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CROMATOGRAFIA

Cromatografía de capa fina Mangalan et al. [53] utilizaron un método de HPTLC para la detección y determinación de omeprazol en los niveles plasmáticos. El plasma se extrajo tres veces con diclorometano a pH 6.5-7 y los extractos combinados se evaporaron a sequedad a 60ºC. El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se analizó mediante TLC sobre placas de aluminio y envasados recubiertos previamente con gel de sílice 60 F254 con la capa orgánica superior de butanol-hidróxido de amonio en agua (14:01:15) como fase móvil. Las manchas se observaron por extinción de la fluorescencia bajo iluminación de luz UV a 280 nm, el área total de cada punto se determinó utilizando un escáner de longitud de onda dual. La curva de calibración fue rectilínea, por 0.1-1 mg de omeprazol. La recuperación fue 87% y los coeficientes de variación fueron de 4.1-8.2%.

De alto rendimiento de cromatografía líquida Persson et al. [57] determino omeprazol y tres de sus metabolitos; sulfona, sulfuro, y el metabolito hidroxi, en plasma y orina por el método de cromatografía líquida. Los compuestos se extraen de la muestra biológica y el extracto se somete a separación cromatografía líquida, ya sea directamente o después de la evaporación del disolvente orgánico y la disolución en una fase polar. El efluente de la columna es de UV-monitorizó a 302 nm y la evaluación cuantitativo realizado por el integrador electrónico.Orlando y Bonato [73] presentaron un método de HPLC práctico y selectivo para la separación y cuantificación de los enantiómeros de omeprazol en plasma humano. C18 en fase sólida, cartuchos de extracción fueron utilizados para extraer los enantiómeros a partir de muestras de plasma y la separación quiral se llevó a cabo en una columna Chiralpak AD protegida con una columna de guarda CN, el uso de etanol-hexano (70:30) como fase móvil, a una velocidad de flujo de 0,5 ml / min. La detección se realizó a 302 nm. El método es lineal en el intervalo de 10-1000 ng / ml para cada enantiómero, con un límite de cuantificación de 5 ng / ml. La precisión y la exactitud, fueron inferiores a 10%.

Cromatografía líquida-espectrometría de masas Woolf y Matus Zewski-[116] describieron una cromatografía líquida de masas en tándem de espectrometría un método para la determinación simultánea de omeprazol y 5 hidroxiomeprazol en el plasma humano. El omeprazol y sus 5-hidroxi-metabolito 2 plus - [(4-metoxi-3-metil-2-piridinilmetil) sulfinil]-1H-bencimidazol como estándar interno se separaron del plasma mediante extracción en fase sólida en un cartucho Waters Oasis (60 cama mg) y la elución con metanol, seguido después de evaporación del disolvente por transferencia en la fase móvil. Para HPLC, una columna (5 cm 4,6 mm) de sílice Zorbax XDB C18 (3 mm) se utilizó con 35 ml de inyección de muestra, una fase móvil (1 ml / min) de hidróxido de amonio 10 mM en acetonitrilo acuoso al 21% ajustado a pH 8,5 con ácido fórmico.

FARMACOCINETICA Y METABOLISMO

Farmacocinética

Regardh y col. [142] estudiaron la farmacocinética de omeprazol en ratón, rata, perro y el hombre. El fármaco se absorbe rápidamente en todas las especies. La disponibilidad sistémica es relativamente alta en el perro y en el hombre, proporcionado el medicamento está protegido de la degradación ácida en el estómago. En el hombre, la fracción de la dosis oral que alcanza la circulación sistémica se encontró que era de un promedio de 40.3-58.2 cuando la dosis se aumentó de 10 a 40 mg, lo que sugiere cierta dependencia de la dosis en este parámetro. El omeprazol se distribuye rápidamente a sitios extravasculares. El Omeprazol está unido aproximadamente 95% a las proteínas en el plasma humano. El fármaco se elimina casi totalmente por el metabolismo y ningún fármaco inalterado se ha recuperado en la orina en las especies estudiadas. Dos metabolitos, la sulfona y sulfuro de omeprazol, se han identificado y cuantificado en el plasma humano.Naesdal et al. [144] estudio la farmacocinética de 14C-omeprazol y sus metabolitos después de una dosis única intravenosa y oral de 20-40 mg, respectivamente, a 12 pacientes con insuficiencia renal crónica. Muestras de sangre para la determinación de la radiactividad total, omeprazol, hydroxiomeprazol, sulfona, sulfuro y se tomaron durante 24 h. Se recogió la orina durante 96 h para la determinación de la radiactividad total y durante las primeras 24 h para el ensayo adicional de omeprazol y metabolitos. La disponibilidad sistémica media fue de 70% y la media de plasma t1 / 2 de omeprazol fue 0,6 h.Cederberg et al. [145] informaron de que el omeprazol tiene que ser protegida de la exposición al jugo gástrico ácido cuando se administra por vía oral. Después de una dosis oral única de suspensión tamponada, omeprazol se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas dentro de 0,5 horas. El volumen de distribución es de 0,3 l / kg correspondiente al volumen de agua extracelular. En contraste con la acción antisecretora duración larga, el omeprazol es rápidamente eliminando a partir de plasma. La vida media es de menos de 1 h, y el omeprazol es casi totalmente eliminado del plasma con 3-4 h. El omeprazol es completamente metabolizado en el hígado. Los dos principales metabolitos en plasma son la sulfona y hidroxiomeprazol, ninguno de los cuales contribuye a la actividad antisecretora. Alrededor del 80% de la dosis administrada se excreta en la orina, y el resto a través de la bilis.

El omeprazol es una mezcla racemica, de la que la R-y S-isómeros se aíslan como se informó por Kendall [155]. Ambos de estos isómeros convertir al mismo inhibidor de la HTH / K +-ATPasa y producir la misma reducción en la secreción de ácido gástrico. El isómero S, esomeprazol, se metaboliza más lentamente y de forma reproducible que el R-isómero de omeprazol y por lo tanto produce mayores concentraciones en plasma durante más tiempo y, como resultado, inhibe la producción de ácido gástrico más eficaz y por mayor tiempo. Esomeprazol tiene las propiedades farmacológicas de una forma más eficaz de tratamiento para trastornos relacionados con la secreción de ácido gástrico.

Imagen pagina 245Metabolismo

Helander et al. [158] informaron de que el omeprazol radioactivo se administra por vía intravenosa o por vía oral a ratones, y la distribución de la droga se investigó en varios intervalos mediante recuento de centelleo y por Autora-ecocardiografía. La vida media de la radioactividad en el estómago fue de 14 h frente a 30-36 h en el hígado, los riñones y la sangre. En 16 h después de la droga fue dada, la radiactividad en el estómago era 10 veces

mayor que en el hígado y los riñones, y 100 veces mayor que en la sangre. En la autorradiografía de todo el cuerpo mostró niveles altos y sostenidos de radiactividad sólo en la mucosa gástrica. Investigaciones microscópicas de autorradiografía de mucosa gástrica de los ratones muertos 1 o 16 h después de la droga fue dada, revelando la radiactividad en las células parietales. Por microscopía electrónica de mucosa gástrica a partir del ratón muerto 16 h después de la inyección de omeprazol, la etiqueta de isótopos se encontró principalmente sobre la superficie de las vesículas secretoras y túbulo. En estos lugares HTH / K +-ATPasa se ha demostrado previamente, y se sugiere que el omeprazol o sus metabolitos se une a esta enzima.

Hoffmann et al. [159] estudiaron la disposición metabólica de omeprazol en perros, ratas y ratones después de la administración farmacológicamente activa, las dosis únicas orales del fármaco en soluciones tampón (pH 9). Los promedios fueron de 38% (perros), 43% (ratas), y 55% (ratones) de la dosis radiomarcados se excretaron en la orina en 72 h. La mayor parte de la dosis restante se recuperó en las heces. El omeprazol se metaboliza extensamente en todas las especies estudiadas y los metabolitos se eliminan rápidamente. Los fármacos inalterados se pudo detectar en las muestras de orina (menos de 0,1% de la dosis). En cada especie, al menos 10 metabolitos se detectaron en la orina (pH 9) por elución con gradiente de HPLC de fase inversa. Con base en los datos de retención de líquidos cromatográficos, los patrones metabólicos eran muy complejos y exhibido algunas diferencias cuantitativas entre las especies. La bilis se recogió de ratas y de la crónica bilis-fistulado de perros. La excreción biliar es la principal vía de eliminación de los metabolitos de omeprazol.Pearce y Lushnikova [78] incubaron C. elegans ATCC 9245 y omeprazol, aisladando metabolitos putativos de hongos en suficientes cantidades para la elucidación estructural. Los metabolitos fueron aisladas mediante el uso de HPLC semipreparativa y las estructuras fueron identificados por una combinación de experimentos de LC / MS y RMN.

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Roche [168] señaló que el omeprazol y la bomba de protones INHI-bitors se unen fuertemente a las proteínas del suero y se metaboliza extensamente por la familia de las enzimas CYP450. La isoforma CYP2C19 es importante en estructuras parentales para convertir a metabolitos inactivos, aunque CYP3A4 también desempeña un papel en la bomba de protones inhibidores de la biotransformación.

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MECANISMO DE ACCION

Lindberg et al. [169] propuso un mecanismo de acción para el omeprazol, el inhibidor de gástrico HTH / K +-ATPasa, que es responsable de la producción de ácido gástrico, localizado en las membranas de secreción de la célula parietal. El Omeprazol por sí mismo no es un inhibidor activo de esta enzima, pero se transforma dentro de los compartimientos del ácido de la célula parietal en el inhibidor activo, cerca de la enzima. El

Omeprazol (1) se transforma a sulfenamida isómero (4). La reacción es reversible y se va a través del intermedio espiro 2 y el 3 de ácido sulfónico. El espiro compuesto intermedio (2) es un dihydrobenzimidazole, con una tendencia a sufrir la aromatización para formar el ácido sulfónico (3) por una escisión del enlace C-S. La reacción (4) con b-mercaptoetanol formando el disulfuro (5). El disulfuro (5) reacciona con molécula de b-mercaptoetanol en una reacción catalizada por una base para formar el sulfuro (8), probablemente a través de la inestable mercaptano (7) resultante de la escisión del enlace S-S durante la formación simultánea de la disulfuro de b-mercaptoetanol. El mecanismo de acción se ilustra en el Esquema de 4,3.

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Puscas et al. [170] sugiere que el omeprazol tiene un mecanismo dual de acción: HTH / K +-ATPasa y la inhibición de la mucosa gástrica carbónico anhy-drase inhibición de la enzima y que estas enzimas pueden ser funcionalmente acoplado.

Roche [168], presentada la activación y la vía de reacción del omeprazol.

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Bibliografías

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