ASMAASMA

Trabajo realizado por:Trabajo realizado por:

Sergio AmorSergio Amor

Darío AntolínDarío Antolín

Yolanda Aranda Yolanda Aranda

Diana FolgadoDiana Folgado

Estrella TerradillosEstrella Terradillos

DEFINICIÓNDEFINICIÓN

El asma es una enfermedad pulmonar crónica que se El asma es una enfermedad pulmonar crónica que se caracteriza por: caracteriza por: – Obstrucción de la vía aérea total o parcial, reversible, bien Obstrucción de la vía aérea total o parcial, reversible, bien

de forma espontánea o con tratamiento. de forma espontánea o con tratamiento. – Inflamación bronquial y remodelado (fibrosis) de la Inflamación bronquial y remodelado (fibrosis) de la

arquitectura del bronquio, con infiltración de la mucosa por arquitectura del bronquio, con infiltración de la mucosa por eosinófilos y otras células, y  un mayor o menor grado de eosinófilos y otras células, y  un mayor o menor grado de fibrosis subepitelial permanente, aún en ausencia de fibrosis subepitelial permanente, aún en ausencia de síntomas. síntomas.

– Hiperreactividad bronquial, o respuesta aumentada de la Hiperreactividad bronquial, o respuesta aumentada de la vía aérea frente a distintos estímulosvía aérea frente a distintos estímulos. .

CLÍNICACLÍNICA

Al producirse esta Al producirse esta inflamación aparecen: inflamación aparecen: – TosTos– Silbidos en el pechoSilbidos en el pecho– Secreciones (flemas)Secreciones (flemas)– Disnea o fatiga Disnea o fatiga

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

Anamnesis + clínicaAnamnesis + clínicaExploración física: muy importante la Exploración física: muy importante la auscultación pulmonarauscultación pulmonarPruebas complementarias: espirometría Pruebas complementarias: espirometría forzada donde se valora:forzada donde se valora:– FVCFVC– FEV1FEV1– Índice FEV1/ FVCÍndice FEV1/ FVC– FEMFEM

SOSPECHA CLÍNICA

ESPIROMETRÍA FORZADA PBD

Patrón normal

PBD -

Patrón obstructivo

PBD +

Patrón obstructivo

PBD -

RDFEM

Estudio de hiperreactividad bronquial

• Test de carrera libre (en menores de 20 años)

•Prueba de provocación bronquial específica/ inespecífica

Test terapéutico con corticoides. Control

mediante espirometría

Nueva valoraciónASMA

Variabilidad <20%

Variabilidad >20%

+

-

Normalización del patrón ventilatorio

Persiste obstrucción

Clasificación según gravedadClasificación según gravedad

GRAVEDADGRAVEDAD SÍNTOMASSÍNTOMAS SÍNTOMAS SÍNTOMAS NOCTURNOSNOCTURNOS

FUNCIÓN FUNCIÓN PULMONARPULMONAR

INTERMITENTEINTERMITENTE

<<1 vez semana1 vez semana

Asintomático entre Asintomático entre crisiscrisis

≤≤2/ mes2/ mes FEM o FEVFEM o FEV11>80%>80%

Variabilidad <20%Variabilidad <20%

PERSISTENTE PERSISTENTE LEVELEVE

>1vez semana>1vez semana >2/mes>2/mes FEM o FEVFEM o FEV11>80%>80%

Variabilidad 20%-30%Variabilidad 20%-30%

PERSISTENTE PERSISTENTE MODERADOMODERADO

DiariosDiarios

Afectan a la vida Afectan a la vida normalnormal

continuoscontinuos

1/ semana1/ semana FEM o FEVFEM o FEV1160%-80%60%-80%

Variabilidad >30%Variabilidad >30%

PERSISTENTE PERSISTENTE GRAVEGRAVE

Actividad física Actividad física diaria muy alteradadiaria muy alterada

Casi diariosCasi diarios FEM o FEVFEM o FEV11<60%<60%

Variabilidad >30%Variabilidad >30%

CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LOS FÁRMACOSLOS FÁRMACOS

FEV 1FEV 1

FEMFEM

Necesidad de B2Necesidad de B2

Escalas de calidad de vida en asmaEscalas de calidad de vida en asma

ExacerbacionesExacerbaciones

Días libres de asmaDías libres de asma

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTOOBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Reducir al mínimo los síntomas crónicos manteniendo Reducir al mínimo los síntomas crónicos manteniendo una función pulmonar, lo más cercana a la normalidad.una función pulmonar, lo más cercana a la normalidad.

Mantener niveles de actividad normales (incluído el Mantener niveles de actividad normales (incluído el ejercicio).ejercicio).

Prevenir la recurrencia de exacerbaciones y disminuir la Prevenir la recurrencia de exacerbaciones y disminuir la necesidad de visitas a urgencias.necesidad de visitas a urgencias.

Administrar un tratamiento óptimo con los menores Administrar un tratamiento óptimo con los menores efectos secundarios.efectos secundarios.

Reducir al mínimo el uso de agonistas inhalados ( < 1 Reducir al mínimo el uso de agonistas inhalados ( < 1 vez al día )vez al día )

TRATAMIENTO DEL ASMA SEGÚN NIVEL DE GRAVEDADTRATAMIENTO DEL ASMA SEGÚN NIVEL DE GRAVEDAD

NIVEL DE NIVEL DE GRAVEDADGRAVEDAD

TRATAMIENTO RECOMENDADOTRATAMIENTO RECOMENDADO

INTERMITENTEINTERMITENTE

ΒΒ2-agonistas de corta duración inhalados a demanda2-agonistas de corta duración inhalados a demanda

ΒΒ2-agonistas de corta duración o cromoglicato antes del ejercicio o 2-agonistas de corta duración o cromoglicato antes del ejercicio o exposición a posibles alérgenosexposición a posibles alérgenos

PERSISTENTE PERSISTENTE LEVELEVE

Corticoides inhalados como tto de primera elecciónCorticoides inhalados como tto de primera elección

Se pueden utilizar también antileucotrienos. Se pueden utilizar también antileucotrienos.

Se pueden añadir Se pueden añadir ΒΒ2-agonistas de larga duración especialmente si 2-agonistas de larga duración especialmente si hay síntomas nocturnoshay síntomas nocturnos

ΒΒ2-agonistas de corta duración a demanda (no más 3-4 inh/día2-agonistas de corta duración a demanda (no más 3-4 inh/día))

PERSISTENTE PERSISTENTE MODERADOMODERADO

Corticoides inhalados y Corticoides inhalados y ΒΒ2-agonistas de larga duración2-agonistas de larga duración

Se puede añadir un antileucotrienoSe puede añadir un antileucotrieno

ΒΒ2-agonistas de corta duración inhalados a demanda (no >3-4 2-agonistas de corta duración inhalados a demanda (no >3-4 inh/dia)inh/dia)

PERSISTENTE PERSISTENTE GRAVEGRAVE

Corticoides inhalados a dosis altas y Corticoides inhalados a dosis altas y ΒΒ2-agonistas de larga 2-agonistas de larga duraciónduración

Corticoides oralesCorticoides orales

AntileucotrienosAntileucotrienos

¿Qué hacer cuando no hay control ¿Qué hacer cuando no hay control con corticoides a dosis bajas?con corticoides a dosis bajas?

¿Aumentar dosis de corticoides?¿Aumentar dosis de corticoides?

¿Añadir B2-agonistas de acción larga?¿Añadir B2-agonistas de acción larga?

¿Añadir antileucotrienos?¿Añadir antileucotrienos?

Dose response relation of Dose response relation of inhaled fluticasone propionate inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with in adolescents and adults with

asthma: meta - analysisasthma: meta - analysis

Holt et al.BMJ. 2001 August 4;323(7307): 253

PROCESO DE INCLUSIÓNPROCESO DE INCLUSIÓN

DETERMINACIÓN DE DOSISDETERMINACIÓN DE DOSIS

Consideración del Consideración del máximo efecto máximo efecto conseguido con 1000 conseguido con 1000 µg/díaµg/día80% del efecto 80% del efecto máximo con dosis de máximo con dosis de 70 – 170 µg/día70 – 170 µg/día90% del efecto 90% del efecto máximo con dosis de máximo con dosis de 100 – 250 µg/día100 – 250 µg/día

Table 2. Doses of fluticasone (μg/day) at which 80% and 90% of the maximum effect is achieved, as derived from a negative exponential model*

Outcome measure

80% of maximum effect

achieved

90% of maximum effect

achieved

FEV1 146 209

Morning PEF 172 247

Evening PEF 175 251

Use of rescue medication

71 102

Major exacerbations

108 155

Night awakenings 135 193

The effect obtained with 1000 μg/day of fluticasone was considered to be the “maximum effect” for the purposes of this analysis.FEV1=forced expiratory volume in one second; PEF=peak

expiratory flow.

DOSIS PARA MÁXIMA DOSIS PARA MÁXIMA EFECTIVIDADEFECTIVIDAD

Pico de efecto a dosis de 560 – 660 Pico de efecto a dosis de 560 – 660 µg/día µg/día Table 3. Estimates of dose of fluticasone (μg/day) giving peak effect and effect on mean change in outcome measure

Outcome measure

Fixed effects model Random effects model

R2 Dose of peak effect

Mean change (95% CI)

Dose of peak effect

Mean change (95% CI)

FEV1 (l) 35% 5680.62 (0.24 to

1.00)628

0.70 (0.24 to 1.17)

Morning PEF (l/min)

48% 600 44 (19.5 to 68.5) 633 50 (14.5 to 86.1)

Evening PEF (l/min)

49% 590 52 (8.6 to 95.0) 657 51 (12.6 to 89.7)

β agonist use (puffs/day)

35% 560−1.98 (−3.00 to

−0.93)574

−2.36 (−4.05 to −0.66)

FEV1=forced expiratory volume in one second; PEF=peak expiratory flow.

OR de la dosis de 200 OR de la dosis de 200 µg/día µg/día vs. Dosis mayoresvs. Dosis mayores

Descubrimientos y ConclusionesDescubrimientos y Conclusiones

La curva dosis – respuesta comienza con dosis de La curva dosis – respuesta comienza con dosis de 100-200 100-200 µg/día y alcanza el pico con dosis de ~500 µg/día y alcanza el pico con dosis de ~500 µg/díaµg/día

El 90% de los efectos con 1000 µg/día se consigue El 90% de los efectos con 1000 µg/día se consigue con 150-250 µg/díacon 150-250 µg/día

Mediante regresión cuadrática, el máximo efecto con Mediante regresión cuadrática, el máximo efecto con 500-600 µg/día (intervalos de confianza muy amplios)500-600 µg/día (intervalos de confianza muy amplios)

No se puede evidenciar mayor % de retiradas en No se puede evidenciar mayor % de retiradas en ensayo comparando 200 µg/día con dosis mayoresensayo comparando 200 µg/día con dosis mayores

Ningún estudio mostró diferencia significativa en Ningún estudio mostró diferencia significativa en FEVFEV11 con 200 µg/día vs. ≥ 500 µg/día con 200 µg/día vs. ≥ 500 µg/día

Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthmaformoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J . N Engl J

Med 1997;337:1405-11Med 1997;337:1405-11

MétodosMétodos:: Tras 4 sem budesonida Tras 4 sem budesonida (800 µg 2v/d), 852 (800 µg 2v/d), 852 pacts pacts glucoCC a 1/4 ttos 2 v/d inh (Turbuhaler):1 año;glucoCC a 1/4 ttos 2 v/d inh (Turbuhaler):1 año;

ResultadosResultados:: Síntomas y f(x) pulmonar mejoraron con Síntomas y f(x) pulmonar mejoraron con formoterol (mejor) y con dosis alta de budesonidaformoterol (mejor) y con dosis alta de budesonida

100 µg 100 µg budesonida+ budesonida+ placeboplacebo

100 µg 100 µg budesonida+budesonida+12 µg 12 µg formoterolformoterol

400 µg 400 µg budesonida+budesonida+

placeboplacebo

400 µg 400 µg budesonida+budesonida+12 µg de 12 µg de formoterolformoterol

ExacerbacioExacerbaciones severasnes severas

2626 4949 6363

ExacerbacioExacerbaciones levesnes leves

4040 3737 6262

ConclusiónConclusión

1.1. Añadir formoterol a budesonida o el uso de una dosis mayor Añadir formoterol a budesonida o el uso de una dosis mayor de budesonida mejoran.de budesonida mejoran.

2.2. Añadir formoterol a budesonida mejora síntomas y f(x) Añadir formoterol a budesonida mejora síntomas y f(x) pulmonar sin disminuir el control del asmapulmonar sin disminuir el control del asma

Greening AP, Ind PW, Norhtfield M, Shaw G. Greening AP, Ind PW, Norhtfield M, Shaw G. Added salmeterol Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with

symptoms on existing inhaled corticosteroidsymptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet . Lancet 1994;344:219-241994;344:219-24

– Método: Ensayo de grupos paralelos, randomizado, doble-ciego

– Material: 429 pacts síntomas a pesar de 200 µg 2v/d beclometasona dipropionato inh (BDP). 220 salmeterol xinafoato (50 µg 2v/d)+BDP y 206 altas dosis BDP (500 µg 2v/d) por 6 m.

– Resultados: salmeterol/BDP>altas dosis BDP (diferencias 16-21 L/min, p < 0.05). significativas en variación diurna de PEF, salbutamol (rescate), síntomas nocturnos y diurnos.

ConclusiónConclusión

No diferencias significativas entre grupos en:No diferencias significativas entre grupos en:

1.1. Efectos adversosEfectos adversos2.2. Exacerbaciones de asmaExacerbaciones de asma

En este grupo de pacientes, En este grupo de pacientes, ßß2-ag de forma regular no se 2-ag de forma regular no se asociaba con ningún riesgo de deteriorar el control del asociaba con ningún riesgo de deteriorar el control del asma en 6 m.asma en 6 m.

MIASMAMIASMA

Objetivo: Objetivo: beneficios añadir salmeterolbeneficios añadir salmeterol vs. CC inh (Eficacia y exacerbaciones). vs. CC inh (Eficacia y exacerbaciones). Diseño:Diseño: Revisión sistemática ensayos clínicos randomizados, doble ciego. Revisión sistemática ensayos clínicos randomizados, doble ciego.

Resultados: Resultados: 2055 ensayos con salmeterol, 3685 pacts sintomáticos CC inh. 2055 ensayos con salmeterol, 3685 pacts sintomáticos CC inh.

Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA)

BMJ. 2000 May 20;320(7246):1368-73.

3 meses3 meses 6 meses6 meses

PEFPEF 22.4 (IC 95% 15.022.4 (IC 95% 15.0  a 30.0) a 30.0) litro/min P<0.001litro/min P<0.001

27.7 (19.0 a 36.4)27.7 (19.0 a 36.4) litro/min, litro/min, P<0.001P<0.001

FEVFEV11 0.10 (0.04 a 0.16) litros,0.10 (0.04 a 0.16) litros, P<0.001P<0.001 0.08 (0.02 a 0.14) litros, P<0.010.08 (0.02 a 0.14) litros, P<0.01

porcentaje medio de días y porcentaje medio de días y noches sin síntomasnoches sin síntomas

días 12% (9% a 15%), noches 5% días 12% (9% a 15%), noches 5% (3% a 7%);(3% a 7%);

días 15% (12% a 18%), noches días 15% (12% a 18%), noches 5% (3% a 7%); todo P<0.0015% (3% a 7%); todo P<0.001

porcentaje medio de días y porcentaje medio de días y noches sin necesitar rescatenoches sin necesitar rescate

Días 17%(14-20), noches 9%(7-Días 17%(14-20), noches 9%(7-11)11)

días 20% (17 a 23%), noches 8% días 20% (17 a 23%), noches 8% (6% a 11%); todo P<0.001(6% a 11%); todo P<0.001

exacerbaciones con salmeterolexacerbaciones con salmeterol

2.73% (0.43% a 5.04%), P=0.022.73% (0.43% a 5.04%), P=0.02

exacerbaciones moderadas exacerbaciones moderadas severas (2.42% (0.24%severas (2.42% (0.24% a 4.60%), a 4.60%), P=0.03).P=0.03).

MIASMAMIASMA

ConclusiónConclusión

Añadir salmeterol a dosis bajas-moderadas CC inh Añadir salmeterol a dosis bajas-moderadas CC inh mejora:mejora:

1.1. f(x) pulmonarf(x) pulmonar

2.2. nº días y noches sin síntomas nº días y noches sin síntomas

3.3. necesidad de rescatenecesidad de rescate

4.4. nº exacerbacionesnº exacerbaciones..

• Otros estudios:Otros estudios:

CC+salmeterol a salmeterol solo: pérdida control asmaCC+salmeterol a salmeterol solo: pérdida control asma

Terapia CombinadaTerapia Combinada

DiferentesDiferentes– PacientesPacientes– Tipos de asmaTipos de asma– Personalidades/ preferenciasPersonalidades/ preferencias

– Por lo tanto...diferentes tratamientosPor lo tanto...diferentes tratamientos

Jan Lotvall: Combination therapy in asthma- fixed or variable dosing in diferent patients? Curr Med Res Opin 2004;20:1711-1727

ANTILEUCOTRIENOSANTILEUCOTRIENOS

Zileuton:Zileuton: inhibidor de 5-lipooxigenasa inhibidor de 5-lipooxigenasa

Zafirlukast:Zafirlukast: inhibidor del receptor de inhibidor del receptor de LTD4 (indicado en mayores 5 años)LTD4 (indicado en mayores 5 años)

Montelukast Montelukast (indicado en mayores de 1 (indicado en mayores de 1 año)año)

ANTILEUCOTRIENOSANTILEUCOTRIENOS

EFICACES FRENTE A PLACEBOEFICACES FRENTE A PLACEBO

EN MONOTERAPIA MÁS EFICAZ CE EN MONOTERAPIA MÁS EFICAZ CE QUE ANTILEUCOTRIENOSQUE ANTILEUCOTRIENOS

¿APORTAN VENTAJAS COMO TERAPIA ¿APORTAN VENTAJAS COMO TERAPIA AÑADIDA?AÑADIDA?

CORTICOIDES + LTRACORTICOIDES + LTRA

““Antileukotrienes as add-on therapy to inhaled Antileukotrienes as add-on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with asthma: glucocorticoids in patients with asthma: systematic review of current evidence” systematic review of current evidence” Ducharme FMDucharme FM

Meta-análisisMeta-análisis

Selección de 13 artículos de 376Selección de 13 artículos de 376

Parámetros a estudiar:Parámetros a estudiar:– Exacerbaciones que requieren corticoides Exacerbaciones que requieren corticoides

sistémicossistémicos

Conclusiones estudio Conclusiones estudio CASIOPEACASIOPEA

MONTELUKAST:MONTELUKAST:– Evitar exacerbaciones NNT=13Evitar exacerbaciones NNT=13– Evitar un día no libre de asma NNT=10Evitar un día no libre de asma NNT=10– Aumento mínimo de FEV1Aumento mínimo de FEV1

Se deberían hacer más estudios que Se deberían hacer más estudios que tomen como parámetro los días de tomen como parámetro los días de exacerbaciónexacerbación

IMPORTANCIA DE LOS LTRAIMPORTANCIA DE LOS LTRA

Importancia en niñosImportancia en niños– ““Montelukast, a leukotriene receptor Montelukast, a leukotriene receptor

antagonist for the treatment of persistent antagonist for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years” Knorr,Basthma in children aged 2 to 5 years” Knorr,B

Importancia en el asma inducido por el Importancia en el asma inducido por el ejercicioejercicio– ““Oral Montelukast compared with inhaled Oral Montelukast compared with inhaled

Salmeterol to prevent exercise / induced Salmeterol to prevent exercise / induced bronchoconstriction” Edelman, JMbronchoconstriction” Edelman, JM

ASTHMA: Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide

versus doble dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Prince et al.

Thorax 2003;58:211-216

MÉTODOSMÉTODOSPoblación:Población:

– No fumadores o ex-fumadores (hace más No fumadores o ex-fumadores (hace más de 6 meses y de 6 meses y < 12 paq/año)< 12 paq/año)

– Diagnosticados hace más de 1 añoDiagnosticados hace más de 1 año. 15-75 . 15-75 añosaños

– No controlNo control a pesar de tratamiento con CE a pesar de tratamiento con CE

– FEVFEV11 ≥50% y aumento ≥ 12% tras β- ≥50% y aumento ≥ 12% tras β-

agonistasagonistas– Requerían Requerían β-agonistas ≥ 1 inh/díaβ-agonistas ≥ 1 inh/día durante durante

las últimas 2 semanaslas últimas 2 semanas

RESULTADOS IRESULTADOS IAmbos grupos presentaban una mejora Ambos grupos presentaban una mejora progresiva y significativa comparados con las progresiva y significativa comparados con las mediciones basalesmediciones basales– 1.88 l/min/sem, p<0.001(MONT-BUD)1.88 l/min/sem, p<0.001(MONT-BUD)– 2.41 l/min/sem, p<0.001(BUD1600)2.41 l/min/sem, p<0.001(BUD1600)

RESULTADOS IIRESULTADOS II

El uso de El uso de β-agonistas y la mejora de los β-agonistas y la mejora de los síntomas diarios siguieron este mismo patrón en síntomas diarios siguieron este mismo patrón en MONT-BUDMONT-BUD– β-agonistas: -0.78 vs. –0.75 inh/d, p=0.510β-agonistas: -0.78 vs. –0.75 inh/d, p=0.510– Síntomas diarios: -0.34 vs. –0.35, p=0.908Síntomas diarios: -0.34 vs. –0.35, p=0.908

RESULTADOS IIIRESULTADOS III

Se produjeron mejoras pero sin diferencias entre Se produjeron mejoras pero sin diferencias entre ambos grupos con respecto a:ambos grupos con respecto a:– Despertares nocturnos:2.3-12.3% vs. 3.9-13.8%, Despertares nocturnos:2.3-12.3% vs. 3.9-13.8%,

p=0.353p=0.353– Días con exacerbación: 6.7% vs. 6.3%, p=0.781Días con exacerbación: 6.7% vs. 6.3%, p=0.781– % pacientes que requieren CE v.o. O ingreso % pacientes que requieren CE v.o. O ingreso

hospitalario: 1.6% vs. 2.3%,p=0.472hospitalario: 1.6% vs. 2.3%,p=0.472– Media de días libres de asma: 86.7% vs. 82.2%, p=0.371Media de días libres de asma: 86.7% vs. 82.2%, p=0.371– Cambios en eosinófilos: -0.05 vs.-0.07 * 10Cambios en eosinófilos: -0.05 vs.-0.07 * 1099,p=0.387,p=0.387– Nº retiradas a causa del asma: 2 vs. 7,p=0.105Nº retiradas a causa del asma: 2 vs. 7,p=0.105– Mejoras en el cuestionario de calidad de vida: Media Mejoras en el cuestionario de calidad de vida: Media

0.71 vs. 0.59, p=0.0910.71 vs. 0.59, p=0.091

DISCUSIÓNDISCUSIÓN

La adición de montelukast produce mejoras La adición de montelukast produce mejoras sustanciales y comparables con la doble dosis sustanciales y comparables con la doble dosis de budesonidade budesonida

Acción más rápida con montelukast, Acción más rápida con montelukast, evidenciado en el evidenciado en el AM PEF y AM PEF y β agonistasβ agonistas

Tras las 12 s de tratamiento, no se alcanza la Tras las 12 s de tratamiento, no se alcanza la meseta de acción. Necesitamos considerar meseta de acción. Necesitamos considerar ensayos largos si usamos antileucotrienosensayos largos si usamos antileucotrienos

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS CORTICOIDES EN EL CRECIMIENTOCORTICOIDES EN EL CRECIMIENTO

Inhibición directa e indirecta de la secreción de Inhibición directa e indirecta de la secreción de GHGH– Down-regulation de la expresión del receptor de GHDown-regulation de la expresión del receptor de GH– Aumento indirecto de la secreción de SS hipotalámicaAumento indirecto de la secreción de SS hipotalámica

Disminución de la fracción libre de IGF-1Disminución de la fracción libre de IGF-1Efecto inhibitorio directo sobre síntesis tejido Efecto inhibitorio directo sobre síntesis tejido conectivoconectivoDisminución de la producción adrenal de Disminución de la producción adrenal de andrógenosandrógenos

PARÁMETROS RELEVANTES A PARÁMETROS RELEVANTES A ESTUDIARESTUDIAR

Velocidad de crecimiento en la infanciaVelocidad de crecimiento en la infancia

Altura en la infanciaAltura en la infancia

Altura adulta predecibleAltura adulta predecible

Talla adulta finalTalla adulta final

Otras cuestiones a resolverOtras cuestiones a resolver

Retraso velocidad de crecimiento por Retraso velocidad de crecimiento por tratamiento o por la enfermedad en sí.tratamiento o por la enfermedad en sí.

Influencia de dosis, duración, momento de Influencia de dosis, duración, momento de administración.administración.

Efecto reversible o transitorio (catch-up)Efecto reversible o transitorio (catch-up)

Ensayo clínico: “Ensayo clínico: “Evaluating the effects of Evaluating the effects of asthma therapy on childhood growth”asthma therapy on childhood growth” J. Price, J. Price,

P.Hindmarsh 2002P.Hindmarsh 2002

Tipo 1: CE inhalados vs placeboTipo 1: CE inhalados vs placebo– Mayor velocidad de crecimiento con placeboMayor velocidad de crecimiento con placebo– Determinación del efecto de la enfermedad en sí Determinación del efecto de la enfermedad en sí

sobre el crecimiento en grupo placebosobre el crecimiento en grupo placebo– Medición del efecto absoluto de CE. Problemas éticosMedición del efecto absoluto de CE. Problemas éticos

Tipo 2: terapia no esteroidea vs CE inhaladosTipo 2: terapia no esteroidea vs CE inhalados– No efectos directos sobre el crecimientoNo efectos directos sobre el crecimiento– Misma utilidad que el anterior. Menos problemas Misma utilidad que el anterior. Menos problemas

éticoséticos

Tipo 3: CE inhalados vs CE inhaladosTipo 3: CE inhalados vs CE inhalados– Velocidad de crecimiento significativamente Velocidad de crecimiento significativamente

mayor con propionato de fluticasonamayor con propionato de fluticasona– Mejor opción como tratamiento a largo plazo Mejor opción como tratamiento a largo plazo

en el asma persistente infantilen el asma persistente infantil

Tipo 4: “real life therapy” vs CE inhaladosTipo 4: “real life therapy” vs CE inhalados– Mejor tipo de estudio para calcular efectos Mejor tipo de estudio para calcular efectos

sobre la talla finalsobre la talla final

Estudios epidemiológicos: “Estudios epidemiológicos: “Inhaled CE Inhaled CE

reduce growth. Or do they”reduce growth. Or do they” PL. Brand PL. Brand

E. retrospectivos (1985): 249 niños tratados con E. retrospectivos (1985): 249 niños tratados con broncodilatadores inhalados vs 81 niños con broncodilatadores inhalados vs 81 niños con propionato de budesonida.propionato de budesonida.– Velocidad de crecimiento en el 2º grupo 0,5cm/ año Velocidad de crecimiento en el 2º grupo 0,5cm/ año

menormenor– CE inhalados solo en asma severaCE inhalados solo en asma severa– Problemas:Problemas:

¿Crecimiento menor por la terapia o por la ¿Crecimiento menor por la terapia o por la enfermedad?enfermedad?

¿Efectos sobre talla adulta final?¿Efectos sobre talla adulta final?

– Conclusión: se necesitan estudios prospectivosConclusión: se necesitan estudios prospectivos

E. prospectivos:E. prospectivos:– E. a corto plazo (semanas): E. a corto plazo (semanas):

Disminución del crecimiento dosis dependienteDisminución del crecimiento dosis dependiente

Efectos menos pronunciados de una dosis única Efectos menos pronunciados de una dosis única diaria: influencia del momento de administracióndiaria: influencia del momento de administración

– E. a medio plazo (meses):E. a medio plazo (meses):Retraso del crecimiento mayor en los primeros Retraso del crecimiento mayor en los primeros meses y directamente proporcional a la dosismeses y directamente proporcional a la dosis

– E. a largo plazo (años)E. a largo plazo (años)Retraso del crecimiento temporalRetraso del crecimiento temporal

Talla adulta final no afectada (catch-up)Talla adulta final no afectada (catch-up)

SzeflerSzefler NEJM NEJM 20002000

ObjetivosObjetivos– Estudiar el efecto a largo plazo de Estudiar el efecto a largo plazo de

antiinflamatorios usados en el tto del asma antiinflamatorios usados en el tto del asma y comparados entre si y con placeboy comparados entre si y con placebo

Material y métodosMaterial y métodos– EC aleatorizado. N=930. 5-12 años. Asma leve EC aleatorizado. N=930. 5-12 años. Asma leve

moderadomoderadoBudesonida (280) 400Budesonida (280) 400µg/dµg/dNedocromil (271) 16 mg/dNedocromil (271) 16 mg/dPlacebo (379)Placebo (379)

– Duración de la valoración del crecimiento: 4.3 añosDuración de la valoración del crecimiento: 4.3 años

Corticoides y crecimiento

Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

Talla final esperada

Budesonida

174.8 cm

Placebo

174.8 cm

Budesonida vs. Placebo

P valor

0.86

Corticoides y crecimiento

Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

Corticoides y creciemiento

Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

ResultadosResultados

– La media de crecimiento en el grupo con La media de crecimiento en el grupo con budesonida fue 1.1cm menor que en el grupo budesonida fue 1.1cm menor que en el grupo placebo con p=0.005placebo con p=0.005

– La diferencia entre budesonida y placebo en La diferencia entre budesonida y placebo en velocidad de crecimiento era evidente sobretodo velocidad de crecimiento era evidente sobretodo en el 1en el 1erer años de tto años de tto

– Al final del tto la talla final esperada era similar Al final del tto la talla final esperada era similar entre el grupo budesonida y el placeboentre el grupo budesonida y el placebo

Corticoides y crecimiento

Szefler NEJM 2000;343:1054-1063

Conclusiones:Conclusiones:Los efectos sobre el crecimiento en Los efectos sobre el crecimiento en semanas-meses son dosis semanas-meses son dosis dependientesdependientesEste tipo de estudios (a corto plazo) Este tipo de estudios (a corto plazo) pueden sobreestimar los efectos pueden sobreestimar los efectos deletéreos de los CE sobre el deletéreos de los CE sobre el crecimientocrecimientoLos corticoides inhalados no tienen Los corticoides inhalados no tienen efecto significativo a largo plazo sobre efecto significativo a largo plazo sobre el crecimientoel crecimiento

Posible influencia de la enfermedad en el Posible influencia de la enfermedad en el

retraso del crecimientoretraso del crecimiento..Razones por las que el asma severo afecta al Razones por las que el asma severo afecta al crecimiento:crecimiento:– Requiere terapia con corticoidesRequiere terapia con corticoides– Retraso del inicio de la pubertadRetraso del inicio de la pubertad– Disminución de la secreción GH y otras disfunciones Disminución de la secreción GH y otras disfunciones

endocrinasendocrinas– Disminución apetito/ ingestaDisminución apetito/ ingesta– Aumento hospitalizacionesAumento hospitalizaciones– Aumento de demandas energéticasAumento de demandas energéticas– Disminución del ejercicio: disminución adicional de la Disminución del ejercicio: disminución adicional de la

secreción de GHsecreción de GH

CONCLUSIONES FINALESCONCLUSIONES FINALES

Los CE inhalados disminuyen la velocidad de Los CE inhalados disminuyen la velocidad de crecimiento a corto y medio plazo aprox. 1cm/ crecimiento a corto y medio plazo aprox. 1cm/ año en el primer año de tratamiento.año en el primer año de tratamiento.La causa más común de retraso de crecimiento La causa más común de retraso de crecimiento en estos niños es el retraso del inicio de la en estos niños es el retraso del inicio de la pubertad inducido por los CEpubertad inducido por los CENo hay evidencia significativa de que el No hay evidencia significativa de que el tratamiento mantenido a dosis habituales cause tratamiento mantenido a dosis habituales cause reducción de la talla final adulta o supresión del reducción de la talla final adulta o supresión del crecimiento clínicamente relevante.crecimiento clínicamente relevante.

Propionato de Fluticasona, presenta Propionato de Fluticasona, presenta menos efectos deletéreos sobre el menos efectos deletéreos sobre el crecimiento que otros CE inhaladoscrecimiento que otros CE inhalados

Para detectar las alteraciones del Para detectar las alteraciones del crecimiento es necesario llevar a cabo una crecimiento es necesario llevar a cabo una estrecha monitorización del tratamientoestrecha monitorización del tratamiento