Aspectos generales de la lesin y muerte celular
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ASPECTOS GENERALES DE LA LESIÓN Y MUERTE CELULAR
KAROZZI MAVILA
LESIÓN
LESIÓN CELULAR REVERSIBLE: Cambios funcionales y morfológicos reversibles si
se elimina el estímulo dañino
Se caracteriza por: Reducción de la fosfolrilación oxidativa
Depleción del ATP
Hinchazón celular por cambios en las concentraciones iónicas y entrada de agua.
LESIÓN IRREVERSIBLE Y MUERTE CELULAR: Daño continuado y la célula no puede recuperarse
Características de la necrosis y la apoptosis
CAUSAS DE LESIÓN CELULAR
Privación de oxígeno:
Hipoxia: deficiencia de oxígeno, reduciendo la respiración aeróbica oxidativa.
Isquemia: pérdida del riego sanguíneo por un flujo obstaculizado.
Compromete el oxígeno, sustratos metabólicos (glucosa)
Los tejidos isquémicos se lesionan más rápido y más intenso que los tejidos hipóxicos.
Causas: Insuficiencia cardiorrespiratoria(hipoxia), anemia, envenenamiento por monóxido de carbono
LESION Y MUERTE CELULAR
Oxígeno en la lesión celular
CAUSAS
Agentes físicos:
Traumatismo mecánico
Temperaturas extremas (quemaduras, frío intenso)
Cambios súbitos en la presión atmosférica
Radiación
Descarga eléctrica
CAUSAS
Agentes químicos y fármacos Productos químicos simples (sal, glucosa) en
concentraciones hipertónicas
Oxígeno en concentraciones altas
Venenos: arsénico, cianuro o sales de mercurio
Contaminantes ambientales y aéreos
Insecticidas y herbicidas
Riesgos industriales y ocupacionales: monóxido de carbono y el asbesto.
Estímulos sociales: alcohol y narcóticos
Drogas terapéuticas
CAUSAS
Agentes infecciosos:
Rickettsias
Bacterias
Hongos
Parásitos
Reacciones inmunólógicas:
Reacción anafiláctica ante proteína extraña o fármaco.
Reacciones ante autoantígenos endógenos
CAUSAS
Transtornos genéticos: Malformaciones congénitas
Anemia falciforme
Errores innatos del metabolismo (falta de enzimas)
Alteraciones del DNA
Desequilibrios nutricionales: Deficiencias proteinocalóricas
Deficiencias de vitaminas específicas
Excesos nutricionales: Exceso de lípidos (ateroesclerosis, obesidad)
Enfermedades metabólicas (diabetes)
MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
PRINCIPIOS DE LESIÓN CELULAR:
La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e intensidad.
Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada.
Estado nutricional y hormonal de la célula
Variaciones genéticas
MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR
PRINCIPIOS DE LESIÓN CELULAR: La lesión celular es el resultado de anomalías
funcionales y bioquímicas en uno o más de los componentes celulares esenciales. Las dianas más importantes de los estímulos lesivos
son: La respiración aeróbica
La integridad de las membranas celulares
La síntesis proteica
El citoesqueleto
La integridad del aparato genético de la célula
Sitios celulares y bioquímicos de daño en la agresión celular
DEPLECIÓN DEL ATP
Se asocia con lesión hipóxica y química (tóxica).
Se requiere fosfato de alta energía en forma de ATP para muchos procesos sintéticos y degradativos de la célula. Transporte de membrana
Síntesis de proteínas
Lipogénesis
Reacciones de desacetilación-reacetilación para el ciclo fosfolipídico.
DEPLECIÓN DEL ATP
El ATP se produce de dos maneras
Fosforilación oxidativa del ADP que da lugar a la reducción del oxígeno.
Vía glucolítica produce ATP en ausencia de oxígeno utilizando glucosa
DEPLECIÓN DEL ATP A MENOS DEL 5-10% CAUSA
Reducción de la actividad de la bomba de sodio de la membrana plasmática dependiente de energía.
Acumulación intracelular de sodio
Salida de potasio de la célula
Tumefacción celular
Dilatación del retículo endoplásmico
DEPLECIÓN DEL ATP
El metabolismo energético celular está alterado
Si disminuye el oxígeno, la fosforilación oxidativa cesa y las células dependen de la glucólisis para la producción de energía.
Los almacenes de glucógeno se agotan rápidamente.
Fallo de la bomba de calcio
Entrada de calcio
Efectos lesivos sobre numerosos componentes celulares.
DEPLECIÓN DEL ATP
Reducción de la síntesis de proteínas por alteración estructural del aparato sintético de proteínas Desprendimiento de los ribosomas del retículo
endoplásmico rugoso Daño irreversible en las mitocondrias y membranas
lisosomales Necrosis celular
Respuesta de la proteína desplegada Plegamiento erróneo de las proteínas en células
privadas de oxígeno o glucosa. Lesión y muerte celular
Consecuencias funcionales y morfológicas de la disminución intracelular del ATP durante la agresión celular
DAÑO MITOCONDRIAL
Causas de lesión mitocondrial:
Aumentos del Ca citosólico
Estrés oxidativo
Degradación de fosfolípidos a través de la vías de fosfolipasa A2 y esfingomielina
Por productos de la degradación de los lípidos (ácidos grasos libres, ceramidas)
CONSECUENCIAS DEL DAÑO MITOCONDRIAL
Formación de canal de alta conductibilidad (permeabilidad mitocondrial).
Poro no selectivo se hace permanente si persiste el estímulo.
Se altera la fuerza protónica mitocondrial. (potencial)
Salida del citocromo c al citosol (citocromo c componente de la cadena de transporte de electrones y puede desencadenar las vías de la muerte apoptótica en el citosol.)
Disfunción mitocondrial en la lesión celular
AFLUJO DE CALCIO INTRACELULAR Los iones calcio son mediadores importantes
de la lesión celular.
Ca citosólico libre se mantiene en concentraciones bajas (< 0.1mmol), la mayoría está en las mitocondrias y el retículo endoplásmico.
La isquemia y toxinas producen un aumento de la concentración citosólica del Ca.
AFLUJO DE CALCIO INTRACELULAR El aumento del Ca activa varias enzimas:
ATPasas aceleran la depleción del ATP
fosfolipasas producen lesión en la membrana
proteasas rompen las proteínas de membrana y citoesqueléticas.
Endonucleasas responsables de la fragmentación del DNA y la cromatina.
El aumento de Ca intracelular da lugar a un aumento en la permeabilidad mitocondrial e inducción de apoptosis.
Fuentes y consecuencias del aumento de calcio citosólico en la agresión celular
ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO (ESTRÉS
OXIDATIVO) Las células generan energía reduciendo el
oxígeno molecular a agua.
Durante este proceso se producen cantidades de formas reactivas de oxígeno parcialmente reducidas.
Algunas de las formas reactivas son radicales libres que dañan lípidos, proteínas y ácidos nucleicos (especies de oxígeno no reactivo)
ACUMULACIÓN DE RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO (ESTRÉS OXIDATIVO) ESTRÉS OXIDATIVO: Se produce por un
desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres.
El daño mediado por radicales libres contribuye a Lesión química
Por radiación
Isquemia-reperfusión
Envejecimiento celular
Muerte microbiana por los fagocitos
RADICALES LIBRES
Los radicales libres son especies químicas que tienen un único electrón sin su par en su órbita externa. (energía inestable)
Inician reacciones autocatalíticas, en las cuales las moléculas con quienes reaccionan se convierten a su vez en radicales libres.
RADICALES LIBRES pueden iniciarse dentro de las células de la siguiente manera: Absorción de la energía radiante: (luz UV,
rayos X)
La radiación ionizante puede hidrolizar el agua en radicales libres hidroxilo o hidrógeno.
Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos exógenos
Las reacciones de reducción-oxidación que ocurren durante los procesos metabólicos normales. (respiración normal, inflamación)
RADICALES LIBRES pueden iniciarse dentro de las células de la siguiente manera: Metales de transición
Hierro y cobre: donan o aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la formación de radicales libres.
Oxido nítrico
Mediador químico generado por células endoteliales, macrófagos, neuronas y otros tipos celulares
Puede actuar como radical libre y convertirse en otros aniones reactivos.
EFECTOS DE LOS RADICALES LIBRES
Peroxidación lipídica de las membranas Los enlaces dobles de los acidos grasos de los
lípidos de la membrana son atacados por radicales libres (OH).
Modificación oxidativa de las proteínas Fragmentación proteica
Degradación de proteínas
Lesiones en el DNA Roturas de las cadenas de DNA
Se asocia con envejecimiento celular
INACTIVACIÓN DE LAS REACCIONES DE RADICALES LIBRES
Antioxidantes
Bloquean el inicio de la formación del radical libre o lo inactivan
Vitaminas liposolubles E y A (ácido ascórbico y glutatión en el citosol)
Disminución de hierro y cobre
A través de unión a proteínas de almacenamiento y de transporte. (transferrina, ferritina, lactoferrina, etc)
INACTIVACIÓN DE LAS REACCIONES DE RADICALES LIBRES
Enzimas
Sistema de eliminación de radicales libres
Descomponen el peróxido de hidrógeno y el anión superóxido
Catalasa
Superóxido dismutas
Glutatión peroxidasa
DEFECTOS DE LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA Puede afectar a las mitocondrias, las
membranas plasmáticas y otras membranas celulares.
Puede dañarse por
toxinas bacterianas
proteínas víricas
Componentes líticos del complemento
Agentes físicos y químicos
MECANISMOS QUE CONTRIBUYEN AL DAÑO DE LA MEMBRANA
Disfunción mitocondrial
Síntesis disminuida de fosfolípidos
El aumento del Ca citosólico produce captación por las mitocondrias y activación de las fosfolipasas
Pérdida de los fosfolípidos de la membrana
Por activación de fosfolipasas endógenas por aumento del Ca.
Anormalidades citoesqueléticas:
Filamentos de la membrana plasmática se dañan por activación de proteasas
MECANISMOS QUE CONTRIBUYEN AL DAÑO DE LA MEMBRANA
Especies de oxígeno reactivo
Causan lesión de las membranas celulares y otros elementos de la célula
Productos de descomposición de los lípidos
Tienen efecto detergente sobre las membranas
Se insertan en la bicapa lipídica
Se interambian con los fosfolípidos de la membrana
Alteran la permeabilidad
CONCLUSIÓN
El daño a la membrana plasmática da lugar a:
Pérdida del equilibrio osmótico
Aflujo de líquidos e iones
Pérdida de proteínas, enzimas, coenzimas y ácidos ribonucleicos.
Lesión de las membranas lisosomales produce
Liberación de enzimas en el citoplasma y activación de las mismas
Rnasas, Dnasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas, catepsinas. (activación, digestión enzimática)