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Asociación Entre las neuroimágenes neonatales y la evolución clínica en infantes

expuestos a Zika de Río de Janeiro, Brasil

Kara-Lee Pool; Kristina Adachi; Stellios Karnezis; Noriko Salamon; Tahmineh Romero; Karin Nielsen-Saines; Sheila Pone; Marcia Boechat; Mitsue Aibe; Tallita Gomes da Silva; Carla Trevisan Martins Ribeiro; M. Ines Boechat; Patricia Brasil; Andrea Zin; Irena Tsui; Stephanie L. Gaw; Pedro Daltro; Bianca Guedes Ribeiro; Tatiana Fazecas; L. Celso Hygino da Cruz; Renata Nogueira; Zilton Vasconcelos; Jose Paulo Pereira Jr; Tania Saad Salles; Claudia Neves Barbosa;Weiqiang Chen; Suan-Sin Foo; Jae Jung; Maria Elisabeth Moreira; Marcos Pone,

Resumen IMPORTANCIA La infección congénita por virus Zika (ZIKV) puede presentar un espectro de hallazgos clínicos y neurorradiográficos. OBJETIVO Determinar si los hallazgos en neuroimágenes de niños con historia de exposición a ZIKV están asociados con los resultados clínicos del infante y la edad gestacional al momento de la infección ZIKV antenatal. DISEÑO, ÁMBITO, Y PARTICIPANTES Este estudio de cohorte revisó retrospectivamente los resultados de neuroimágenes (tomografía computada y/o resonancia magnética) de 110 infantes expuestos a ZIKV de una maternidad y hospital de niños en Río de Janeiro, Brasil, luego de la epidemia ZIKV de 2015 a 2016. La neuroimagen fue evaluada desde el 1º de Marzo, 2016 hasta el 30 de Junio, 2017 para determinar si los hallazgos estuvieron asociados con los resultados clínicos y el momento de la infección materna ZIKV. Los datos fueron analizados desde el 1º de Julio, 2017 hasta el 30 de Agosto, 2018. EXPOSICIÓN La neuroimagen (tomografía computada y/o resonancia magnética) se realizó en infantes ZIKV- expuestos, después de nacer. Muestras de sangre y/o orina de las madres y sus hijos fueron examinadas para ZIKV por ensayo de reacción de cadena de polimerasa. PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS Los estudios de neuroimágenes fueron evaluados para anormalidades estructurales y se revisaron los datos de los resultados clínicos. RESULTADOS Un total de 110 infantes con una edad gestacional media (DS) de 38.4 (2.1) semanas tuvieron revisión de sus neuroimágenes y datos de resultados clínicos. De ellos, 71 (65%) tuvieron hallazgos anormales en las neuroimágenes, la mayoría (96%) clasificados como infección ZIKV severa al nacer. Las anormalidades más comunes encontradas fueron

Puntos clave

Pregunta Los hallazgos anormales

en infantes expuestos a virus Zika

están asociados con los resultados

clínicos del infante y la edad

gestacional de la infección

antenatal?

Hallazgos En esta cohorte de 110

infantes con exposición antenatal a

virus Zika confirmada o sospechada

evaluados en un centro de

referencia desde 2015 hasta 2016,

96% de neuroimágenes anormales

ocurrieron entre infantes expuestos

al virus Zika con hallazgos clínicos

severos al nacer; sin embargo, 10%

de los infantes sin manifestaciones

clínicas severas también tuvieron

anormalidades de neuroimagen.

Además, un riesgo aumentado de

imagen anormal estuvo asociado a

exposición al virus Zika en el primer

trimestre comparado con los

trimestres posteriores.

Significado Las neuroimágenes de

los infantes expuestos a virus Zika

son parte importante de la

evluación de los infantes con

historia de exposición in útero,

particularmente para aquellos

expuestos en el primer trimestre.

estructurales incluyendo calcificaciones del cerebro, especialmente en la unión cortico-subcortical de la sustancia blanca, malformaciones de la corteza, ventriculomegalia, y volumen cerebral reducido, seguidas de hipoplasia del tallo cerebral, hipoplasia cerebelosa, y anormalidades del cuerpo calloso. La frecuencia de imágenes anormales fue más elevada en infantes con hallazgos clínicos específicos en oposición a aquellos sin ellos; estos hallazgos incluyen secuencia de disrupción cerebral fetal (100% vs 35%), microcefalia (100% vs 30%), contracturas congénitas (100% vs 58%), anormalidades oftalmológicas (95% vs 44%), anormalidades auditivas (100% vs 58%), y síntomas neurológicos (94% vs 10%). Cuatro de 39 infantes (10%) sin evidencia inicial de infección ZIKV severa y hallazgos normales en la evaluación neurológica al nacer tuvieron hallazgos anormales en neuroimágenes. Las anormalidades en neuroimágenes fueron diferentes según el trimestre de la infección ZIKV materna, con 63 % de los infantes nacidos de madres infectadas en el primer trimestre, 13% de los infantes nacidos de madres infectadas en el segundo trimestre, y 1% de los infantes nacidos de madres infectadas en el tercer trimestre exhibiendo anormalidades. Las probabilidades de neuroimagen anormal fueron 7.9 veces mayores para niños con exposición a ZIKV en el primer trimestre comparados con otros trimestres combinados ( OR 7.9; IC 95%, 3.0-20.4; p<0.01). CONCLUSIONES Y RELEVANCIA Las anormalidades en la tomografía computada y/o en resonancia magnética fueron comunes en los infantes ZIKV- expuestos. Mientras que las anormalidades en neuroimagen se vieron en sólo el 10% de los infantes sin ZIKV clínicamente severa, la mayoría ocurrieron casi exclusivamente entre aquellos con ZIKV clínicamente severa, especialmente entre aquellos con historia de exposición a ZIKV en el primer trimestre.

Introducción La infección por virus Zika (ZIKV) durante la gestación puede causar un espectro de anormalidades del sistema nervioso central (SNC) (1-3). Los infantes severamente afectados por ZIKV clásicamente presentan microcefalia, otras anormalidades estructurales del cerebro, anormalidades oculares, contracturas congénitas, y profundo déficit neurológico (2). Los hallazgos clínicos en neonatos ZIKV-expuestos con ZIKV congénito severo han sido bien descriptos, incluidos entre varios reportes de neuroimágenes (2-6), pero la utilidad de la neuroimagen para los infantes menos severamente afectados es poco clara. Este estudio describe los hallazgos en neuroimágenes (tomografía computada (TAC) y/o resonancia magnética (RNM) y los resultados clínicos en infantes ZIKV-expuestos con una variedad de hallazgos clínicos al nacer. Nuestros objetivos primarios fueron los siguientes: (1) revisar las neuroimágenes de infantes con exposición ZIKV antenatal y determinar si los hallazgos (TAC y/o RNM) estaban asociados con los resultados clínicos del infante y (2) determinar si la edad gestacional al momento de la infección ZIKV estuvo asociada con los hallazgos de las neuroimágenes.

Métodos Población en estudio Se realizó una revisión retrospectiva de las neuroimágenes disponibles (TAC y/o RNM) y se correlacionó con los datos clínicos obtenidos desde el 1º de marzo, 2016 hasta 30 de Junio, 2017, infantes ZIKV-expuestos seguidos en el Instituto Fernandes Figueira (IFF), Fundación Oswaldo Cruz en Río de Janeiro, Brasil. El IFF es un centro de referencia obstétrico y pediátrico de alto riesgo. Los infantes con exposición confirmada por laboratorio ZIKV durante la gestación o infección presunta ZIKV congénita (basada en la historia clínica y la evaluación) con datos disponibles de resultado en el seguimiento fueron incluidos. Los datos son reportados de acuerdo a la guía de reportes para estudios de cohorte Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE- Fortalecimiento del Reporte de estudios observacionales en Epidemiología). El comité institucional de revisión de la Fundación Oswaldo Cruz y la Universidad de California, Los Angeles, aprobaron el estudio para la revisión retrospectiva de los registros médicos de los pacientes con eximición del

consentimiento informado. Las madres e infantes seguidos en IFF a las cuales se les extrajo sangre para diagnóstico de laboratorio de ZIKV brindaron consentimiento informado escrito. Prueba de laboratorio La confirmación de laboratorio de infección ZIKV fue realizado empleando RT-PCR con el kit ZIKV QuantiTect Probe RT-PCR (Quiagen) en el laboratorio IFF de la Fundación Oswaldo Cruz. El análisis se realizó en madres durante la gestación y en infantes al nacer en suero y/o orina. Se definió el momento de la infección durante la gestación como la semana de gestación en la cual las mujeres presentaron un resultado positivo en ZIKV PCR en sangre y/o orina. En ausencia de un resultado de PCR materno positivo, fue el momento de la gestación en el cual las mujeres presentaron signos clínicos de infección ZIKV. Exámenes clínicos del Infante Durante el primer año de vida, los infantes fueron evaluados por especialistas en enfermedades infecciosas pediátricas al nacer y mensualmente y por neurólogos infantiles y genetistas al nacer. Todos los infantes tuvieron examen molecular y/o serológico para otras infecciones perinatales incluyendo dengue, chikunguya, parvovirus B19, citomegalovirus, toxoplasmosis, rubéola, HIV, y sífilis. Se definió nacimiento prematuro la edad gestacional de 37 semanas o menos. Se hizo neuroimagen en los infantes después de nacer para evaluar anormalidades del SNC e incluyeron ecografía transfontanelar, TAC, y RNM del cerebro. Fueron evaluados por oftalmólogo infantil al nacer y cada tres meses con evaluaciones oculares completas. Se hicieron evaluaciones auditivas (PEAT). Basados primariamente en los exámenes clínicos hechos al nacer, los infantes ZIKV- expuestos fueron clasificados como hallazgo clínicos severos, leves o moderados, o ausentes. Los infantes con hallazgos ZIKV clasificados como severos tenían significativas manifestaciones del SNC evidentes al nacer. El fenotipo clásico de la infección ZIKV severa puede incluir microcefalia severa, cabalgamiento de suturas craneanas, cráneo parcialmente colapsado, hueso occipital prominente, piel del cráneo redundante, déficit neurológico severo, artrogriposis, y manifestaciones oculares. Los hallazgos de neuroimagen previamente descriptos en pacientes con infección severa ZIKV incluyen calcificaciones intracraneales, ventriculomegalia y líquido extra-axial, patrón de circunvoluciones anormal, disminución del volumen de parénquima cerebral, atrofia cortical, y malformaciones, hipoplasia del vermis cerebeloso o del cerebelo, mielinización demorada, e hipoplasia e hipogénesis del cuerpo calloso (4). Los infantes con exposición ZIKV clasificados con hallazgos clínicos leves o moderados tuvieron síntomas neurológicos al nacer pero no estuvieron severamente afectados, y los infantes con signos clínicos ausentes tuvieron una evaluación normal o ningún síntoma neurológico al nacer. La secuencia de disrupción del cerebro fetal (SDCF) describe el clásico patrón fenotípico de colapso del cerebro fetal como microcefalia severa, superposición de suturas craneales, pliegues de la piel de la calota (arrugas), y un hueso occipital prominente (5). Se definió microcefalia como Z score de circunferencia craneana (CC) de menos de -2 DS para EG y sexo al momento de nacer. Microcefalia severa se definió como Z score de CC inferíor a -3DS para EG y sexo al nacer. El software Intergrowth-21st, que ajusta por EG y sexo, fue usado para calcular los Z scores de CC. La evaluación neurológica anormal incluyó hallazgos tales como hipertonía, hipotonía, hiperreflexia, hiporreflexia, espasticidad y convulsiones. Estudios por imágenes Se realizó rutinariamente examen de tamizaje con ultrasonografía transfontanelar en los infantes ZIKV- expuestos, después del nacimiento utilizando LOGIQ P5 (GE Medical Systems) con un transductor microconvex 8MHz por radiólogos en el IFF. Si se detectaban anormalidades o si los infantes no podían tener realizada la ultrasonografía debido a pequeño tamaño fontanelar, los

infantes tenían una imagen del SNC (TAC o RNM). Los infantes con hallazgos anormales en la evaluación neurológica eran derivados a TAC y/o RNM. Todos los niños ZIKV expuestos con imágenes disponibles de TAC y/o RNM cerebral y datos disponibles de la evolución clínica fueron incluidos en este estudio. Las imágenes de TAC de cerebro fueron obtenidas sin sedación empleando el BrightSpeed de 16 canales (General Electric) con 120 kV y 180 mAs con un protocolo de multicorte helicoidal y reconstrucción en los planes axial, sagital, y coronal e imágenes 3-dimensionales. Las imágenes de RNM se hicieron sin sedación con Siemens Area 1.5 Tesla. La mayoría de las RNMs incluyeron T2, T1 y T2*, e imagen por difusión.

Evaluación de los estudios por imágenes Los hallazgos neuro-radiográficos en las imágenes postnatales del cerebro (TAC y RNM) fueron analizados en la Universidad de California, Los Ángeles por dos expertos neuro-radiólogos, con la interpretación final determinada por consenso. Dos de nosotros (N.S., un neuro-radiólogo pediátrico con > de 30 años de experiencia, y S.K., neuro-radiólogo con > de 5 años de experiencia post especialización) analizaron independientemente las imágenes TAC y RNM y fueron cegados para la historia clínica; el consenso se alcanzó con discusión si había desacuerdo. Los estudios de TAC y RNM fueron revisados con particular foco en las anormalidades estructurales, en vez de anormalidades no estructurales como hemorragias. Las anormalidades estructurales revisadas incluyeron volumen cerebral reducido, hipoplasia del tallo cerebral, hipoplasia cerebelosa, malformaciones del desarrollo cortical, calcificación cerebral, anormalidades del cuerpo calloso, ventriculomegalia, agrandamiento del espacio del LCR extra-axial, agrandamiento de la cisterna magna, mielinización demorada, y simetría de las anormalidades. La ventriculomegalia fue clasificada como leve a moderada o moderada-severa basado en la interpretación subjetiva de los neuro-radiólogos revisores. La ubicación de las calcificaciones cerebrales fue definida como en la unión cortico-subcortical de la sustancia blanca, ganglios basales, tálamo, periventricular, tallo cerebral, o cerebelo. Los infantes con estos hallazgos en neuroimágenes u otros hallazgos significantes fueron clasificados como poseedores de imágenes anormales. Para los niños con hallazgos anormales en neuroimágenes, estos hallazgos fueron evaluados para determinar si eran simétricos o asimétricos.

Análisis estadístico Se realizaron Pruebas exactas de Fisher para examinar la asociación entre las variables categóricas y los hallazgos de neuroimágenes. Para examinar el riesgo de cada anormalidad de neuroimagen y el trimestre de infección ZIKV, se reportaron los OR y sus IC 95% a partir de modelos de regresión logística univariado en los cuales las anormalidades (sí o no) fueron modeladas como resultado binario y el trimestre de infección ZIKV (primer trimestre si/no) fue el predictor. Se realizaron análisis de sensibilidad para estudiar las diferencias entre resultados clínicos de los infantes para aquellos con PCR ZIKV positiva (si o no). Un término de interacción para infantes PCR ZIKV-positivos (si/no) e imagen anormal (si/no) al modelar los resultados clínicos de los infantes (anormal vs. normal) fue probado para investigar las diferencias en asociación entre los resultados de los infantes y las anormalidades en neuroimágenes. Para abordar el problema de recuento escaso de células, el método de probabilidad penalizada por Firth se empleó para estimar los coeficientes de regresión logística y valores de P. Los modelos para estimar los ORs de infección ZIKV en el primer trimestre (si/no) fueron realizados para los infantes con PCR ZIKV-positivos (si/no). Todas las pruebas tuvieron 2 colas. Los valores de P no fueron ajustados para comparación múltiple, y P<.05 fue considerada estadísticamente significativa. Los análisis estadísticos fueron conducidos empleando el software SAS versión 9.4 (SAS Institute Inc.).

Resultados Características de la Cohorte

Se revisaron las neuroimágenes neonatales (TAC y/o RNM) y los datos de la evolución clínica de 110 infantes con exposición antenatal ZIKV; 81 infantes (74%) tuvieron TAC, 45 (41%) RNM, y 16 (15%) ambos TAC y RNM. La media (DS) de EG al nacer fue 38.4 (2.1) semanas (término). De estos infantes, 11% nacieron prematuros, y 32 % fueron PEG (Tabla 1). Hubo 60 madres con PCR ZIKV positiva durante el embarazo, 9 infantes con PCR ZIKV positiva postnatal, y otras 12 díadas madre-infante en los cuales ambos tenían PCR ZIKV positiva; en general, 81 de 110 infantes (74%) tuvo exposición ZIKV confirmada por laboratorio en la gestación. Entre estos 110 infantes ZIKV-expuestos, 68 (62%) se clasificaron en el grupo severo, 6 (5%) estuvieron en la categoría leve o moderada, y 36 (33%) no tuvieron hallazgos clínicos. De todos los infantes expuestos, 50 (45%) tuvieron hallazgos de FBDS, 54 (49%) tuvieron microcefalia, y 17 (15%) tuvieron contracturas congénitas. En todos, 71 infantes (65%) presentaron síntomas neurológicos al nacer, 44 (40%) tuvieron evaluaciones oftalmológicas anormales, y 14 (13%) anormalidades auditivas (Tabla 1).

Hallazgos en neuroimágenes y Resultados clínicos Entre los 110 infantes ZIKV-expuestos, 71 (65%) tuvieron imagen cerebral anormal (RNM y/o TAC) durante el período neonatal temprano. Casi todos los infantes con neuroimagen anormal (96%) fueron clasificados como severamente afectados al nacer. Sin embargo, 4 de 39 infantes ZIKV-expuestos con examen neurológico normal al nacer (10%) tuvieron hallazgos anormales en la neuroimagen (Figura 1; eTabla 1 en el Suplemento). Las imágenes anormales fueron más comunes entre infantes con exposición ZIKV con hallazgos clínicos clásicamente asociados con ZIKV severo que entre aquellos sin esos específicos hallazgos clínos. Para FBDS, 100% de los infantes con FBDS tuvieron imágenes anormales vs. 35% de aquellos sin FBDS. Los resultados fueron similares para microcefalia (100% vs. 30%), contracturas congénitas (100% vs. 58%), examen oftálmico anormal (95% vs. 44%), audición anormal (100% vs. 58%), y síntomas neurológicos al nacer (94% vs. 10 %) (Figura 2). Para los 68 infantes ZIKV- expuestos con hallazgos clínicos severos y hallazgos anormales en imágenes, las anormalidades más comunes en neuroimágenes fueron calcificaciones del cerebro (99%), especialmente en la unión cortico-subcortical de sustancia blanca; malformaciones de la corteza (95%), incluyendo patrones de circunvoluciones simplificados, paquigiria, y polimicrogiria; ventriculomegalia (93%); volumen cerebral reducido (87%); hipoplasia del tallo cerebral (59%); hipoplasia cerebelosa (53%); y anormalidades del cuerpo calloso (24%). Cuando los infantes severamente afectados fueron subcategorizados por los hallazgos clínicos específicos clásicamente observados en ZIKV severo, tales como FBDS, microcefalia, y contracturas congénitas, las anomalías de imagen del cerebro estuvieron presentes en el 100% de los infantes (Figura 2). A la inversa, entre los 71 infantes con examen neurológico anormal al nacer, 94% tuvieron anormalidades en neuroimágenes, incluyendo calcificación cerebral (91%), malformaciones corticales (90%), ventriculomegalia (89%), volumen cerebral reducido (83%), hipoplasia del tallo cerebral (56%), hipoplasia cerebelosa (51%), y anormalidades del cuerpo calloso (23%). Entre los 44 infantes con examen oftalmológico anormal, 95% tuvo hallazgos anormales en neuroimagen, y todos los 14 con anormalidades auditivas tuvieron neuroimágenes anormales (Tabla 2).

Tabla 1. Características de la cohorte.

Características No. (%) No. de participantes 110 Edad gestacional , promedio (DE), sem 38.4 (2.1) Medidas al nacer, promedio (DE)

Perímetro cefálico, cm 31.4 (3.7) Peso, kg 2.9 (0.6) Longitud, cm) 47.5 (4.0

Pretérmino 12 (11) Pequeño para la edad gestacional 35 (32) UCIN 38 (35) Nacimiento por Cesárea 64 (57) Hallazgos Clínicos

Severos 68 (62) Moderados o leves 6 (5) Sin hallazgos clínicos 36 (33) Secuencia de destrucción cerebral fetal 50 (45) Microcefalia 54 (49) Contracturas Congenitas 17 (15) Síntomas Neurologicos al nacer 71 (65)

Hallazgos anormales al examen Ojo 44 (40) Audición 14 (13)

Ecografría Transfontanelar 100 (91) TAC Cerebral postnatal 81 (74) RMN Cerebral postnatal 45 (41) Ambas (TAC y RMN) 16 (15) Edad de realización de TAC, median (IQR), d 14 (3-124) Edad de realización de RMN, median (IQR), d 31 (19-83) Sólo madre con PCR positiva para virus Zika 60 (55) Sólo niño con PCR positiva para virus Zika 9 (8) Madres y niños con PCR positiva para virus Zika 12 (11) Abreviaturas: IQR, rango Intercuartilar; PCR, Reacción de ARN polimerasa a Pequeño para edad gestacional: Z score peso menor de −1.28 DE para su edad

gestacional y sexo al momento del nacimiento. b La Ecografía transfontanelar no fué realizada en 10 niños (9%). 2 tenían imágenes de TAC y/o RMN normal y 8 tenían hallazgos anormales en TAC y/o RMN.

Figura 1. Neuroimagen anormalen niños asintomáticos, con infección ZIKV leve o moderada al nacer, o con evaluación neurológica normal al nacer TAC hipoplasia pontina pronunciada Imagen T2 axial microhemorragia Imagen SWI de microhemorragias periventricular periventriculares

A B C

Imagen T2 de calcificaciones TAC con calcificaciones subcorticales TAC coronal de calcificaciones en ganglios basales puntiformes subcorticales puntiformes

A, TAC contrastada del tallo cerebral muestra pronunciada hipoplasia pontina the brainstem. B, Axial T2 demuestra puntos a lo largo del margen del ventrículo lateral izquierdo consistente con microhemorragias periventriculares. C, SWI muestra artefacto de susceptibilidad punteada a lo largo del margen del ventrículo lateral izquierdo, consistente con microhemorragias periventriculares. D, Axial T2 muestra artefacto de susceptibilidad punteada en los ganglios basales bilaterales consistentes con calcificaciones de los ganglios basales. E, TAC sin contraste muestra calcificaciones subcorticales punteadas en los lóbulos occipitales. F, TAC Coronal sin contraste muestra múltiples calcificaciones subcorticales punteadas así como una calcificación punteada periventricular a lo largo del margen superior del ventrículo lateral derecho. Además, 17 de los 56 infantes con ZIKV sin microcefalia al nacer (30%) tuvieron hallazgos significativos anormales en la neuroimagen, que incluyeron muchos con calcificaciones cerebrales, malformaciones de la corteza, y ventriculomegalia. Ocho de estos infantes también tuvieron hipoplasia del tallo cerebral, y 2 tuvieron anormalidades del cuerpo calloso. Cuatro infantes ZIKV-expuesto entre 39 con hallazgos neurológicos normales al nacer (10%) tuvieron neuroimágenes anormales. Dos presentaron malformaciones y calcificaciones; otro presentó hipoplasia aislada del tallo cerebral. El cuarto infante presentó microhemorragias periventriculares y mielinización demorada. En contraste, 3 de los 42 (7%) sin hallazgos clínicos o hallazgos leves a moderados al nacer (incluyendo anormalidades del ojo y/o síntomas neurológicos) presentaron neuroimagen anormal (Figura 1; e-Tabla 1-3 en el Suplemento). Otros hallazgos notables incluyeron 4 infantes severamente afectados con malformación Dandy-Walker. También hubo 1 infantes con infarto de la arteria cerebral media del lado izquierdo y otro con fusión prematura de la sutura metópica con imágenes por otro lado normales.

Neuroimágenes y trimestre de la Infección ZIKV Las frecuencias de anormalidades en las neuroimágenes difirieron significativamente por trimestre de infección ZIKV. Las anormalidades vistas en TAC y/o RNM cerebral fueron más comunes cuando la exposición ZIKV ocurrió en el primer trimestre de gestación (63%) comparado con el segundo (13%) y el tercero (1%). Las probabilidades de neuroimagen anormal fueron más de 8 veces superiores para infantes con exposición ZIKV en el primer trimestre comparado con los trimestres posteriores combinados (OR, 7.9; IC 95% 3.0-20.4; P<.001). Más específicamente, la hipoplasia del tallo cerebral o cerebelosa o las malformaciones de la corteza (63%-67%) fueron más comunes cuando ZIKV ocurrió en el primer trimestre comparado con el segundo (11%-15%) o el tercero (0%-2%). Las probabilidades de estos hallazgos en neuroimagen fueron mayores para infantes con exposición ZIKV en el primer trimestre comparados con los siguientes trimestres combinados (OR para hipoplasia del tallo cerebral, 3.0; IC 95%, 1.3-6.7; OR para hipoplasia cerebelosa, 3.3; IC 95% 1.4-7.6; y OR para malformaciones de corteza, 6.6; IC 95%, 2.7-16.1; p<.001 para todos). Similares hallazgos significantes se vieron en calcificaciones cerebrales, anormalidades del cuerpo calloso, ventriculomegalia, agrandamiento de los espacios de LCR extra-

D E F

axiales, agrandamiento de cisterna magna, y mielinización tardía cuando se analizaron por trimestre de infección ZIKV. Hallazgos de calcificaciones cerebrales (OR, 6.4; IC 95%, 2.6-15.6), anormalidades del cuerpo calloso (OR, 6.4; IC 95%, 1.7-24.2); ventriculomegalia (OR, 4.9; IC 95%, 2.1-11.4), agrandamiento de los espacios LCR extra-axial (OR, 3.0; IC, 1.3-7.0), cisterna magna agrandada (OR, 4.2; IC 95%, 1.9-9.5) y mielinización tardía (OR, 27.0; IC 95%, 4.2-175.5) fueron mayores cuando la infección ZIKV materna ocurrió en el primer trimestre, dependiendo del tipo de anormalidad en neuroimagen. La simetría de las lesiones no tuvo diferencia por trimestre de infección (Tabla 3). Figura 2. Neuroimagen en Infante con Zika Virus Severo

A 3-D TAC colapso cranial fetal B T2- imagen ponderada de apariencia lisencefálica del cerebro

A, TAC(3-D la reconstruccion muestra patrón fenotípico clásico de colapso de cráneo fetal con superposición de suturas craneales y prominente protrusion occipital. B, T2-ponderada muestra patron de circunvoluciones simplificado con apariencia lisencefálica del cerebro.

Tabla 2. Resultados clínicos y hallazgos de Neuroimagen para bebés con exposición al virus del Zika.

Resultados Clínicos

Hallazgos Normales Neuroimagen No. (%) (a)

Hallazgos anormales de neuroimagen infantil. No. (%)

Alguno

Volumen Cerebral Reducido

Hipoplasia de Tronco encefálico

Hipoplasia Cerebelar

Malformación Cortical

Calcificaciones Cerebrales

Anormalidad Cuerpo Calloso

Ventriculomegaliia

Infección por Virus Zika Clasificación Clíinica

Severa 0 68 (100) 59 (87) 40 (59) 36 (53) 63 (95) 66 (99) 16 (24) 62 (93)

Leve a Moderada

5 (83) 1 (17) 0 0 0 0 0 0 0

Sin hallazgos clínicos 34 (94) 2 (6) 0 1 (3) 0 0 0 0 0

Secuencia de Disrupción Cerebral Fetal

Si 0 50 (100) 48 (96) 32 (64) 28 (56 49 (100) 48 (98) 13 (26) 47 (96)

No 39 (65) 21 (35) 11 (18) 9 (15) 8 (13) 14 (25) 18 (31) 3 (5) 15 (25)

Microcefalia

Si 0 54 (100) 51 (94) 33 (61) 31 (57) 51 (96) 52 (98) 14 (26) 50 (94)

No 39 (70) 17 (30) 8 (14) 8 (14) 5 (9) 12 (23) 14 (25) 2 (4) 12 (21)

Contracturas congénitas

Si 0 17 (100) 14 (82) 12 (71) 12 (71) 16 (100) 17 (100) 3 (18) 17 (100)

No 39 (42) 54 (58) 45 (48) 29 (31) 24 (26) 47 (52) 49 (54) 13 (14) 45 (49)

Hallazgos en le Fondo de Ojo

Anormal 2 (5) 42 (95) 36 (82) 29 (66) 26 (59) 40 (95) 41 (93) 14 (32) 41 (95)

Normal 37 (56) 29 (44) 23 (35) 12 (18) 10 (15) 23 (36) 25 (39) 2 (3) 21 (32)

Hallazgos al examen de audición

Anormal 0 14 (100) 11 (79) 11 (79) 12 (86) 14 (100) 14 (100) 5 (36) 13 (100)

Normal 38 (42) 52 (58) 43 (48) 27 (30) 20 (22) 47 (53) 47 (53) 9 (10) 45 (50)

Hallazgos anormales al examen neurológico

Si 4 (6) 67 (94) 59 (83) 40 (56) 36 (51) 61 (90) 64 (91) 16 (23) 62 (89)

No 35 (90) 4 (10) 0 1 (3) 0 2 (5) 2 (5) 0 0

(a) No se observaron diferencias significativas para los resultados cuando los análisis se repitieron para investigar diferencias entre los resultados clínicos y las anormalidades de Neuroimagen en los lactantes con y sin Zika con PCR positiva al virus confirmada después del nacimiento. (b) Valores de p calculados para neuroimagen normal versus anormal para resultados clínicos realizando la prueba exacta de Fisher.

Discusión Mientras que nuestro estudio estuvo más dirigido hacia la inclusión de infantes severamente afectados con ZIKV, también se distingue por la inclusión de un número de bebés ZIKV-expuestos sin hallazgos clínicos o con hallazgos leves a moderados. También pudimos analizar las potenciales asociaciones entre la EG de la infección ZIKV y los datos clínicos del infante con respecto a los hallazgos de neuroimágenes. Las anormalidades de neuroimagen fueron comunes, particularmente entre los infantes severamente afectados con exposición ZIKV in útero en el primer trimestre. La neuroimagen anormal fue poco común entre infantes ZIKV-expuestos con clínica leve-moderada o ausente, incluyendo aquellos con examen neurológico normal al nacer. En los 68 niños severamente afectados con exposición a ZIKV con imágenes anormales, casi todos tuvieron calcificaciones cerebrales, malformaciones corticales, ventriculomegalia, y volúmenes cerebrales reducidos; muchos también mostraron hipoplasia del tallo cerebral o cerebelosa y anormalidades del cuerpo calloso. La frecuencia de neuroimágenes anormales en nuestro estudio tuvo paralelismo con lo hallado en otros estudios de infantes severamente afectados donde se observaron elevada s frecuencias de calcificaciones (93%-100%), malformaciones corticales (69%-100%), ventriculomegalia (66%-96%), anormalidades cerebrales (65%-82%), e hipoplasia del tallo cerebral (21%-70%) (4-11). La frecuencia de anormalidades específicas de neuroimágenes fue similar cuando se analizaron según formas clínicas particulares de ZIKV severo tal como microcefalia, FBDS,

Tabla 3. Hallazgos de Neuroimágenes y Trimestre del Embarazo en que ocurrió Infección Materna por Virus Zika. Trimestre, No. (%)

Hallazgos Neuroimágenes Primero (n = 52)

Segundo (n = 37)

Tercero (n = 5)

Odds Ratio (95% CI)

Alguna Anormalidad 45 (63 9 (13) 1 (1) 7.9 (3.0-20.4)

Hipoplasia de Tronco encefálico 26 (63) 6 (15) 0 3.0 (1.3-6.7)

Hipoplasia Cerebelar 24 (67) 4 (11) 0 3.3 (1.4-7.6)

Anormalidad del Cuerpo calloso 13 (81 1 (6) 0 6.4 (1.7-24.2)

Alguna malformación cortical 40 (63) 7 (11) 1 (2) 6.6 (2.7-16.1)

Patrón giral simplificado 39 (63 7 (11) 1 (2) 4.6 (2.0-10.4)

Paquigiria 33 (62) 7 (13) 0 3.5 (1.6-7.7)

Polimicrogiria 8 (73 1 (9) 1 (9) 6.4 (1.5-27.5)

Alguna calcificación cerebral 42 (64) 7 (11) 1 (2) 6.4 (2.6-15.6)

Unión de Sustancia blanca cortico-subcortical.

39 (65) 7 (12) 1 (2) 5.6 (2.4-12.9)

Ganglios basales 30 (67) 6 (13) 0 4.4 (1.9-10.1)

Tálamo 19 (61) 4 (13) 0 2.5 (1.0-5.8)

Periventricular 24 (63) 4 (11) 1 (3) 2.9 (1.3-6.7)

Tallo Cerebral 10 (71) 2 (14) 0 3.3 (1.0-11.3)

Cerebelo 1 (100 0 0 NA

Ventriculomegalia 39 (63 7 (11) 1 (2) 4.9 (2.1-11.4)

Leve-Moderada 19 (61 3 (10) 1 (3) 2.3 (1.0-5.5)

Moderada-Severa 20 (65) 4 (13) 0 2.8 (1.2-6.5)

Agrandamiento de espacios extraaxiales de LCR

23 (66)

3 (9) 1 (3) 3.0 (1.3-7.0)

Cisterna Magna Amplia 31 (67) 5 (11) 0 4.2 (1.9-9.5)

Retardo mielinización 8 (80) 2 (20) 0 27.0 (4.2-175.5)

Simetría de lesiones

Simétrica 44 (66) 9 (13) 1 (1) 5.7 (0.6-58.3)

Asimétrica 1 (25) 0 0

OR: se calcularon empleando un modelo de regresión logística univariado en el cual el hallazgo de neuroimagen es la variable respuesta y

primer trimestre vs segundo y tercer trimestres combinados (grupo de referencia) es la covariable independiente. Estos porcentajes son

columna de porcentajes y el denominador es el número de infantes con infección ZIKV en cada trimestre. El trimestre de infección se

desconoce para 16 infantes. No hubo diferencias significativas entre grupos cuando los análisis se repitieron para investigar diferencias

entre anormalidades de neuroimagen y trimestre de ZIKV materno para niños con y sin ZIKV-PCR positivo confirmado después del

nacimiento. La dirección de los ORs y la significancia estadística permanecieron iguales.

Contracturas congénitas, y anormalidades oftalmológicas y auditivas. Como han descripto estudios

anteriores (5, 6, 12), las calcificaciones de la unión cortical-subcortical de la sustancia blanca, que se

consideran más características de la infección ZIKV comparada con otras infecciones congénitas,

fueron comúnmente vistas en esta cohorte de infantes con exposición ZIKV. Encontramos este tipo

de calcificaciones en 60 de 66 infantes con calcificaciones (91%). Este fue el tipo más común de

calcificación vista en los infantes. Mientras que las calcificaciones de los ganglios basales en algunos

de los infantes de este estudio con frecuencia son considerados hallazgos más raros en infecciones

congénitas y han sido reportadas en otras condiciones no-infecciosas como el Síndrome de Aicardi-

Goutieres (13), estos tipos de calcificación han sido identificados previamente en infantes ZIKV (5).

Las calcificaciones de tejido blando han sido mostradas como mediadas por células que siguen un

destino osteogénico, similar a la formación fisiológica del hueso (14). Las malformaciones del cerebro

por ZIKV se creen resultado de la apoptosis de células neuro-progenitoras seguidas de reacción

microglial, y las calcificaciones pueden representar la deposición de calcio siguiente a este proceso

(15-17). Mientras que la etiología de la calcificación asociada a ZIKV aún no se conoce, se ha sugerido

que estas deposiciones de calcioen la unión cortical-subcortical podrían deberse a vasculopatía

resultante de infección ZIKV (5). Futuros estudios deben determinar los mecanismos de las

calcificaciones de la infección ZIKV congénita y las anormalidades al nacer.

Un estudio brasileño de neuroimagen (6) de infantes con infección congénita ZIKV observó que los

hallazgos más desvastantes en neuroimagen fueron vistos en los niños infectados con microcefalia, y

hallazgos tales como hipoplasia del tallo cerebral sólo fueron vistos en los casos más severos ZIKV.

Sin embargo, 1 infante con exposición ZIKV en nuestra cohorte tuvo hipoplasia del tallo cerebral

aislada sin otras anormalidades en la neuroimagen. El infante tuvo examen neurológico normal al

nacer ningún otro hallazgo aparte de audición anormal en una visita posterior. Sin embargo, al año,

este niño tenía retraso de neurodesarrollo (eTabla1 y eTabla 2 en el Suplemento). En efecto, 8 de 56

niños ZIKV-expuestos sin microcefalia al nacer (14%) tuvieron hipoplasia del tronco cerebral y 2 (4%)

tuvieron anormalidades del cuerpo calloso. Previamente, estos hallazgos fueron sólo reportados por

otros grupos en casos severos de ZIKV congénito severo con microcefalia. Estos hallazgos parecen

subrayar la importancia de neuroimágenes (TAC y/o RNM) para niños con anormalidades en la

ultrasonografía o evaluación clínica aún si no está presente la microcefalia.

Otros hallazgos de interés incluyeron 1 infantes con PCR ZIKV-positivo que tuvo hemiparesia, retraso

del neurodesarrollo, y convulsiones después del nacimiento y se encontró que presentaba infarto de

la arteria cerebral media izquierda (parietal, occipital y temporal) (eTabla 2 en el Suplemento). Los

infartos cerebrales han sido reportados en otras infecciones congénitas, especialmente varicela (18),

pero raramente luego de infección ZIKV; 2 reportes informaron infantes ZIKV-expuestos con infarto

cerebral, incluyendo un infante con infarto de la arteria cerebral media izquierda, y fueron atribuidos

como posiblemente producidos por ZIKV congénito (19, 20).La malformación de Dandy-Walker, una

condición rara caracterizada por hipoplasia o agenesia del vermis cerebeloso, dilatación quística del

cuarto ventrículo, y agrandamiento de la fosa posterior, fue visto en 4 de 110 infantes ZIKV-

expuestos, todos los cuales presentaron alguna otra anormalidad cerebral significativa, incluyendo

calcificaciones. Tres de los infantes nacieron de madres con PCR ZIKV positivas en el embarazo, y 2

tuvieron ellos mismos PCR ZIKV- positiva después de nacer. La malformación Dandy-Walker ha sido

reportada previamente en otras infecciones congénitas, especialmente rubéola congénita (21), y

observados en varios otros reportes radiológicos de ZIKV (5, 10, 22, 23).

La clasificación de ZIKV con examen neurológico normal y ningún signo clínico o hallazgos clínicos

leves a moderados al nacer tendió a excluir hallazgos anormales en neuroimagen. Sin embargo, se

observaron algunas excepciones. Cuatro de 39 infantes ZIKV-expuestos con examen neurológico

anormal al nacer (10%) tuvieron neuroimágenes anormales. Para 2 infantes con malformaciones

corticales y calcificaciones, no fue claro en la historia del infantes si el examen neurológico al nacer

fue verdaderamente normal porque nacieron en un hospital externo y los registros clínicos no fueron

detallados. Sin embargo, nuestros hallazgos señalan ciertas limitaciones en confiar en las

evaluaciones clínicas al nacer. El infante con hemorragia periventricular tuvo asfixia perinatal al nacer

y posterior retraso en el neurodesarrollo con diagnóstico de autismo posteriormente en la vida. En

este contexto, evaluar la asociación de ZIKV con estos hallazgos es complejo. También queda por

determinar si los infantes con ZIKV con neuroimagen normal al nacer o sólo con anormalidades

menores, no estructurales, cambiarán con el tiempo en subsiguientes evaluaciones.

En el presente estudio, la posibilidad de anormalidades en las neuroimágenes también difirió

significativamente según el trimestre del infección ZIKV. Hallazgos de imagen cerebral anormales

fueron más comunes cuando ZIKV ocurrió en el primer trimestre (63%) comparado con el segundo

trimestre (13%) y el tercer trimestre (1%). El riesgo de anormalidades en la neuroimagen asociado

con ZIKV en el primer trimestre comparado con infección en trimestres posteriores combinado fue

significativamente más alto (OR 7.9; IC 95%, 3.0- 20.4), y estos infantes consistentemente

demostraron casi todos los tipos de anormalidades en neuroimagen. Estudios previos (3, 4, 24, 25)

han demostrado que las anormalidades neurológicas son más probables de ser vistas luego de

infección ZIKV en el primer trimestre de gestación. Estudios epidemiológicos conducidos por el CDC

también han sugerido que las anormalidades características ZIKV neurológicas u oculares oscilan

entre 5% y 10% pero pueden llegar tan alto como 8% a 15% si la infección ZIKV ocurre en el primer

trimestre (24, 26, 27). Como ocurre con otras varias infecciones congénitas, incluyendo

citomegalovirus y rubéola , la infección i útero en el primer trimestre está asociada con más severas

manifestaciones clínicas debido a la exposición viral teratogénica durante el desarrollo fetal (12).

Nuestros hallazgos son consistentes con este concepto.

Limitaciones

Este estudio tiene varias limitaciones. Una limitación fue que nuestra población de infante ZIKV-

expuesto fue claramente dirigida hacia los infantes más severamente afectados, ya que aquellos con

hallazgos anormales en la ultrasonografía cerebral o las evaluaciones neurológicas fueron referidos

para realizar TAC y/o RNM. Entonces, la mayoría de los infantes tuvieron una indicación clínica para

estudio adicional y puede reflejar un sesgo de selección que puede limitar la generalización de estos

hallazgos, particularmente para los infantes menos severamente afectados. Además, mientras que la

TAC es la modalidad de elección para evaluar calcificaciones y RNM puede ser mejor para evaluar

otros tipos de anormalidades estructurales del cerebro, la mayoría de los infantes ZIKV-expuestos no

pudieron tener ambos estudios dados los recursos limitados para la evaluación y estudiode estos

pacientes en un contexto epidémico. Dado que las imágenes seriadas no estaban disponibles al

momento de este estudio, no pudimos evaluar si los cambios continuaron presentes en el tiempo en

infantes severamente afectados con anormalidades estructurales del SNC. Tampoco pudimos

determinar si las calcificaciones se resolvieron, tal como demostraron reportes anteriores (15). La

cohorte de este estudio, compuesta por niños seguidos en un centro de referencia para ZIKV que

tuvieron TAC o RNM realizada, difiere de nuestra cohorte longitudinal pediátrica ZIKV-expuesta

estrictamente prospectiva (3, 25, 28). Por lo tanto los datos de frecuencia de este estudio pueden no

necesariamente reflejar datos de incidencia.

Conclusiones

Las anormalidades en neuroimágenes (TAC y/o RNM) fueron comúnmente vistas en infantes ZIKV-

expuestos seguidos en una maternidad y hospital de niños centro de referencia para ZIKV en Río de

Janeiro. Estas anormalidades estructurales del SNC ocurrieron primariamente en niños severamente

afectados, especialmente cuando la infección ZIKV ocurrió en el primer trimestre del embarazo. Lo

más frecuentemente visto fueron calcificaciones cerebrales, especialmente en la unión corical-

subcortical de la sustancia blanca, malformaciones de corteza, ventriculomegalia, y volúmenes

cerebrales reducidos. La neuroimagen de infantes ZIKV-expuestos antenatalmente es un

componente importante en una evaluación amplia que puede ayudar a identificar y determinar la

extensión del compromiso del SNC asociada a la infección in útero ZIKV.

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Original Investigation | Infectious Diseases

Association Between Neonatal Neuroimaging and Clinical Outcomesin Zika-Exposed Infants From Rio de Janeiro, BrazilKara-Lee Pool, MD; Kristina Adachi, MD; Stellios Karnezis, MD; Noriko Salamon, MD, PhD; Tahmineh Romero, MS; Karin Nielsen-Saines, MD, MPH; Sheila Pone, MD, PhD;Marcia Boechat, MD, PhD; Mitsue Aibe, MD; Tallita Gomes da Silva, MD; Carla Trevisan Martins Ribeiro, PhD; M. Ines Boechat, MD; Patricia Brasil, MD, PhD;Andrea Zin, MD, PhD; Irena Tsui, MD; Stephanie L. Gaw, MD, PhD; Pedro Daltro, MD; Bianca Guedes Ribeiro, MD; Tatiana Fazecas, MD; L. Celso Hygino da Cruz, MD;Renata Nogueira, MD; Zilton Vasconcelos, PhD; Jose Paulo Pereira Jr, MD; Tania Saad Salles, MD; Claudia Neves Barbosa, MD; Weiqiang Chen, PhD; Suan-Sin Foo, PhD;Jae Jung, PhD; Maria Elisabeth Moreira, MD, PhD; Marcos Pone, MD, PhD

Abstract

IMPORTANCE Congenital Zika virus (ZIKV) infection may present with a spectrum of clinical andneuroradiographic findings.

OBJECTIVE To determine whether neuroimaging findings for infants with a history of ZIKVexposure are associated with infant clinical outcomes and gestational age at antenatal ZIKV infection.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS This cohort study retrospectively reviewed neuroimagingresults (computed tomography and/or magnetic resonance imaging scans) of 110 ZIKV-exposedinfants from a maternity and children’s hospital in Rio de Janeiro, Brazil, following the 2015 to 2016ZIKV epidemic. Neuroimaging from March 1, 2016, to June 30, 2017, was evaluated to determinewhether findings were associated with clinical outcomes and the timing of maternal ZIKV infection.Data were analyzed from July 1, 2017, to August 30, 2018.

EXPOSURES Neuroimaging (computed tomography and/or magnetic resonance imaging) wasperformed on ZIKV-exposed infants after birth. Blood and/or urine specimens from mothers andinfants were tested for ZIKV by polymerase chain reaction assay.

MAIN OUTCOMES AND MEASURES Neuroimaging studies were evaluated for structuralabnormalities and other forms of brain injury.

RESULTS A total of 110 infants with a mean (SD) gestational age of 38.4 (2.1) weeks hadneuroimaging and clinical outcome data reviewed. Of these, 71 (65%) had abnormal neuroimagingfindings, with the majority (96%) classified as having severe ZIKV infection at birth. The mostcommon neuroimaging abnormalities were structural abnormalities including brain calcifications,especially at the cortico-subcortical white matter junction, cortex malformations, ventriculomegaly,and reduced brain volumes, followed by brainstem hypoplasia, cerebellar hypoplasia, and corpuscallosum abnormalities. Frequency of abnormal imaging was higher in infants with specific clinicalfindings as opposed to those without them; these findings included fetal brain disruption sequence(100% vs 35%), microcephaly (100% vs 30%), congenital contractures (100% vs 58%),ophthalmologic abnormalities (95% vs 44%), hearing abnormalities (100% vs 58%), and neurologicsymptoms (94% vs 10%). Four of 39 infants (10%) without initial evidence of severe ZIKV infectionand normal findings on neurologic evaluation at birth had abnormal neuroimaging findings.Neuroimaging abnormalities differed by trimester of maternal ZIKV infection, with 63% of infantsborn to mothers infected in the first trimester, 13% of infants born to mothers infected in the secondtrimester, and 1% of infants born to mothers infected in the third trimester exhibiting neuroimaging

(continued)

Key PointsQuestion Are neuroimaging findings of

infants exposed to Zika virus associated

with infant clinical outcomes and

gestational age of antenatal Zika virus

infection?

Findings In this cohort study of 110

infants with confirmed or suspected

antenatal exposure to Zika virus

evaluated at a referral center from 2015

to 2016, 96% of abnormal neuroimaging

occurred among Zika virus–exposed

infants with severe clinical findings at

birth; however, 10% of infants without

severe clinical manifestations also had

neuroimaging abnormalities. In addition,

an increased risk of abnormal imaging

was associated with Zika virus exposure

in the first trimester compared with later

trimesters.

Meaning Neuroimaging of infants

exposed to Zika virus is an important

part of evaluating infants with a history

of Zika virus in utero exposure,

particularly for those exposed in the first

trimester.

+ Invited Commentary

+ Supplemental content

Author affiliations and article information arelisted at the end of this article.

Open Access. This is an open access article distributed under the terms of the CC-BY License.

JAMA Network Open. 2019;2(7):e198124. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.8124 (Reprinted) July 31, 2019 1/14

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Abstract (continued)

abnormalities. The odds of abnormal neuroimaging were 7.9 times greater for infants with firsttrimester ZIKV exposure compared with other trimesters combined (odds ratio, 7.9; 95% CI,3.0-20.4; P < .001).

CONCLUSIONS AND RELEVANCE Neuroimaging abnormalities of computed tomography and/ormagnetic resonance imaging scans were common in ZIKV-exposed infants. While neuroimagingabnormalities were seen in 10% of infants without clinically severe ZIKV, most occurred almostexclusively among those with clinically severe ZIKV, especially among those with a history of ZIKVexposure in the first trimester.

JAMA Network Open. 2019;2(7):e198124. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.8124

Introduction

Zika virus (ZIKV) infection during pregnancy can cause a spectrum of central nervous system (CNS)abnormalities.1-3 Infants severely affected by ZIKV classically present with microcephaly, otherstructural brain abnormalities, ocular abnormalities, congenital contractures, and profoundneurologic impairment.2 Clinical findings of ZIKV-exposed neonates with severe congenital ZIKVhave been well described, including among several neuroimaging reports,2-6 but the utility ofneuroimaging for less severely affected infants is unclear. This study describes neuroimaging(computed tomography [CT] and/or magnetic resonance imaging [MRI]) findings and clinicaloutcomes in ZIKV-exposed infants with a range of clinical findings at birth. Our primary aims were asfollows: (1) to review neuroimaging of infants with antenatal ZIKV exposure and to determinewhether neuroimaging (CT and/or MRI) findings were associated with infant clinical outcomes and(2) to determine whether the gestational age at in utero ZIKV infection was associated withneuroimaging findings.

Methods

Study PopulationA retrospective review of available neuroimaging (CT and/or MRI) was performed and correlated withclinical data obtained from March 1, 2016, to June 30, 2017, for ZIKV-exposed infants followed at theFernandes Figueira Institute (IFF), Oswaldo Cruz Foundation in Rio de Janeiro, Brazil. The IFF is ahigh-risk obstetric and pediatric referral center. Infants with laboratory-confirmed ZIKV exposureduring pregnancy or presumed congenital ZIKV infection (based on clinical history and evaluation)with follow-up outcome data available were included. Data are reported according to theStrengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) reporting guidelinefor cohort studies. Institutional review board approvals were obtained at both the Oswaldo CruzFoundation and the University of California, Los Angeles for retrospective review of patient medicalrecords with a waiver of informed consent. Mothers and infants followed up at IFF for whom blood wasdrawn for ZIKV laboratory diagnostics provided written informed consent.

Laboratory TestingLaboratory confirmation of ZIKV infection was performed using real-time reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) assays with the ZIKV QuantiTect Probe RT-PCR Kit (Qiagen) atthe Oswaldo Cruz Foundation IFF laboratory. Testing was performed on mothers during pregnancyand infants at birth from serum and/or urine. Timing of maternal infection during pregnancy wasdefined as the gestational week in which women had a positive ZIKV PCR result in blood and/or urine.

JAMA Network Open | Infectious Diseases Neonatal Neuroimaging and Clinical Outcome in Zika-Exposed Infants From Brazil




http://www.equator-network.org/reporting-guidelines/strobe/

In the absence of a positive maternal PCR result, it was the time during pregnancy in which womenhad clinical findings of ZIKV infection.

Infant Clinical AssessmentsDuring the first year of life, infants were evaluated by pediatric infectious disease specialists at birthand monthly and by pediatric neurologists and geneticists at birth. All infants had serologic and/ormolecular testing for other prenatal infections including dengue, chikungunya, parvovirus B19,cytomegalovirus, toxoplasmosis, rubella, HIV, and syphilis. Preterm birth was defined as gestationalage of less than 37 weeks. Neuroimaging was performed on infants after birth to evaluate for CNSabnormalities and included transfontanelle ultrasonography, CT, and MRI of the brain. Infants wereevaluated by a pediatric ophthalmologist at birth and every 3 months with comprehensive eyeevaluations. Hearing evaluations were performed (brainstem auditory evoked response).

Based primarily on clinical assessments conducted at birth, ZIKV-exposed infants wereclassified as having severe, mild or moderate, or no clinical findings. Infants with ZIKV findingsclassified as severe had significant CNS manifestations evident at birth. The classic severe ZIKVinfection phenotype may include severe microcephaly, overlapping cranial sutures, partiallycollapsed skull, prominent occipital bone, redundant scalp skin, severe neurological impairment,arthrogryposis, and ocular manifestations. Neuroimaging findings previously described in patientswith severe ZIKV infection include intracranial calcifications, ventriculomegaly and extra-axial fluid,abnormal gyral pattern, decreased cerebral parenchymal volume, cortical atrophy andmalformations, cerebellar or cerebellar vermis hypoplasia, delayed myelination, and hypoplasia orhypogenesis of the corpus callosum.4 Infants with ZIKV exposure classified as having mild ormoderate clinical findings had neurologic symptoms at birth but were not severely affected asdescribed, and infants with no clinical findings had a normal evaluation and no neurologic symptomsat birth.

Fetal brain disruption sequence (FBDS) describes the classic phenotypic pattern of fetal skullcollapse displayed by severe microcephaly, overlapping cranial sutures, scalp skin folds (rugae), anda prominent occipital bone.5 Microcephaly was defined as head circumference Z score of less than −2SDs for gestational age and sex at the time of birth. Severe microcephaly was defined as a headcircumference Z score of less than −3 SDs for gestational age and sex at the time of birth.Intergrowth-21st online software, which adjusts for gestational age and sex, was used to calculatehead circumference Z scores. Abnormal neurologic evaluation included findings such as hypertonia,hypotonia, hyperreflexia, hyporeflexia, spasticity, and seizures.

Imaging StudiesScreening transfontanelle ultrasonography was routinely performed on ZIKV-exposed infants afterbirth using LOGIQ P5 (GE Medical Systems) with an 8-MHz microconvex transducer by radiologists atIFF. If abnormalities were detected or if infants were unable to have ultrasonography performedowing to small fontanelle size, infants had further CNS imaging performed (ie, CT or MRI). Infantswith abnormal findings on neurologic evaluation were referred for CT and/or MRI. All ZIKV-exposedinfants with available brain CT and/or MRI imaging and clinical outcome data available were includedin this study. Computed tomographic brain images were obtained without sedation using theBrightSpeed Elite 16-channel (General Electric) with 120 kV and 180 mAs in a multislice helicalprotocol and reconstruction in axial, sagittal, and coronal planes and 3-dimensional images. Magneticresonance imaging brain images were performed without sedation with Siemens Aera 1.5 Tesla. Mostof the MRIs included T2-weighted, T1-weighted, T2*, and diffusion imaging.

Imaging Studies EvaluationNeuroradiographic findings of postnatal brain CT and MRI images were analyzed at the University ofCalifornia, Los Angeles by 2 expert pediatric neuroradiologists, with the final interpretationdetermined by consensus. Two of us (N.S., a pediatric neuroradiologist with >30 years of experience,




and S.K., a neuroradiologist with >5 years of postfellowship experience) independently analyzed theCT and MRI images and were blinded to clinical history; consensus was reached by discussion in casesof disagreement.

Brain CT and MRI scans were reviewed with particular focus on structural abnormalities, asopposed to nonstructural abnormalities such as hemorrhages. Structural abnormalities reviewedincluded reduced brain volume, brainstem hypoplasia, cerebellar hypoplasia, malformations ofcortical development, brain calcification, corpus callosum abnormalities, ventriculomegaly, enlargedextra-axial cerebrospinal fluid space, enlarged cisterna magna, delayed myelination, and symmetryof abnormalities. Ventriculomegaly was classified as mild to moderate or moderate to severe basedon subjective interpretation by the reviewing neuroradiologists. The location of brain calcificationswas defined as cortico-subcortical white matter junction, basal ganglia, thalamus, periventricular,brainstem, or cerebellum. Infants with these neuroimaging findings or other significant findings wereclassified as having abnormal imaging. For infants with abnormal neuroimaging findings, the findingswere evaluated to determine whether they were symmetric or asymmetric.

Statistical AnalysisFisher exact tests were performed to examine the association between the categorical variables andneuroimaging findings. To examine the risk of each neuroimaging abnormality and the trimester ofZIKV infection, odds ratios (ORs) and their 95% confidence intervals were reported from univariablelogistic regression models in which abnormalities (yes or no) were modeled as a binary outcome andthe trimester of ZIKV infection (first trimester [yes or no]) was the predictor. Sensitivity analyseswere performed to study differential differences between infants’ clinical outcomes for those withZIKV-positive PCR (yes or no). An interaction term for infants with ZIKV-positive PCR (yes or no) andabnormal imaging (yes or no) when modeling infants’ clinical outcomes (abnormal vs normal) wastested to investigate the differential difference in association between infants’ outcomes andneuroimaging abnormalities. To address the issue of sparse cell counts, the Firth penalized likelihoodmethod was used to estimate logistic regression coefficients and P values. The models estimatingthe ORs of first trimester ZIKV infection (yes or no) were done controlling for infant ZIKV-positivePCR (yes or no). All tests were 2-sided. P values were not adjusted for multiple comparison, andP < .05 was considered statistically significant. Statistical analyses were conducted using SASstatistical software version 9.4 (SAS Institute Inc).

Results

Infant Cohort CharacteristicsNeonatal neuroimaging (CT and/or MRI) and clinical outcome data were reviewed for 110 infants withantenatal ZIKV exposure; 81 infants (74%) had CT, 45 (41%) had MRI, and 16 (15%) had both CT andMRI. The mean (SD) gestational age for infants at birth was 38.4 (2.1) weeks (full-term). Of theseinfants, 11% were born preterm, and 32% were small for gestational age at birth (Table 1). There were60 mothers with ZIKV-positive PCR testing during pregnancy, 9 infants with postnatal ZIKV-positivePCR testing, and another 12 mother-infant pairs in which both mother and infant had ZIKV-positivePCR testing; overall, 81 of 110 infants (74%) had laboratory-confirmed ZIKV exposure in pregnancy.

Among these 110 ZIKV-exposed infants, 68 (62%) were classified in the severe group, 6 (5%)were in the mild or moderate category, and 36 (33%) had no clinical findings. Of all exposed infants,50 (45%) had findings of FBDS, 54 (49%) had microcephaly, and 17 (15%) had congenitalcontractures. In all, 71 infants (65%) had findings of neurologic symptoms at birth, 44 (40%) hadabnormal ophthalmologic evaluations, and 14 (13%) had abnormal hearing evaluations (Table 1).

Neuroimaging Findings and Infant Clinical OutcomesAmong 110 ZIKV-exposed infants, 71 (65%) had abnormal brain imaging (MRI and/or CT) findingsduring the early neonatal period. Almost all of the infants with abnormal neuroimaging (96%) were




classified as severely affected at birth. However, 4 of the 39 ZIKV-exposed infants with normalneurologic examinations at birth (10%) had abnormal neuroimaging findings (Figure 1; eTable 1 in theSupplement).

Abnormal imaging findings were more common among infants with ZIKV exposure with clinicalfindings classically associated with severe ZIKV than among those without those specific clinicalfeatures. For FBDS, 100% of infants with FBDS had abnormal imaging findings vs 35% of those withno FBDS. Results were similar for microcephaly (100% vs 30%), congenital contractures (100% vs58%), abnormal ophthalmologic examination (95% vs 44%), abnormal hearing examination findings(100% vs 58%), and neurologic symptoms at birth (94% vs 10%) (Figure 2). For the 68 ZIKV-exposed infants with severe clinical findings and abnormal imaging findings, the most commonabnormalities on neuroimaging were brain calcifications (99%), especially at the cortico-subcorticalwhite matter junction; cortex malformations (95%), including simplified gyral patterns, pachygyria,and polymicrogyria; ventriculomegaly (93%); reduced brain volumes (87%); brainstem hypoplasia

Table 1. Cohort Characteristics

Characteristic No. (%)No. of participants 110

Gestational age, mean (SD), wk 38.4 (2.1)

Birth measurements, mean (SD)

Head circumference, cm 31.4 (3.7)

Weight, kg 2.9 (0.6)

Length, cm 47.5 (4.0)

Preterm 12 (11)

Small for gestational agea 35 (32)

History of neonatal intensive care unit 38 (35)

Cesarean delivery 64 (57)

Clinical findings

Severe 68 (62)

Mild or moderate 6 (5)

No clinical findings 36 (33)

Fetal brain destruction sequence 50 (45)

Microcephaly 54 (49)

Congenital contractures 17 (15)

Neurologic symptoms at birth 71 (65)

Abnormal examination findings

Eye 44 (40)

Hearing 14 (13)

Prior transfontanelle ultrasonographyb 100 (91)

Postnatal brain computed tomography 81 (74)

Postnatal brain magnetic resonance imaging 45 (41)

Both postnatal brain computed tomography andmagnetic resonance imaging

16 (15)

Age at computed tomography, median (IQR), d 14 (3-124)

Age at magnetic resonance imaging, median (IQR), d 31 (19-83)

Mothers with only PCR positive for Zika virus 60 (55)

Infants with only PCR positive for Zika virus 9 (8)

Mothers and infants both with PCR positive for Zikavirus

12 (11)

Abbreviations: IQR, interquartile range; PCR, polymerase chain reaction.a Small for gestational age was defined as having a weight Z score less than −1.28

SDs for gestational age and sex at the time of birth.b Transfontanelle ultrasonography was not performed in 10 infants (9%). Two

had normal computed tomography and/or magnetic resonance imagingfindings and 8 had abnormal computed tomography and/or magneticresonance imaging findings.





(59%); cerebellar hypoplasia (53%); and corpus callosum abnormalities (24%). When severelyaffected infants were subcategorized by specific clinical findings classically seen with severe ZIKV,such as FBDS, microcephaly, and congenital contractures, abnormal brain imaging findings were seenamong all infants (100%) (Table 2).

Conversely, among 71 infants with abnormal neurologic examination findings at birth, 94% hadabnormalities on neuroimaging, including brain calcifications (91%), cortex malformations (90%),ventriculomegaly (89%), reduced brain volumes (83%), brainstem hypoplasia (56%), cerebellarhypoplasia (51%), and corpus callosum abnormalities (23%). Among 44 infants with abnormalophthalmologic examination findings, 95% had abnormal neuroimaging findings, and all 14 infantswith abnormal hearing examination findings had abnormal neuroimaging findings (Table 2). In

Figure 1. Abnormal Neuroimaging Findings in Infants Who Were Asymptomatic, Had Mild to Moderate Zika Virus Infection at Birth, or Had Normal NeurologicEvaluation Findings at Birth

Axial CT of pronounced pontine hypoplasiaA Axial T2 image of periventricularmicrohemorrhages

B SWI image of periventricular microhemorrhagesC

Axial T2 image of basal ganglia calcificationsD Axial CT of punctate subcortical calcificationsE Coronal CT of punctate subcortical calcificationsF

A, Axial contrast-enhanced computed tomography (CT) image through the brainstemdemonstrates pronounced pontine hypoplasia. B, Axial T2 image demonstrates punctatesusceptibility artifact along the margin of the left lateral ventricle consistent withperiventricular microhemorrhages. C, Susceptibility-weighted image (SWI) demonstratespunctate susceptibility artifact along the margin of the left lateral ventricle consistentwith periventricular microhemorrhages. D, Axial T2 image demonstrates punctate

susceptibility artifact in the bilateral basal ganglia consistent with basal gangliacalcifications. E, Axial CT without contrast demonstrates punctate subcorticalcalcifications in the occipital lobes. F, Coronal CT without contrast demonstrates multiplepunctate subcortical calcifications as well as a punctate periventricular calcification alongthe superior margin of the right lateral ventricle.




addition, 17 of the 56 infants with ZIKV without microcephaly at birth (30%) had significant abnormalfindings on neuroimaging, which included many with brain calcifications, cortex malformations, andventriculomegaly. Eight of these infants also had brainstem hypoplasia, and 2 had corpus callosumabnormalities.

Four ZIKV-exposed infants among 39 with normal neurologic examination findings at birth(10%) had abnormal neuroimaging findings. Two had cortical malformations and calcifications;another had isolated brainstem hypoplasia. The fourth infant had periventricular microhemorrhagesand delayed myelination. In contrast, 3 of 42 infants (7%) with no or only mild-to-moderate clinicalfindings at birth (including eye abnormalities and/or neurologic symptoms) were found to haveabnormal neuroimaging findings (Figure 1; eTables 1-3 in the Supplement). Other notable findingsincluded 4 severely affected infants with Dandy-Walker malformation. There was also 1 infant with aleft-sided middle cerebral artery infarct and another with premature metopic suture fusion withotherwise normal imaging findings.

Neuroimaging Findings and Trimester at ZIKV InfectionThe rates of neuroimaging abnormalities significantly differed by trimester at ZIKV infection.Abnormalities seen on brain CT and/or MRI were most common when ZIKV exposure occurred in thefirst trimester of pregnancy (63%) compared with the second (13%) and third (1%) trimesters. Theodds of abnormal neuroimaging findings were nearly 8 times greater for infants with first-trimesterZIKV exposure compared with later trimesters combined (OR, 7.9; 95% CI, 3.0-20.4; P < .001).

More specifically, brainstem or cerebellar hypoplasia or cortex malformations (63%-67%) weremore common when ZIKV occurred in the first trimester compared with the second (11%-15%) orthird trimesters (0%-2%). The odds of these neuroimaging findings were greater for infants with firsttrimester ZIKV exposure compared with later trimesters combined (OR for brainstem hypoplasia,3.0; 95% CI, 1.3-6.7; OR for cerebellar hypoplasia, 3.3; 95% CI, 1.4-7.6; and OR for cortexmalformations, 6.6; 95% CI, 2.7-16.1; P < .001 for all). Similar significant findings were seen with braincalcifications, corpus callosum abnormalities, ventriculomegaly, enlarged extra-axial cerebrospinalfluid spaces, enlarged cisterna magna, and delayed myelination when analyzed by trimester at ZIKVinfection. Findings of brain calcifications (OR, 6.4; 95% CI, 2.6-15.6), corpus callosum abnormalities(OR, 6.4; 95% CI, 1.7-24.2), ventriculomegaly (OR, 4.9; 95% CI, 2.1-11.4), enlarged extra-axial

Figure 2. Neuroimaging Findings of an Infant With Severe Zika Virus

3-D CT of fetal skull collapseA T2-weighted image of lissencephalic appearance of the brain

B

A, Three-dimensional (3-D) computed tomography (CT) reconstruction demonstrates classic phenotypic pattern of fetal skull collapse with overlapping cranial sutures and prominentoccipital protrusion. B, T2-weighted imaging demonstrates simplified gyral pattern with a lissencephalic appearance of the brain.





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cerebrospinal fluid spaces (OR, 3.0; 95% CI, 1.3-7.0), enlarged cisterna magna (OR, 4.2; 95% CI,1.9-9.5), and delayed myelination (OR, 27.0; 95% CI, 4.2-175.5) were greater when maternal ZIKVinfection occurred in the first trimester, depending on the type of abnormality on neuroimaging.Symmetry of lesions did not differ by trimester at infection (Table 3).

Discussion

While our study was more heavily weighted toward the inclusion of severely affected infants withZIKV, it is also distinguished by the inclusion of a number of ZIKV-exposed infants with either no ormild-to-moderate clinical findings. We were also able to analyze potential associations betweengestational age at ZIKV infection and infant clinical data with respect to neuroimaging findings.Abnormalities on neuroimaging were commonly seen, particularly among severely affected infantswith first-trimester ZIKV in utero exposure. Abnormal neuroimaging findings were uncommonamong ZIKV-exposed infants with absent or mild or moderate clinical findings, including those withnormal neurologic examination findings at birth.

In the 68 severely affected infants with ZIKV exposure with abnormal imaging findings, nearlyall had brain calcifications, cortical malformations, ventriculomegaly, and reduced brain volumes;many also demonstrated brainstem or cerebellar hypoplasia and corpus callosum abnormalities. Thefrequency of neuroimaging abnormalities seen in our study paralleled those seen in other studies ofseverely affected infants where high rates of calcifications (93%-100%), cortical malformations(69%-100%), ventriculomegaly (66%-96%), cerebellar abnormalities (65%-82%), and brainstemhypoplasia (21%-70%) were observed.4-11 Rates of specific abnormalities on neuroimaging appearedsimilar when analyzed by particular clinical features of severe ZIKV such as microcephaly, FBDS,

Table 3. Neuroimaging Findings and Trimester of Maternal Zika Virus Infection in Pregnancya

Infant Neuroimaging Findings

Trimester, No. (%)

Odds Ratio (95% CI)First (n = 52) Second (n = 37) Third (n = 5)Any neuroimaging abnormality 45 (63) 9 (13) 1 (1) 7.9 (3.0-20.4)

Brainstem hypoplasia 26 (63) 6 (15) 0 3.0 (1.3-6.7)

Cerebellar hypoplasia 24 (67) 4 (11) 0 3.3 (1.4-7.6)

Corpus callosum abnormality 13 (81) 1 (6) 0 6.4 (1.7-24.2)

Any cortex malformation 40 (63) 7 (11) 1 (2) 6.6 (2.7-16.1)

Simplified gyral pattern 39 (63) 7 (11) 1 (2) 4.6 (2.0-10.4)

Pachygyria 33 (62) 7 (13) 0 3.5 (1.6-7.7)

Polymicrogyria 8 (73) 1 (9) 1 (9) 6.4 (1.5-27.5)

Any brain calcifications 42 (64) 7 (11) 1 (2) 6.4 (2.6-15.6)

Cortico-subcortical white matterjunction

39 (65) 7 (12) 1 (2) 5.6 (2.4-12.9)

Basal ganglia 30 (67) 6 (13) 0 4.4 (1.9-10.1)

Thalamus 19 (61) 4 (13) 0 2.5 (1.0-5.8)

Periventricular 24 (63) 4 (11) 1 (3) 2.9 (1.3-6.7)

Brainstem 10 (71) 2 (14) 0 3.3 (1.0-11.3)

Cerebellum 1 (100) 0 0 NA

Any ventriculomegaly 39 (63) 7 (11) 1 (2) 4.9 (2.1-11.4)

Mild to moderate 19 (61) 3 (10) 1 (3) 2.3 (1.0-5.5)

Moderate to severe 20 (65) 4 (13) 0 2.8 (1.2-6.5)

Enlarged extra-axial cerebrospinal fluidspaces

23 (66) 3 (9) 1 (3) 3.0 (1.3-7.0)

Enlarged cisterna magna 31 (67) 5 (11) 0 4.2 (1.9-9.5)

Delayed myelination 8 (80) 2 (20) 0 27.0 (4.2-175.5)

Symmetry of lesions

Symmetric 44 (66) 9 (13) 1 (1)5.7 (0.6-58.3)

Not symmetric 1 (25) 0 0

Abbreviation: NA, not applicable.a Odds ratios were calculated using a univariable

logistic regression model in which infantneuroimaging finding is the response variable andfirst trimester vs second and third trimesterscombined (reference group) is the independentcovariate. The percentages are column percentageand the denominator is the number of infants withZika virus infection at each trimester. The trimesterof infection is unknown for 16 infants. No significantdifferences in the findings were noted betweengroups when the analyses were repeated toinvestigate differences between neuroimagingabnormalities and trimester of maternal Zika virusinfection for infants with and without Zika virus–positive polymerase chain reaction testing confirmedafter birth. The direction of odds ratios and thestatistical significance remained the same.




congenital contractures, and ophthalmologic and hearing abnormalities. As prior studies5,6,12 havenoted, calcifications at the cortico-subcortical white matter junction, which are thought to be morecharacteristic of ZIKV infection compared with other congenital infections, were commonly seen inthis cohort of infants with ZIKV exposure. We found these types of brain calcifications among 60 of66 infants with calcifications (91%). These were the most common type of calcification seen in theinfants. While calcifications of the basal ganglia seen in some of the infants in this study are oftenconsidered rarer findings in congenital infections and have been reported in other noninfectiousconditions, such as Aicardi-Goutieres syndrome,13 these types of calcifications have been previouslyidentified in ZIKV infants.5 Soft-tissue calcifications have been shown to be mediated by cellsundergoing osteogenic fates, similar to physiological bone formation.14 Brain malformations fromZIKV are thought to result from apoptosis of neuroprogenitor cells followed by microglial reaction,and calcifications may represent calcium deposition following this process.15-17 While the etiology ofZIKV-associated calcification is not yet known, it has been suggested that these calcium depositionsat the cortico-subcortical junction could be due to vasculopathy resulting from ZIKV infection.5

Future studies to address the mechanisms of congenital ZIKV calcifications and birth abnormalitiesare warranted.

One Brazilian neuroimaging study6 of infants with severe congenital ZIKV infection observedthat the most devastating neuroimaging findings were seen in ZIKV-infected infants withmicrocephaly, and findings such as brainstem hypoplasia were only seen in their more severe ZIKVcases. However, 1 infant with ZIKV exposure in our cohort had isolated brainstem hypoplasia but noother abnormalities on neuroimaging. The infant had normal neurologic examination findings at birthand no other clinical findings apart from abnormal findings on a hearing evaluation at a laterfollow-up visit. However, at 1 year, this child had neurodevelopmental delay (eTable 1 and eTable 2 inthe Supplement). In fact, 8 of 56 infants with ZIKV exposure without microcephaly at birth (14%)had brainstem hypoplasia and 2 (4%) had corpus callosum abnormalities. Previously, these findingswere only reported by other groups in severe cases of congenital ZIKV with microcephaly. Thesefindings seem to underscore the importance of neuroimaging (CT and/or MRI) for infants withabnormalities on transcranial focused ultrasonography or clinical evaluation even if microcephaly isnot present.

Other findings of interest included 1 infant with ZIKV-positive PCR results who had hemiparesis,developmental delay, and seizures after delivery and was found to have a left middle cerebral arteryinfarct (parietal, occipital, temporal) (eTable 2 in the Supplement). Cerebral infarcts have beenreported in other congenital infections, especially varicella,18 but rarely observed following ZIKVinfection; 2 cases reported infants with ZIKV exposure with cerebral infarct, including an infant witha left middle cerebral artery infarct, and were possibly attributed to congenital ZIKV.19,20 Dandy-Walker malformation, a rare condition characterized by hypoplasia or agenesis of the cerebellarvermis, cystic dilation of the fourth ventricle, and posterior fossa enlargement, was seen in 4 of 110ZIKV-exposed infants (4%), all of whom also had other significant neuroimaging abnormalities,including calcifications. Three of the infants were born to mothers with ZIKV-positive PCR results inpregnancy, and 2 infants themselves had ZIKV-positive PCR results after birth. Dandy-Walkermalformation has been reported previously in other congenital infections, especially congenitalrubella,21 and observed in several other ZIKV radiology reports.5,10,22,23

Classification as ZIKV with normal neurologic examination findings or either no or mild tomoderate clinical findings at birth tended to preclude abnormal neuroimaging findings. However,some exceptions were observed. Four of 39 ZIKV-exposed infants with normal neurologicexamination findings at birth (10%) had abnormal neuroimaging findings. For the 2 infants withcortical malformations and calcifications, it was unclear from the history if the infants’ neurologicexamination findings at birth were truly normal because the infants had been born at an outsidehospital and records were not detailed. Nevertheless, our findings highlight some limitations inrelying on infant clinical birth evaluations. The infant with periventricular hemorrhages had perinatalasphyxia at birth and later developmental delay with autism noted later in life. In this setting,






evaluating ZIKV’s association with these findings is complex. It also remains to be determinedwhether infants with ZIKV with normal neuroimaging findings at birth or only minor, nonstructuralabnormalities will change over time on subsequent evaluations.

In the present study, the likelihood of abnormalities on neuroimaging also differed significantlyby trimester at ZIKV infection. Abnormal brain imaging findings were most common when ZIKVoccurred in the first trimester (63%) compared with the second trimester (13%) and third trimester(1%). The risk of neuroimaging abnormalities associated with ZIKV infection in the first trimestercompared with infection in later trimesters combined was significantly higher (OR, 7.9; 95% CI,3.0-20.4), and these infants consistently demonstrated nearly all types of neuroimagingabnormalities. Prior studies3,4,24,25 have demonstrated that congenital neurologic abnormalities aremore likely to be seen following ZIKV infection in the first trimester of pregnancy. Epidemiologicstudies conducted by the Centers for Disease Control and Prevention have also suggested thatcharacteristic ZIKV neurologic or ocular abnormalities range between 5% and 10% but are as high as8% to 15% when ZIKV infection occurs in the first trimester.24,26,27 As with many other congenitalinfections, including cytomegalovirus and rubella, early trimester in utero infection is associated withmore severe clinical manifestations given viral teratogenic exposure during fetal development.12 Ourfindings are consistent with this.

LimitationsThis study has several limitations. One limitation was that our ZIKV-exposed infant population washeavily weighted toward severely affected infants, as those with abnormal findings on headultrasonography or neurologic evaluations were referred to CT and/or MRI imaging. Thus, mostinfants had a clinical indication for additional imaging and may reflect potential selection biases thatmay limit generalization of these findings, particularly for less severely affected infants. In addition,while CT is the modality of choice for evaluation of calcifications and MRI may be better for evaluationof other types of structural brain abnormalities, most ZIKV-exposed infants were not able to haveboth CT and MRI given limited resources for evaluation and workup of these infants in an epidemicsetting. As serial imaging was not available at the time of this study, we were unable to assesswhether changes were present over time in severely affected infants with structural CNSabnormalities. We were also unable to assess whether the infants had resolving calcifications, suchas those demonstrated in prior reports.15 This study’s cohort, composed of all children followed at areferral center for ZIKV who had CT or MRI neuroimaging performed, differs from our strictlyprospective ZIKV-exposed pediatric longitudinal cohort.3,25,28 Therefore, frequency data from thepresent study may not necessarily reflect incidence data.

Conclusions

Abnormalities on neuroimaging (CT and/or MRI) were commonly seen in ZIKV-exposed infantsfollowed up at a maternity and children’s hospital ZIKV referral center in Rio de Janeiro. Thesestructural CNS abnormalities occurred primarily in severely affected infants, especially when ZIKVinfection occurred in the first trimester of pregnancy. Brain calcifications, especially at the cortico-subcortical white matter junction, cortex malformations, ventriculomegaly, and reduced brainvolumes were most frequently seen. Neuroimaging of antenatally ZIKV-exposed infants is animportant component in a comprehensive evaluation that may help identify and determine theextent of CNS involvement associated with in utero ZIKV infection.

ARTICLE INFORMATIONAccepted for Publication: June 5, 2019.

Published: July 31, 2019. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.8124





Open Access: This is an open access article distributed under the terms of the CC-BY License. © 2019 Pool K-L et al.JAMA Network Open.

Corresponding Author: Kristina Adachi, MD, Department of Pediatrics, Division of Infectious Diseases, DavidGeffen UCLA School of Medicine, MDCC 22-442, 10833 Le Conte Ave, Los Angeles, CA 90049 ([email protected]).

Author Affiliations: David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles (Pool, Adachi, Karnezis,Salamon, Romero, Nielsen-Saines, M. I. Boechat, Tsui); Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil (S. Pone,M. Boechat, Aibe, Gomes da Silva, C. T. M. Ribeiro, Brasil, Zin, Vasconcelos, Pereira, Saad Salles, Barbosa, Moreira,M. Pone); University of California San Francisco School of Medicine (Gaw); Clinica de Diagnostico por ImagemCDPI, Rio de Janeiro, Brazil (Daltro, B. G. Ribeiro, Fazecas, Hygino da Cruz, Nogueira); University of SouthernCalifornia School of Medicine, Los Angeles (Chen, Foo, Jung).

Author Contributions: Drs Adachi and M. Pone had full access to all the data in the study and take responsibilityfor the integrity of the data and the accuracy of data analysis. Drs Pool and Adachi are co–first authors andcontributed equally to this study and article. Drs M. Pone and Moreira are co–senior authors and contributedequally to this study and article.

Concept and design: Pool, Adachi, Nielsen-Saines, M. I. Boechat, Brasil, Tsui, Jung, Moreira, M. Pone.

Acquisition, analysis, or interpretation of data: Pool, Adachi, Karnezis, Salamon, Romero, Nielsen-Saines, S. Pone,M. Boechat, Aibe, Gomes da Silva, C. T. M. Ribeiro, Zin, Gaw, Daltro, B. G. Ribeiro, Fazecas, Hygino da Cruz,Nogueira, Vasconcelos, Pereira, Saad Salles, Barbosa, Chen, Foo, Moreira, M. Pone.

Drafting of the manuscript: Pool, Adachi, Salamon, Nielsen-Saines, M. Boechat, Gomes da Silva, C. T. M. Ribeiro,Fazecas, Hygino da Cruz, Nogueira, Barbosa, Chen, Foo, Jung.

Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Pool, Adachi, Karnezis, Romero, Nielsen-Saines, S. Pone, Aibe, M. I. Boechat, Brasil, Zin, Tsui, Gaw, Daltro, B. G. Ribeiro, Vasconcelos, Pereira, Saad Salles,Chen, Foo, Moreira, M. Pone.

Statistical analysis: Pool, Romero, Nielsen-Saines.

Obtained funding: Adachi, Nielsen-Saines, Brasil, Moreira.

Administrative, technical, or material support: Karnezis, Salamon, Nielsen-Saines, S. Pone, M. Boechat, Aibe, C. T.M. Ribeiro, Zin, Gaw, Daltro, B. G. Ribeiro, Vasconcelos, Pereira, Barbosa, Chen, Foo, Jung.

Supervision: Pool, Adachi, Nielsen-Saines, Brasil, Saad Salles, Moreira, M. Pone.

Conflict of Interest Disclosures: Dr Gaw reported grants from the National Institutes of Health and theFoundation for Society for Maternal–Fetal Medicine outside the submitted work. No other disclosures werereported.

Funding/Support: The work was supported by the Departamento de Ciência e Tecnologia do Ministério da Saúdedo Brasil and grants from Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nivel Superior (grant CAPES/88887.116627/2016-01); the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (grants AI28697, AI1259534-01,AI140718-01) and the National Eye Institute (grant AI129847-01) of the National Institutes of Health; NIH/NationalCenter for Advancing Translational Science University of California, Los Angeles Clinical and Translational ScienceInstitute (grant UL1TR001881); Thrasher Research Fund (grant 20164370); and the United Kingdom’s Departmentfor International Development. The work was also supported by Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (grant 441098/2016-9) and Fundo de amparo a pesquisa estado do Rio de Janeiro (grantE_18/2015TXB).

Role of the Funder/Sponsor: The funders had no role in the design and conduct of the study; collection,management, analysis, and interpretation of the data; preparation, review, or approval of the manuscript; anddecision to submit the manuscript for publication.

Additional Contributions: We thank the women and infants who participated in this study.

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SUPPLEMENT.eTable 1. Zika Infants With Normal Neurologic Evaluation at Birth and Abnormal NeuroimagingeTable 2. Zika Infants With No or Mild/Moderate Clinical Findings With Abnormal NeuroimagingeTable 3. Summary of the Types of Mild to Moderate Clinical Findings for Zika Infants





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