidos) y su destrucción (con la
consiguiente liberación del fármaco en esta zona) 42. En concreto, la aplicación de
ultrasonidos en la región tumoral provoca un incremento en la permeabilidad de los capilares
sanguíneos que irrigan el tumor, la generación de energía térmica y la alteración de las
membranas de las células malignas 38 .El tumor fue insonificado durante 5 minutos antes de la
administración y 20 minutos después de la inyección de los liposomas. Después del
tratamiento dos veces por semana durante un período de 28 días, todos los ratones
sobrevivieron, y el tumor fue indetectable a los 8 meses después del tratamiento. Indicadores
de toxicidad, como la hipertrofia cardíaca, leucopenia o la pérdida de cabello no se detectaron
después de la terapia de 28 días 42.
Las nanopartículas de oro tienen propiedades ópticas para absorber la luz y para la dispersión
del infrarrojo de onda corta. La irradiación con un láser de infrarrojo puede inducir
hipertermia en el tejido tumoral, con la subsiguiente ablandación del tumor, pudiendo
22
aumentar la supervivencia. La combinación de nanopartículas de oro con láser de infrarrojo
ha demostrado su eficacia en líneas celulares de cáncer de mama in vitro. En un estudio, las
células SK-BR-3 de cáncer de mamas incubadas con nanocápsulas de oro (estructuras
esféricas que comprenden un núcleo de sílice y una capa delgada de oro), conjugadas con
PEG sobrevivieron después del tratamiento con láser. La conjugación con trastuzumab con el
tratamiento térmico mejoraron la captación de estas por el tejido tumoral, así como una mayor
citotoxicidad. Hasta la hora, se han incluido paclitaxel o docetaxel en estas nanopartículas de
oro 43. You et al. compararon in vitro la doxorrubicina libre o liposomal y nanocápsulas de oro
con doxorrubicina estimuladas con láser, siendo éstas más citotóxicas para las células MDA-
MB-231 de cáncer de mama. Además, fueron menos cardiotóxicas que la doxorrubicina
liposomal 44. Finalmente, debido al alto número atómico del oro, las nanopartículas de oro
pueden utilizarse como agentes de contraste y como radiosensibilizantes, siendo una
estrategia crucial en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico 43.
La transferrina es la cuarta glicoproteína sérica más abundante con capacidad de fijar hierro,
el cual es necesario para la síntesis de DNA. Consecuentemente, el receptor de transferrina
(CD71) se encuentra sobreexpresado en numerosos tipos de cáncer, convirtiéndose en diana
farmacológica, y permitiendo emplear la transferrina como ligando para vectorizar los
sistemas de liberación controlada de fármacos antineoplásicos 45. Estudios in vitro han
demostrado que la conjugación de transferrina con nanopartículas de poli (D, L-lactida-co-
glicolida) (PLGA) cargadas con paclitaxel, origina una mayor acción antitumoral del
paclitaxel en células de cáncer de mama (MCF-7) debido a su gran retención intracelular 46.
Los aptámeros son oligonucleótidos de cadena sencilla (DNA y RNA), cuya estructura
comprende entre 20 y 80 oligonucleótidos, y gracias a su plegamiento tridimensional son
reconocidos por determinadas proteínas diana con elevada afinidad y especificidad 47. La
multirresistencia a fármacos es el fenómeno más ampliamente explotado en el tratamiento del
cáncer. La combinación de varios factores asociados al entorno biológico del tumor, junto con
la pobre solubilidad, la inestabilidad y toxicidad sistémica de gran variedad de fármacos
citostáticos ha conllevado al diseño de nanomedicinas para optimizar la administración de
éstos. La sobreexpresión de transportadores de eflujo de drogas es uno de los fenómenos de
resistencia múltiple a fármacos más ampliamente encontrado en clínica. La glicoproteína P
(MDR1) es unos de los mecanismos más estudiados, por lo que para superarlo es necesario
eludir el reconocimiento del transportador, inhibir su expresión o inhibir su función 48. Deng
23
et al. diseñaron nanopatículas mediante la generación de una película que alterna siRNA
(RNA interferente) con PLA, recubiertos a su vez de moléculas de ácido hialurónico, sustrato
principal del receptor CD44, sobreexpresado en el tejido tumoral. En el núcleo de la
nanopartícula se sitúa la doxorrubicina. Las pacientes con cáncer de mama triple negativo no
suelen responder al tratamiento con este fármaco, por lo que el diseño de esta nanomedicina
va encaminado a disminuir las resistencias, al inhibir a expresión del gen de la proteína
asociada a la resistencia a múltiples drogas MDR1, gracias al RNA interferente. En modelos
animales, una dosis intravenosa redujo significativamente la expresión del gen diana en los
tumores en casi un 80 % y condujo a una disminución de hasta 8 veces el volumen del tumor
49.
Song et al. describieron la coencapsulación de vincristina y verapamilo, un inhibidor de la
bomba de eflujo en nanopartículas de PLGA. En comparación con la administración sucesiva
de vincristina y posteriormente verapamilo o viceversa, la administración conjunta en una
nanopartícula logró una mejor inhibición de este mecanismo de resistencia en células MCF-7
de cáncer de mama 50.
El transporte mediado por péptidos es también diana de muchos estudios. La existencia de la
secuencia RGD (arginina-glicina-ácido aspártico) en determinados péptidos y
macromoléculas peptidomiméticas, permite que estas biomoléculas tengan una alta afinidad
por las integrinas que se encuentran “sobreexpresadas” en la neovasculatura tumoral 34. El
péptido RGD es capaz de reconocer al receptor αvβ3 integrina que se encuentra
sobreexpresado en la neovascularización de áreas subyacentes al tejido tumoral. Un estudio in
vivo reportado por Hu et al. efectuado en ratones con cáncer de mama (MDA-MB-435)
tratados una vez a la semana con micelas de PLA-PEG-RGD encapsulantes de paclitaxel
reveló una significante actividad apoptótica de las células tumorales con este tratamiento, sin
el efecto sistémico asociado a la terapia convencional 51.
4.3. NANOMEDICINAS DESARROLLADAS PARA EL TRATAMIENTO DEL
CÁNCER DE MAMA
En la actualidad, el desarrollo de la nanomedicina ha llevado a que una gran variedad de
nanomedicamentos se encuentren en un estado avanzado de desarrollo para su aplicación en la
terapia del cáncer, bien ya comercializados o en avanzados estudios de fase clínica.
24
Myocet® (190 nm) es un preparado liposomal no pegilado de doxorrubicina aprobado para el
tratamiento de cáncer de mama, especialmente en metástasis. Las antraciclinas se asocian con
cardiotoxicidad relacionada con la dosis, por lo que esta formulación liposomal aumenta el
índice terapéutico de la doxorrubicina libre, reduciendo el volumen de distribución y la
toxicidad y aumentando la concentración del fármaco en el tejido neoplásico, además de
disminuir los problemas de cardiotoxicidad.
Está formado por fosfatidilcolina de huevo y colesterol en una proporción de 55:45 % y
contiene 300 mN de citrato, con lo que se consigue una eficiencia de encapsulación superior
al 95 %. Además, se reducen las fugas de este citostático gracias al complejo que forma con el
citrato. La adición de carbonato de sodio a una suspensión acuosa de liposomas en un
ambiente rico en protones (tampón de citrato) genera un pH de 7,8 en el exterior del liposoma
y un pH de 4 en el interior de éste, liberándose este fármaco gracias a este gradiente. 52.
Otro sistema liposomal aprobado en 2005 para su uso clínico en EEUU y que actualmente
está indicado para el cáncer de mama metastásico con un alto riesgo cardíaco es el Doxil ®. A
pesar de que ambas formulaciones poseen características y naturaleza similar, la principal y
gran diferencia entre el Doxil ® y Myocet ® radica en la pegilación de la superficie del
primer sistema. Con esta estrategia, descrita previamente, se ha conseguido incrementar el
tiempo de circulación plasmática de la doxorrubicina en más de 40 horas con respecto a lo
obtenido por el sistema sin pegilar 53.
El Opaxio®, fue el primer conjugado polímero-fármaco. Consiste en un conjugado del ácido
poliglutámico y el paclitaxel que se encuentra en fase clínica III para su indicación clínica en
el tratamiento del cáncer de mama, ovario y colorrectal. Esta formulación ha sido diseñada
para aumentar la solubilidad del fármaco y así evitar los efectos indeseables asociados al uso
Figura 1. Esquema de liberación de doxorrubina desde el liposoma
Myocet® 53.
25
de disolventes lipídicos como el Cremophor®. Además ha conseguido aumentar la eficacia
del antitumoral 17-23.
El polímero HPMA ha sido también utilizado para formar conjugados con la doxorrubicina,
estando dos formulaciones denominadas PK1 y PK2 en ensayos clínicos de fase II. La PK1 se
está ensayando para el tratamiento del cáncer de mama, colon y pulmón, consiguiendo una
reducción de la toxicidad sistémica de este fármaco 17-54.
La pegilación también es una estrategia que se está desarrollando en clínica. El sistema
NKTR-102 es un conjugado entre el fármaco irinotecán y el PEG, que actualmente se
encuentra en estudios de fase III para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Esta
formulación ha permitido aumentar la eficacia antitumoral debido a una mayor concentración
del irinotecán en el tumor 55.
El emtansine de Trasttuzumab (Kadcyla®) es un conjugado anticuerpo-fármaco que consiste
en el anticuerpo monocolonal trastuzumab vinculado a la mertansine, agente citotóxico, que
destruye a las células tumorales mediante su unión a la tubulina. Muestra un aumento en la
supervivencia con respecto al lepatinib y la capecitabina en pacientes con cáncer de mama
con metástasis después del tratamiento con trastuzumab y con taxanos 56.
Los taxanos, como el docetaxel y el paclitaxel, debido a su naturaleza hidrofóbica y a su muy
baja solubilidad en agua son algunos de los candidatos ideales para ser formulados mediante
esta herramienta. Una formulación que se encuentra en fase III para el tratamiento del cáncer
de mama, de pulmón no microcítico y de páncreas es el Genexol-PM ®. Este preparado
consiste en micelas poliméricas, libre de Cremophor®, construidas por un polímero de tipo
dibloque de ácido poliláctico-PEG (PLA-PEG) encapsulando al paclitaxel. Los sistemas
obtenidos presentan un rango de tamaños de los 20-50 nm 57. En un estudio multicéntrico para
evaluar la eficacia y seguridad de este nanomedicamento en 41 mujeres con cáncer de mama
metastásico, que recibieron Genexol-PM ® 300 mg/m2 por infusión intravenosa durante 3
horas cada 3 semanas mostró una tasa global de respuesta del 58,5 % (IC 95%: 43,5-72,3) con
5 respuestas completas y 19 respuestas parciales. Treinta y siete pacientes que recibieron
Genexol-PM ® como terapia de primera línea para su enfermedad metastátisca mostraron una
tasa de respuesta del 59,5 % (IC 95 %:43,5-73,7) y dos respuestas se registraron eficaces de
cuatro paciente que recibieron el tratamiento como segunda línea 58.
26
Otra formulación de paclitaxel, es el denominado NK105, formada por micelas de PEG-
Poliaspartato con un tamaño medio de 80 nm. Esta formulación se encuentra en estudios
clínicos de III en su indicación para el cáncer de mama 17.
El NK012, que se encuentra en fase II, consiste en micelas de PEG-Poliglutamato que
contienen un análogo de camptotecina, metabolito del irinotecán, el SN38. En esta
formulación, el principio activo se encuentra unido covalentemente a los residuos
hidrofóbicos del copolímero, lo que permite una lenta liberación del mismo a partir de la
degradación del propio sistema 59.
El docetaxel formulado en micelas de PEG-ácido poli-D-L-láctico, se encuentra en estudios
clínicos de fase I, en su indicación para el tratamiento del cáncer de mama avanzado bajo el
nombre de Nanoxel-PM®. Esta formulación ha conseguido una reducción significativa de los
efectos adversos del docetaxel convencional y una mayor eficiencia para la administración del
fármaco a las células diana 60.
La formulación Abraxane® es un sistema a base de nanopartículas constituidas por la forma
amorfa del paclitaxel unido a la albúmina, a una concentración del 3-4 %. Actualmente se
encuentra aprobado por la FDA y la EMA para su uso en humanos y está indicado para el
tratamiento del cáncer de mama metastásico (anexo E).
La albúmina es una proteína plasmática que se une mediante enlaces no covalentes a
moléculas hidrófobas en el torrente sanguíneo. También es el medio por el cual los ácidos
grasos, hormonas y vitaminas liposolubles son transportados. Estas nanopartículas se forman
como una micela dentro de un núcleo hidrofóbico bajo condiciones de alta presión; el
paclitaxel se une a los aminoácidos cargados negativamente de la albúmina, quedando
recubierto por una albúmina hidrófila. Cada complejo de albúmina se repele
electrostáticamente entre sí, lo que permite la formación de una suspensión homogénea
mediante la prevención de la floculación. Esta suspensión coloidal con nanopartículas de 130
nm se administra por vía intravenosa, dispersándose en complejos de menor tamaño (10 nm),
disminuyendo así la obstrucción capilar. Se ha demostrado que el Cremophor® disminuye la
fracción libre del fármaco, además provoca la formación de micelas y la disminución en su
biodisponiblidad y volumen de distribución. Un estudio farmacocinético aleatorizado cruzado
en pacientes con tumores sólidos demostró que la fracción de paclitaxel libre fue
27
significativamente mayor en pacientes tratados con nanopartículas de albúmina en
comparación con los pacientes tratados con paclitaxel estándar (6,3 % vs. 2,4 %).
El sistema ha demostrado una mayor eficacia comparado con el medicamento tradicional para
esta terapia, el Taxol®. Esta eficacia se asocia a la posibilidad de administrar mayores dosis
de paclitaxel evitando los efectos secundarios causados por el aceite de ricino peguilado. Por
otro lado, algunos estudios han demostrado que la albúmina también juega un papel agonista
en la efectividad del paclitaxel, debido a su interacción con dos proteínas en circulación
sanguínea. Una de las proteínas es la gp60, localizada en la superficie del endotelio vascular,
la cual facilita la acumulación de las nanopartículas en el fluido intersticial del tumor. La
segunda es la osteonectina o SPARC (proteína secretada ácida y rica en cisteína) que se
encuentra en la superficie de una gran variedad células tumorales e interacciona con la
albúmina provocando la acumulación de las nanopartículas en las células tumorales 61-62-63
(anexo D).
Datos procedentes de 106 pacientes reclutados en dos ensayos clínicos abiertos no
controlados y de 454 pacientes que recibieron tratamiento en un ensayo fase III comparativo y
aleatorio, avalan el uso de Abraxane® en el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
En un ensayo, se administró una dosis de 175 mg/m2 de Abraxane en perfusión durante 30
minutos a 43 pacientes con cáncer de mama metastásico. El segundo ensayo utilizó una dosis
de 300 mg/m2 en perfusión de 30 minutos en 63 pacientes con cáncer de mama metastásico.
Los ciclos se administraron a intervalos de 3 semanas. Las tasas de respuesta en todos los
pacientes fueron del 39,5 % (IC 95 %: 24,9 %-54,2 %) y 47,6 % (IC 95 %: 35,3 %-60,0 %),
respectivamente. La mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 5,3
meses (175 mg/m2; IC 95 %: 4,6-6,2 meses) y 6,1 meses (300 mg/m2; IC 95 %: 4,2-9,8
meses).
Un ensayo multicéntrico, aleatorio y comparativo se realizó en pacientes con cáncer de mama
metastásico, que recibieron tratamiento cada 3 semanas con paclitaxel en monoterapia, bien
como paclitaxel con solventes a una dosis de 175 mg/m2 en perfusión de 3 horas con
premedicación para prevenir la hipersensibilidad (N = 225), o Abraxane 260 mg/m2 en
perfusión de 30 minutos sin premedicación (N = 229). El 64 % de los pacientes tenía un
estado funcional de 1 o 2 en la escala ECOG (por sus siglas en inglés, Eastern Cooperative
Oncology Group) al comienzo del ensayo; el 79 % tenía metástasis viscerales; y el 76 %
28
presentaba > 3 localizaciones metastásicas. El 14 % de los pacientes no había recibido
quimioterapia previa, el 27 % había recibido quimioterapia sólo durante el tratamiento
adyuvante, el 40 % como tratamiento de la enfermedad metastásica y el 19 % como
tratamiento adyuvante y metastásico. El 59 % de los pacientes recibió el medicamento de
estudio como terapia en segunda línea o posteriores. El 77 % de los pacientes había recibido
tratamiento previo con antraciclinas.
Se evaluó la seguridad en 229 pacientes tratados con Abraxane en el ensayo clínico
controlado y aleatorio. La evaluación de la neurotoxicidad del paclitaxel se basó en la mejora
en un grado en pacientes que experimentaron neuropatía periférica grado 3 en cualquier
momento durante el tratamiento 64.
5. CONCLUSIONES
La terapia contra el cáncer de mama se encuentra mayoritariamente limitada a la radioterapia
y quimioterapia, técnicas altamente invasivas e incómodas para el paciente y que en muchos
casos conducen a la alteración de su salud integral.
Tabla 2. Resultados del ensayo multicéntrico, aleatorio y comparativo en mujeres con
cáncer de mama metastásico 65.
a Test de chi-cuadrado (χ2); b Test de rangos logarítmicos (log-rank)
29
En este sentido, una de las herramientas principales con las que cuenta la medicina hoy en día
es el uso de nanomedicinas. Las revisiones estudiadas han demostrado que éstas permiten una
orientación selectiva hacia el tejido tumoral, son capaces de atravesar barreras biológicas para
liberar uno o múltiples agentes terapéuticos a nivel local y permiten alcanzar altas
concentraciones de los mismos a tiempos apropiados y en condiciones fisiológicas específicas
del área tumoral. Además solucionan problemas de solubilidad y estabilidad química de los
citostáticos, y mejoran la farmacocinética y disminuyen las resistencias ligadas a los fármacos
incluidos en los esquemas de quimioterapia contra el cáncer de mama.
Con todo ello, las nanomedicinas desarrolladas para el tratamiento del cáncer de mama han
conseguido una mayor tasa de respuesta, supervivencia y un tiempo más largo hasta la
progresión, además de conseguir disminuir los efectos adversos de la quimioterapia en
pacientes con cáncer de mama.
Si bien en la actualidad se ha logrado poner en marcha una amplia gama de estrategias para el
transporte específicos del fármaco antitumoral, la mayoría de los ensayos realizados hasta el
momento se refieren a experiencias in vitro e in vivo. Es el momento en que, con el aval que
ofrecen los interesantes resultados obtenidos, introducir estas estrategias en ensayos clínicos.
Por ello, el objetivo a largo plazo consiste en consolidar una medicina personalizada que
pueda tratar el cáncer aún antes de que este se manifieste como una amenaza a la vida del
paciente.
30
ANEXOS
ANEXO A. Clasificación TNM para el cáncer de mama según la American Joint
Committee on Cancer 6
31
32
ANEXO B. Descripción gráfica de los diferentes tipos de nanomedicinas
Figura 1. Representación esquemática de un liposoma (izquierda) y una bicapa
lipídica (derecha) a base de moléculas anfifílicas 21.
Figura 2. Diferentes tipos de conjugados poliméricos: a) conjugado polímero-
proteína (anticuerpo), b) conjugado polímero-fármaco 23.
33
Figura 3. Representación de una micela polimérica mostrando los diferentes
componentes 24.
Figura 4. Representación de nanocápsulas (izquierda) y nanoesferas
(derecha) 25.
34
ANEXO C. Vectorización de nanomedicinas.
Figura 5. Sinopsis de las diferentes estrategias de vectorización: “targeting” pasivo
(izquierda), “targeting” activo (centro) y vectorización mediada por estímulos (derecha) 17.
Figura 6. Esquema del comportamiento de nanopartículas sensibles a reacciones redox,
diseñadas con un copolímero de tres bloques PEG-ss-PLA-ss-PLA-ss-PEG con enlaces
disulfuro, trastuzumab y ácido fólico para la liberación selectiva de doxorrubicina en
líneas tumorales del cáncer de mama 37.
35
Figura 7. Esquema de nanocápsulas de paclitaxel y doxorrubicina diseñadas
con polímeros de PVA y PMMA. La vectorización hacía células tumorales SK-
BR-3 se consiguió a través de campos magnéticos y mediante el anticuerpo
monoclonal trastuzumab 41.
36
ANEXO D. Nanomedicinas desarrolladas para el tratamiento del cáncer de mama:
Abraxane ®
Figura 8. Comparación de la formulación convencional de paclitaxel,
Taxol® y nanopartículas de albúmina de paclitaxel, Abraxane® 17.
Figura 9. Mecanismo de interacción de las nanopartículas de albumina con la
células tumorales de mama y liberación de paclitaxel desde el sistema
Abraxane ® 63.
37
BIBLIOGRAFÍA
1. OMS. Organización Mundial de la Salud [Sede Web]. Ginebra: OMS; 2015 [citado 1
marzo 2015]. Centro de Prensa. Notas Descriptivas. Cáncer (nº 297). Disponible en:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/es/
2. López Otín C. Invasión Tumoral y Metástasis. En Cascales Angosto M, Chavaría
Crespo, F. Proliferación Celular y Cáncer 2000. 1ª ed. Real Academia Nacional de
Farmacia y Fundación Científica de la AECC. Madrid; 2001. p. 37-55.
3. American Cancer Society. Global Cancer Facts & Figures 3rd Edition [Monografía en
internet]. Atlanta: American Cancer Society; 2015 [citado 1 marzo 2015]. Disponible
en: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc-
044738.pdf
4. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer
statistics, 2012. CA-Cancer J Clin. 2015; 65(2):87-108.
5. Lippman M. Cáncer de Mama. En: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL,
Longo DL, Jameson JL, et al, Eds. Harrison Principios de Medicina Interna.Vol 1. 18ª
ed. México: McGraw-Hill; 2013. p. 441-446.
6. AJCC. The American Joint Committee on Cancer [Sede Web]. Chicago: AJCC; 2009
[actualizado 2009; citado 3 marzo 2015]. What is Cancer Staging? Disponible en:
https://cancerstaging.org/references-tools/Pages/What-is-Cancer-Staging.aspx
7. AJCC. The American Joint Committee on Cancer [Sede Web]. Chicago: AJCC; 2009
[citado 3 marzo 2015]. Quick References. Breast Staging Schema. Disponible en:
https://cancerstaging.org/references-tools/quickreferences/Documents/BreastSmall.pdf
8. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2013-2014 [Monografía en
internet]. Atlanta: American Cancer Society; 2013. [citado 4 marzo 2015]. Disponible
en: http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc-
042725.pdf
9. Arrechea Irigoyen MA, Vicente García F, Córdoba Iturriagagoitia A, Ibáñez Beroiz B,
Santamaría Martínez M, Guillén Grima F. Subtipos moleculares del cáncer de mama:
38
implicaciones pronósticas y características clínicas e inmunohistoquímicas. Anales del
Sistema Sanitario de Navarra. 2011; 34(2):219-33.
10. NCI. Nacional Cancer Institute [Sede Web]. Bethesda: NCI; 2015 [citado 10 marzo
2015]. Tipos de Cáncer. Cáncer de Seno. Tratamiento (PDQ®). Disponible en:
Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/paciente/tratamiento-seno-
pdq
11. Pestalozzi BC, Luporsi-Gely E, Jost LM, Bergh J, Force EGT. ESMO Minimum
Clinical Recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up of primary
breast cancer. Ann Oncol. 2005; 16:7-9.
12. AECC. Asociación Española Contra el Cáncer [Sede Web]. Madrid: AECC; 2014
[citado 12 marzo 2015]. Sobre el Cáncer. Cáncer de Mama. Tratamiento.[aprox. 5
pantallas] Disponible en:
https://www.aecc.es/SobreElCancer/CancerPorLocalizacion/CancerMama/Paginas/can
cerdemama.aspx
13. But-Hadzic J, Bilban-Jakopin C, Hadzic V. The Role of Radiation Therapy in Locally
Advanced Breast Cancer. Breast J. 2010; 16(2):183-8.
14. Chabner BA. Taxanos. En Chabner BA, Lynch TJ, Longo DL. Harrison Manual de
Oncología.1ª ed. México: McGraw-Hill; 2010. p. 24-30.
15. Chabner BA. Alcaloides de la Vinca. En Chabner BA, Lynch TJ, Longo DL. Harrison
Manual de Oncología.1ª ed. México: McGraw-Hill; 2010. p. 32-33.
16. Chabner BA, Zuckerman D. Inhibidores de la Toposimerasa: Camptotecinas,
Antraciclinas y Etopósidos. En Chabner BA, Lynch TJ, Longo DL. Harrison Manual
de Oncología.1ª ed. México: McGraw-Hill; 2010. p. 35-43.
17. Wicki A, Witzigmann D, Balasubramanian V, Huwyler J. Nanomedicine in cancer
therapy: Challenges, opportunities, and clinical applications. J Control Release. 2015;
200:138-57.
18. Kim S, Kim JH, Jeon O, Kwon IC, Park K. Engineered polymers for advanced drug
delivery. Eur J Pharm Biopharm. 2009; 71(3):420-30.
19. Ferrari M. Cancer nanotechnology: Opportunities and challenges. Nat Rev Cancer.
2005; 5(3):161-71.
39
20. Allen TM, Cullis PR. Drug delivery systems: Entering the mainstream. Science. 2004;
303(5665):1818-22.
21. Bozzuto G, Molinari A. Liposomes as nanomedical devices. Int J Nanomed. 2015;
10:975-99.
22. Campbell RB, Fukumura D, Brown EB, Mazzola LM, Izumi Y, Jain RK, et al.
Cationic charge determines the distribution of liposomes between the vascular and
extravascular compartments of tumors. Cancer Res. 2002; 62(23):6831-6.
23. Vicent MJ, Duncan R. Polymer conjugates: nanosized medicines for treating cancer.
Trends Biotechnol. 2006; 24(1):39-47.
24. Blanco E, Hsiao A, Mann AP, Landry MG, Meric-Bernstam F, Ferrari M.
Nanomedicine in cancer therapy: Innovative trends and prospects. Cancer Sci. 2011;
102(7):1247-52.
25. Hervella P, Lozano V, García-Fuentes M. Nanomedicine: New Challenges and
Opportunities in Cancer Therapy. J Biomed Nanotechnol. 2008; 4(3):276-92.
26. Llabot JM, Palma SD, Allemandi DA. Nanopartículas poliméricas sólidas. Revista
Nuestra Farmacia. 2008; 53:40-7.
27. Maeda H, Bharate GY, Daruwalla J. Polymeric drugs for efficient tumor-targeted drug
delivery based on EPR-effect. Eur J Pharm Biopharm. 2009; 71(3):409-19.
28. Fang J, Nakamura H, Maeda H. The EPR effect: Unique features of tumor blood
vessels for drug delivery, factors involved, and limitations and augmentation of the
effect. Adv Drug Deliv Rev. 2011; 63(3):136-51.
29. Danhier F, Feron O, Preat V. To exploit the tumor microenvironment: Passive and
active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J Control Release.
2010; 148(2):135-46.
30. Owens DE, Peppas NA. Opsonization, biodistribution, and pharmacokinetics of
polymeric nanoparticles. Int J Pharm. 2006; 307(1):93-102.
31. Howard MD, Jay M, Dziublal TD, Lu XL. PEGylation of nanocarrier drug delivery
systems: State of the art. J Biomed Nanotechnol. 2008; 4(2):133-48.
40
32. Wang M, Thanou M. Targeting nanoparticles to cancer. Pharmacol Res. 2010;
62(2):90-9.
33. Patil YB, Toti US, Khdair A, Ma L, Panyam J. Single-step surface functionalization of
polymeric nanoparticles for targeted drug delivery. Biomaterials. 2009; 30(5):859-66.
34. Byrne JD, Betancourt T, Brannon-Peppas L. Active targeting schemes for nanoparticle
systems in cancer therapeutics. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60(15):1615-26.
35. Grobmyer SR, Zhou GY, Gutwein LG, Iwakuma N, Sharma P, Hochwald SN.
Nanoparticle delivery for metastatic breast cancer. Maturitas. 2012; 73(1):19-26.
36. Figueroa-Magalhaes MC, Jelovac D, Connolly RM, Wolff AC. Treatment of HER2-
positive breast cancer. Breast. 2014; 23(2):128-36.
37. Lale SV, Kumar A, Prasad S, Bharti AC, Koul V. Folic Acid and Trastuzumab
Functionalized Redox Responsive Polymersomes for Intracellular Doxorubicin
Delivery in Breast Cancer. Biomacromolecules. 2015; 16(6):1736-52.
38. Bawa P, Pillay V, Choonara YE, du Toit LC. Stimuli-responsive polymers and their
applications in drug delivery. Biomed Mater. 2009; 4(2):15.
39. Ang KL, Venkatraman S, Ramanujan RV. Magnetic PNIPA hydrogels for
hyperthermia applications in cancer therapy. Mater Sci Eng C-Biomimetic Supramol
Syst. 2007; 27(3):347-51.
40. Wang Y, Gao SJ, Ye WH, Yoon HS, Yang YY. Co-delivery of drugs and DNA from
cationic core-shell nanoparticles self-assembled from a biodegradable copolymer. Nat
Mater. 2006; 5(10):791-6.
41. Chiang CS, Hu SH, Liao BJ, Chang YC, Chen SY. Enhancement of cancer therapy
efficacy by trastuzumab-conjugated and pH-sensitive nanocapsules with the
simultaneous encapsulation of hydrophilic and hydrophobic compounds. Nanomed-
Nanotechnol Biol Med. 2014; 10(1):99-107.
42. Kheirolomoom A, Lai CY, Tam SM, Mahakian LM, Ingham ES, Watson KD, et al.
Complete regression of local cancer using temperature-sensitive liposomes combined
with ultrasound-mediated hyperthermia. J Control Release. 2013; 172(1):266-73.
41
43. Lee J, Chatterjee DK, Lee MH, Krishnan S. Gold nanoparticles in breast cancer
treatment: Promise and potential pitfalls. Cancer Lett. 2014; 347(1):46-53.
44. You J, Zhang R, Zhang GD, Zhong M, Liu Y, Van Pelt CS, et al. Photothermal-
chemotherapy with doxorubicin-loaded hollow gold nanospheres: A platform for near-
infrared light-trigged drug release. J Control Release. 2012; 158(2):319-28.
45. Wilner SE, Wengerter B, Maier K, Magalhaes MDB, Del Amo DS, Pai S, et al. An
RNA Alternative to Human Transferrin: A New Tool for Targeting Human Cells. Mol
Ther-Nucl Acids. 2012; 1:14.
46. Sahoo SK, Labhasetwar V. Enhanced anti proliferative activity of transferrin-
conjugated paclitaxel-loaded nanoparticles is mediated via sustained intracellular drug
retention. Mol Pharm. 2005; 2(5):373-83.
47. Citartan M, Gopinath SCB, Tominaga J, Tan SC, Tang TH. Assays for aptamer-based
platforms. Biosens Bioelectron. 2012; 34(1):1-11.
48. Patel NR, Pattni BS, Abouzeid AH, Torchilin VP. Nanopreparations to overcome
multidrug resistance in cancer. Adv Drug Deliv Rev. 2013; 65(13-14):1748-62.
49. Deng ZJ, Morton SW, Ben-Akiva E, Dreaden EC, Shopsowitz KE, Hammond PT.
Layer-by-Layer Nanoparticles for Systemic Codelivery of an Anticancer Drug and
siRNA for Potential Triple-Negative Breast Cancer Treatment. ACS Nano. 2013;
7(11):9571-84.
50. Song XR, Cai Z, Zheng Y, He G, Cui FY, Gong DQ, et al. Reversion of multidrug
resistance by co-encapsulation of vincristine and verapamil in PLGA nanoparticles.
Eur J Pharm Sci. 2009; 37(3-4):300-5.
51. Hu ZY, Luo F, Pan YF, Hou C, Ren LF, Chen JJ, et al. Arg-Gly-Asp (RGD) peptide
conjugated poly(lactic acid)-poly(ethylene oxide) micelle for targeted drug delivery. J
Biomed Mater Res Part A. 2008; 85A(3):797-807.
52. Swenson CE, Perkins WR, Roberts P, Janoff AS. Liposome technology and the
development of Myocet (TM) (liposomal doxorubicin citrate). Breast. 2001; 10:1-7.
53. Leonard RCF, Williams S, Tulpule A, Levine AM, Oliveros S. Improving the
therapeutic index of anthracycline chemotherapy: Focus on liposomal doxorubicin
(Myocet (TM)). Breast. 2009; 18(4):218-24.
42
54. Li C, Wallace S. Polymer-drug conjugates: Recent development in clinical oncology.
Adv Drug Deliv Rev. 2008; 60(8):886-98.
55. Awada A, Garcia AA, Chan S, Jerusalem GHM, Coleman RE, Huizing MT, et al.
Two schedules of etirinotecan pegol (NKTR-102) in patients with previously treated
metastatic breast cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2013;
14(12):1216-25.
56. Burris HA, Rugo HS, Vukelja SJ, Vogel CL, Borson RA, Limentani S, et al. Phase II
Study of the Antibody Drug Conjugate Trastuzumab-DM1 for the Treatment of
Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-Positive Breast Cancer After
Prior HER2-Directed Therapy. J Clin Oncol. 2011; 29(4):398-405.
57. Oerlemans C, Bult W, Bos M, Storm G, Nijsen JFW, Hennink WE. Polymeric
Micelles in Anticancer Therapy: Targeting, Imaging and Triggered Release. Pharm
Res. 2010; 27(12):2569-89.
58. Lee KS, Chung HC, Im SA, Park YH, Kim CS, Kim SB, et al. Multicenter phase II
trial of Genexol-PM, a Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel,
in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008; 108(2):241-
50.
59. Matsumura Y. Preclinical and clinical studies of NK012, an SN-38-incorporating
polymeric micelles, which is designed based on EPR effect. Adv Drug Deliv Rev.
2011; 63(3):184-92.
60. Lee SW, Yun MH, Jeong SW, In CH, Kim JY, Seo MH, et al. Development of
docetaxel-loaded intravenous formulation, Nanoxel-PM (TM) using polymer-based
delivery system. J Control Release. 2011; 155(2):262-71.
61. Viudez A, Ramirez N, Hernandez-Garcia I, Carvalho FL, Vera R, Hidalgo M. Nab-
paclitaxel: A flattering facelift. Crit Rev Oncol/Hematol. 2014;92(3):166-80.
62. Fanciullino R, Ciccolini J, Milano G. Challenges, expectations and limits for
nanoparticles-based therapeutics in cancer: A focus on nano-albumin-bound drugs.
Crit Rev Oncol/Hematol. 2013; 88(3):504-13.
43
63. Lluch A, Alvarez I, Munoz M, Segui MA, Tusquets I, García-Estevez L. Treatment
innovations for metastatic breast cancer: Nanopartiele albumin-bound (NAB)
technology targeted to tumors. Crit Rev Oncol/Hematol. 2014; 89(1):62-72.
64. O'Shaughnessy J, Gradishar WJ, Bhar P, Iglesias J. nab-Paclitaxel for first-line
treatment of patients with metastatic breast cancer and poor prognostic factors: a
retrospective analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013; 138(3):829-37.
