avanceee

11 Generalidades sobre el caacutencer oral

Bajo el teacutermino de caacutencer se engloban lesiones de muy diversa naturaleza que pueden originarse en cualquier tipo celular del organismo Cada uno de ellos posee un comportamiento y una espuesta distinta a los tratamientos

La mayoriacutea de los caacutenceres se incluyen en uno de los tres siguientes grupos Carcinomas sarcomas linfomas y leucemias Los carcinomas son el 90 de los caacutenceres humanos y su origen estaacute en Las ceacutelulas epiteliales Las leucemias y los linfomas suponen el 8 y se desarrollan a partir de las ceacutelulas germinales sanguiacuteneas y del sistema inmune respectivamente siendo los sarcomas tumores soacutelidos del tejido conectivo Aunque hay descritos maacutes de cien tipos de neoplasias soacutelo unos pocos se dan con cierta frecuencia Trece localizaciones constituyen el 85 de la incidencia total de la enfermedad de ellas las maacutes comunes son proacutestata mama pulmoacuten y colon El carcinoma de pulmoacuten es con mucho el maacutes letal siendo responsable del 30 de las muertes por caacutencerLa Clasificacioacuten Internacional de Enfermedades de la Organizacioacuten Mundial de la Salud (OMS) define el caacutencer oral como la neoplasia originada en los labios cavidad oral orofaringe nasofaringe ehipofaringe

El caacutencer es el resultado de fallos ldquofundamentalesrdquo en los mecanismos de control celular Las ceacutelulas neoplaacutesicas se dividen de manera incontrolada pueden extenderse al resto del organismo e interfieren en las funciones de los tejidos normales donde asientanLos conocimientos sobre esta enfermedad a nivel celular y molecular distan mucho de ser completos sin embargo sabemos que existe un nuacutemero cada vez mayor de moleacuteculas implicadas en su desarrollo Muchos de estos elementos se han visto que son proteiacutenas clave en la regulacioacuten del ciclo celular y en la muerte programada o apoptosis

12 Clasificacioacuten del caacutencer oralExisten varios tipos de carcinomas en la cavidad oralbull El carcinoma de ceacutelulas escamosas es la entidad maligna que se presenta con mayor frecuencia en la regioacuten orofacial (alrededor del 90) y aunque la incidencia es menor que en otros caacutenceres humanos su importancia radica en su mortalidad y las secuelas fiacutesicas y psicoloacutegicas que origina (1 2) Los carcinomas orales de ceacutelulas escamosas (COCE) pueden ser invasivos o no Se usa el teacutermino carcinoma in situ para los COCE no invasivos Desde el punto de vista histoloacutegico los carcinomas invasivos pueden estar bien diferenciados moderadamente diferenciados poco diferenciados o indiferenciados

bull Carcinoma verrucoso representa entre el 2 ndash 12 de los carcinomas orales Es un tumor epitelial exofiacutetico bien diferenciado de evolucioacuten muy lenta con gran crecimiento papilar y solo invasivo en fases tardiacuteas

bull Otros tumores malignos derivados del epitelio carcinoma de ceacutelulas fusiformes y melanomas

bull Tumores malignos derivados del tejido conectivo fibrosarcoma histiocitoma fibroso maligno liposarcoma angiosarcoma neurosarcoma rabdomiosarcoma y leiomiosarcoma

bull Metaacutestasis en las partes blandas de la cavidad oral las metaacutestasis son muy poco frecuentes en la mucosa oral ya que del total de las neoplasias del organismo soacutelo un 1 metastatizan en la cavidad oral Los tumores primarios suelen estar localizados en pulmoacuten rintildeoacuten e hiacutegado

En cuanto a su localizacioacuten la Clasificacioacuten Internacional de Enfermedades en su Segunda Adaptacioacuten a la Odontologiacutea divide el caacutencer oral en140 Tumor maligno de labios141 Tumor malno de la lengua142 Tumor maligno de glaacutendulas salivares mayores143 Tumor maligno de enciacutea y reborde alveolar desdentado144 Tumor maligno de suelo de la boca145 Tumor maligno de otras partes y de las no especiacuteficas de laboca entre las que se incluyen mucosa del carrillo vestiacutebulobucal paladar duro o blando uacutevula y aacuterea retromolar146 Tumor maligno de la bucofaringe147 Tumor maligno de la nasofaringe148 Tumor maligno de la laringofaringe149 Tumor maligno de otros sitios y de los mal definidos de loslabios cavidad bucal y faringe

Para la Escuela Europea de Oncologiacutea se ha de separar tanto el caacutencer de labio (140) como los de glaacutendulas salivales (142) y los de faringe (146 al 148) ya que su epidemiologiacutea es diferente Este grupo limita el caacutencer oral a caacutencer de lengua (141) y caacutencer de la cavidad bucal (143 al 145 de la Clasificacioacuten Internacional de Enfermedades en su Segunda Adaptacioacuten a la Odontologiacutea (34)

13 EpidemiologiacuteaEl carcinoma epidermoide oral (COCE) se considera el quinto caacutencer en frecuencia para el hombre y el seacuteptimo para las mujeres a nivel mundial pero presenta unas cifras variables en el mundo siendo su prevalencia en Estados Unidos Europa y Australia del 2 -4 de todos los tumores malignos mientras que en el sur de Asiallega hasta el 30 (5) En Espantildea presenta un porcentaje entre el 3 y el 5 de todos lostumores malignos pero la tendencia es al alza Las cifras son en general superiores a la media europea sobre todo en lo referente al caacutencer de lengua y boca no asiacute en el de orofaringe que es menos relevante en nuestro paiacutes Dentro de Espantildea se observan diferencias importantes entre provincias con una frecuencia mayor en el norteque en el sur siendo el Paiacutes Vasco y Asturias las comunidades que presentan las cifras maacutes elevadasLa zona de maacutexima incidencia son los labios seguidos por la lengua y el suelo de la boca Sin embargo si excluimos los labios la lengua es el lugar maacutes frecuentemente afectado (251) seguida a continuacioacuten por el suelo de la boca (102) (6)

En funcioacuten de la localizacioacuten podemos precisar algunos detalles epidemioloacutegicos Tumores Labiales

Los tumores labiales son maacutes frecuentes en los individuos de raza blanca que en los de raza negra En cuanto al sexo su aparicioacuten es mucho maacutes frecuente en los hombres que en las mujeres con una relacioacuten 30 1 La edad media de aparicioacuten se situacutea entre los 60 y los 65 antildeos de edad Estos tumores se localizan preferentemente en el labio inferior (85) y en maacutes raras ocasiones en el labio superior (5) se trata de carcinomas de epitelio plano estratificado aunque en el labio superior predominan los basaliomas

Tumores de la cavidad oral propiamente dicha y la lengua moacutevilSu aparicioacuten es mucho maacutes frecuente en los hombres que en las mujeres con una relacioacuten de 73 aunque depende de diversos factores La edad media de aparicioacuten se situacutea entre los 50 y los 60 antildeos de edad y en el 85 de los casos se combina el consumo elevado de tabaco y de alcohol En el 95 de los casos se trata de carcinomas epidermoides bien diferenciados de aspecto ulcerado e infiltrante y en cuanto a su localizacioacuten el 75 se situacutea entre el suelo de la boca y el borde lateral de la lengua Es un hecho comprobado que la incidencia de los tumores de la cavidad oral aumenta con la edad el 95 de los tumores aparecen en pacientes mayores de 40 antildeos de edad y la media de edad de presentacioacuten es la de 60 antildeos Seguramente sucede que a mayor edad se produce un mayor tiempo de exposicioacuten a los diferentes agentes etioloacutegicos por lo que termina producieacutendose una patologiacutea tumoral No obstante existe actualmente una tendencia a aumentar la incidencia de estos tumores en los pacientes joacutevenes observaacutendose que en el 8 de los casos se trata de pacientes menores de 40 antildeos de edad (7-10) En cuanto al sexo este juega un papel importante en la incidencia del caacutencer oral de modo que eacutesta es mucho mayor en los hombres (807) que en las mujeres (193) Asiacute los tumores de la cavidad oral suponen el 4 de todos los caacutenceres en el hombre y solo el 2 de los tumores en la mujer (9-12)

14 Etiologiacutea del caacutencer oralLa etiologiacutea del caacutencer oral es desconocida Se han identificado varios agentes que tienen una asociacioacuten con el desarrollo del caacutencer oral bien por medio de un efecto directo sobre la mucosa o bien hacieacutendola maacutes sensible a virus oncogeacutenicos u otros agentes carcinogeacutenicos Parece que los factores externos y los internos o intriacutensecos se combinan de manera que magnifican su potencial para provocar un cambio inicial irreversible (iniciacioacuten) que uacutenicamente da lugar a un tumor cuando se estimula la divisioacuten celular Entre los distintos factores etioloacutegicos se encuentran- Tabaco- Alcohol- Factores geneacuteticos- Agentes infecciosos- Radiaciones- Lesiones cancerizables- Nutricioacuten- Factores orales- Factores ocupacionales

Tabaco

La relacioacuten entre el tabaco y caacutencer oral estaacute firmementeestablecida Existe la duda en cuanto al efecto fiacutesico del calor antildeadido al efecto quiacutemico del tabaco el principal ya que es el factor etioloacutegico maacutes importante La mayor evidencia se ha observado en diferentes estudios realizados en la India y Sri Lanka (13-16) Un fumador de 20 cigarrillos tiene un riesgo 6 veces mayorque un no fumador Asiacute mismo el riesgo de desarrollar un segundo caacutencer primario se eleva del 6 en los no fumadores al 40 en los que continuacutean fumando El cese en el consumo de tabaco disminuye draacutesticamente el riesgo de padecer caacutencer aunquetienen que transcurrir al menos 10 antildeos desde el cese de este haacutebito para que la disminucioacuten sea apreciable La forma de consumir el tabaco tambieacuten es importante enrelacioacuten con la localizacioacuten de la lesioacuten De este modo el fumar con la candela para dentro es responsable de la aparicioacuten de carcinomas palatinos Se ha sentildealado que el riesgo de padecer caacutencer oral es superior en los fumadores de cigarrillos puros que en los de pipa y cigarrillos Tambieacuten se ha demostrado que los cigarrillos hechos a mano tienen mayor riesgo de producir caacutencer orofariacutengeo que los convencionales (17)En cuanto a dosis el efecto del tabaco es dosis-dependiente en relacioacuten al tiempo y a la cantidad fumada (18-20) No estaacute claro cuaacuteles de los numerosos componentes del humo del tabaco son carcinogeacutenicos para el tejido oral Los productos de combustioacuten del tabaco son los implicados en el humo de tabaco inhalado Se han aislado nitrosaminas especiacuteficas del tabaco en productos tabaacutequicos sin humo (para masticar) Algunas de estassubstancias tales como la N-nitrosonornicotina y la 4- metilnitrosamino-1-3-piridil-l-butanona se encuentran con niveles muy elevados Son potentes carcinoacutegenos animales y se ha comprobado que su implantacioacuten oral experimental va seguidade un aumento del riesgo de caacutencer de cavidad oral (21)

AlcoholEl consumo excesivo de cualquier tipo de alcohol juega un papel muy importante en la carcinogeacutenesis oral dependiendo de la dosis consumida y jugando un papel independiente En regiones donde se consumen grandes cantidades de alcohol (Francia Calvados Bajo Rhin) se observa una mayor incidencia de caacutenceroral Es importante sentildealar que el actual incremento en el nuacutemero de casos de caacutencer oral en los paiacuteses occidentales puede deberse al aumento en el consumo de alcohol Los sujetos fumadores y no bebedores tienen de 2 a 4 veces menos riesgo depadecer caacutencer oral comparado con aquellos que son fumadores y bebedores El riesgo entre los fumadores que ademaacutes eran fuertemente bebedores es de 6 a 15 veces mayor que los que eran abstemios (22-25) La combinacioacuten alcohol-tabaco tiene un efecto multiplicativo para el caacutencer orofariacutengeo y estaacute fuertemente asociado al caacutencer de suelo de boca y de la lengua No existen evidencias claras de que un tipo concreto de bebida alcohoacutelica represente mayor riesgo canceriacutegeno que otro Se ha sentildealado que la accioacuten carcinoacutegena del alcohol es apreciable a partir de un consumo diario superior a 45ml La utilizacioacuten mantenida de colutorios orales con alcohol y otras sustancias potencialmente carcinogeacutenicas como los emolientes y colorantes se ha implicado en la carcinogeacutenesis oral No obstante aunque todaviacutea no se ha establecido una relacioacuten verdadera causa-efecto estos productos deben emplearse con precaucioacuten y con sus indicaciones terapeacuteuticas precisas (26) Las personas que

consumen alcohol suelen cursar con deacuteficit de vitamina B por malabsorcioacuten y malnutricioacuten habitual en losalcohoacutelicos lo que hace a la mucosa oral maacutes susceptible a laagresioacuten Los cirroacuteticos tienen mayor frecuencia de caacutencer oralque la poblacioacuten normal El etanol no es un carcinoacutegeno a nivelexperimental animal y no se sabe cuaacutel es el mecanismo por el quefavorece la carcinogeacutenesis oral Bajo sospecha se encuentrandiferentes posibilidades Una de ellas es la malnutricioacuten (unainteraccioacuten con carencias de ciertos nutrientes) dado que elefecto del alcohol es mayor en las personas malnutridas que enlas que tienen un nivel nutricional adecuado Las bebidas tambieacutenpueden estar contaminadas con sustancias carcinogeacutenicas(nitrosaminas hidrocarburos) que sean las responsables El alcoholinduce la activacioacuten enzimaacutetica mediada por el citocromo P450que puede afectar a la activacioacuten metaboacutelica de ciertoscarcinoacutegenos De manera similar el dantildeo hepaacutetico provocadopor el alcohol puede reducir la detoxificacioacuten de carcinoacutegenos yasiacute aumentar la exposicioacuten celular a ellos

Resulta interesante sentildealar que la tasa de caacutencer oral en Franciadisminuyoacute durante la segunda guerra mundial en la que hubo undescenso en el consumo de alcohol a pesar de que no hubocambio en el tabaquismoTambieacuten se ha relacionado al alcohol en la penetracioacuten en lamucosa oral de productos carcinogeacutenicos procedentes deltabaco de tal forma que se puede observar que el alcoholproduce una permeabilizacioacuten local de estos tejidos permitiendoasiacute la penetracioacuten de productos carcinogeacutenicos a traveacutes de lamucosa oral1048707 Factores geneacuteticosDada la importancia de este tema para la elaboracioacuten de estatesis doctoral este apartado seraacute desarrollado con mayorprofundidad en el punto 173 de la introduccioacuten (Alteracionesgeneacuteticas del caacutencer oral)1048707 Agentes infecciososSe han sugerido varios tipos de infecciones como agentesetioloacutegicos potenciales del caacutencer oral principalmente la siacutefilis y lacandidosis croacutenica (27) asiacute como el papilomavirus (28 29) y el virus deEpstein-Barr (30)Se conoce la asociacioacuten entre la infeccioacuten por caacutendida lesionesprecancerosas y la alta tasa de transformacioacuten maligna de estaslesiones La caacutendida albicans es capaz de producir metabolitoscarcinogeacutenicos y podriacutea transferir oncogenes a los queratinocitos

Se conoce desde hace muchos antildeos la existencia de caacutencer oralen pacientes con siacutefilis No obstante en la actualidad ha perdidovalor como enfermedad que predispone al caacutencer oral ya que se

ven en pocas formas evolucionadas Actualmente se consideraque la uacutenica relacioacuten existente es entre la glositis atroacutefica de lasiacutefilis terciaria y el carcinoma de lengua quizaacutes debido a la mayorsensibilidad a los carcinogeacutenicos del epitelio atroacuteficoNo existen evidencias concretas de la relacioacuten entre el virus delherpes simple y el caacutencer oral (31)1048707 Alteraciones inmunoloacutegicasSe cree que el sistema inmunitario podriacutea tener un papel enreconocer a los tumores y reaccionar contra ellos Teoacutericamentelas reacciones inmunes pudieran ser importantes en cuanto aimpedir la aparicioacuten inicial de los tumores (idea de lainmunovigilancia) o bien intervenir tras su comienzo con limitacioacutenen su desarrolloEl concepto de inmunovigilancia sugeriacutea que un papeldestacado de la inmunidad mediada por las ceacutelulas T es el deeliminar las ceacutelulas tumorales a medida que surgen y que elloocurre debido a que son reconocidas como extrantildeas Varioshechos parecen apoyar la existencia de la inmunovigilancia porejemplo la frecuencia de aparicioacuten de los tumores malignos quees maacutexima en la nintildeez y en la ancianidad eacutepocas en las cuales elsistema inmunitario no alcanza su maacuteximo funcionalismo Losprogramas de trasplantes y el uso consiguiente de faacutermacosinmunosupresores demostroacute que la incidencia de los procesosmalignos aunque limitada a unos pocos tipos de tumores eramaacutes alta en los pacientes inmunodeprimidos Plenamenterelacionada con el concepto de inmunovigilancia estaacute lahipoacutetesis de que las ceacutelulas malignas expresan nuevos antiacutegenos(antiacutegenos tumorales)El fenoacutemeno por el cual la tumoracioacuten con capacidadinmunogeacutenica elude la respuesta inmunitaria se denominaescape inmunoloacutegicoAlgunos de estos factores que favorecen el escape inmunoloacutegicosona) Modulacioacuten antigeacutenica Los antiacutegenos de superficie enpresencia de anticuerpos son modulados y eliminadosdificultando el reconocimiento de la ceacutelula como tumoralb) Factores bloqueantes Consisten en antiacutegenos solublescirculantes que bloquean los receptores de las ceacutelulas Tc) Tolerancia previa a los antiacutegenos tumoralesLos pacientes con SIDA presentan mayor tendencia a desarrollarcaacutencer de labio linfoma no Hodking y sarcoma de Kaposi esteuacuteltimo con notable tendencia a afectar a la mucosa palatina1048707 RadiacionesLa radiacioacuten actiacutenica sobre todo en la longitud de onda de losultravioletas B (290-320 mm) pueden provocar queilitis exfoliativao queratosis solar sobre todo del labio superior Ambos procesosson cancerizables en alto grado De hecho la mayoriacutea de los

caacutenceres de labio se originan sobre queilitis actiacutenicas (32)

La radiacioacuten ionizante puede provocar alteraciones en lacavidad oral de caraacutecter degenerativo como el ldquonoacutedulo residualde las radiacionesrdquo que puede ser asiento de un caacutencer oralHasta en el 15 de los caacutenceres parotiacutedeos puede existir elantecedente de una exposicioacuten previa a radiografiacuteasdiagnoacutesticasEl intervalo entre la radiacioacuten y la subsecuente aparicioacuten de unaneoplasia maligna puede ser muy largo y se han informadotumores que aparecen en campos irradiados con latencias dehasta 40 antildeosLa dosis de fraccionamiento tasa de administracioacuten y distribucioacuten(campo) son factores que contribuyen a sus efectoscarcinoacutegenos1048707 Lesiones cancerizablesEl concepto clasificacioacuten etiologiacutea y tratamiento de las lesionesprecancerosas se desarrollan en el apartado 15 de laintroduccioacuten (Lesiones precancerosas)1048707 NutricioacutenEs importante el efecto de la dieta en la etiologiacutea del caacutencer oralSe ha demostrado un mayor riesgo en personas que consumenciertas gramiacuteneas o nuez de areca o tienen una dieta con altocontenido en grasas Los estados de desnutricioacuten favorecen laoncogeacutenesis bucal y las complicaciones postoperatorias Se hasugerido que una dieta pobre en vitamina A yo vitamina C seasocia a un riesgo mayor para el caacutencer oral Los cromatos elarseacutenico el cadmio y el zinc parecen tener efectoscarcinogeacutenicos mientras que el selenio el cobre y el niacutequelparecen tener efectos protectores Al deacuteficit de hierro se le haatribuido un aumento de la susceptibilidad para el caacutencer deltracto aerodigestivo superior El siacutendrome de Plummer-Vinson quese asocia a deacuteficit de hierro y se presenta en mujeres noacuterdicas serelaciona con una mayor incidencia de carcinomas de la mucosaoral fariacutengea y esofaacutegica Una nutricioacuten maacutes equilibrada hadisminuido la incidencia de este siacutendrome entre las mujeres suecasen los uacuteltimos antildeos (33-36)Tambieacuten se ha sentildealado el posible papel en el caacutencer oral de loscarcinoacutegenos de los alimentos o de sustancias relacionadascomo nitrosaminas hidrocarbonos aromaacuteticos aflatoxinas etc ocontaminantes como asbestos DDT etc

1048707 Factores oralesSe ha relacionado al caacutencer oral con la presencia de una higieneoral deficiente proacutetesis mal ajustadas y restauraciones o dientescon bordes afilados De hecho es difiacutecil encontrar pacientes concaacutencer oral y una denticioacuten bien preservada Se ha observado un

incremento significativo del riesgo de caacutencer oral entre lospacientes con estado dental precario La irritacioacuten croacutenicafavorece la accioacuten de los carcinoacutegenos orales y por tanto implicaun riesgo maacutes alto de desarrollar caacutencer en los estados dentalesdeficientes Se ha comprobado que una ldquocondicioacuten dentalpobrerdquo con mala higiene oral y peacuterdida de dientes es unmarcador de riesgo para el caacutencer oral de tal modo que lapeacuterdida sin reemplazo de 11 dientes o maacutes se asocia a un riesgocuaacutedruple La triacuteada peacuterdida dentaria-alcohol-tabaco supone unpotente marcador de riesgo para el caacutencer oral (37-38)

1048707 Factores ocupacionalesSe han descrito ciertos factores de riesgo ocupacionales en eldesarrollo del caacutencer oral con mayor riesgo en los albantildeiles(cemento) en los trabajadores metaluacutergicos (niacutequel) textiles(amianto lana y algodoacuten) plomeros baristas de prensa graacutefica orelacionados con el gas mostaza aacutecido sulfuacutericoTambieacuten se relaciona el caacutencer de labio (sobre todo inferior) conla actividad al aire libre en relacioacuten con la exposicioacuten solar(labradores o pescadores)

15 Lesiones precancerosas en la cavidad oral

151La Oms define lesioacuten precancerosa como un tejido morfoloacutegicamente alterado en el que el caacutencer oral puede aparecer mas faacutecilmente que en el tejido equivalente de apariencia normal (39)

Una condicioacuten precancerosa es un estado generalizado del organismo asociado con un incremento significativo del riesgo de desarrollo de caacutencer oral (39)

Ambos conceptos implican que en una zona concreta de la mucosa oral es estadiacutesticamente mas probable el desarrollo de un caacutencer aunque este no sea el final obligado de todas las lesiones o estados precancerosos

Lesiones precancerosas (40)

Clasificacioacuten cliacutenica o Leucoplasiao Eritroplasiao Queilitis actiacutenicao Queratosis del paladar asociada a fumar invertido

Clasificacioacuten histoloacutegica o Displasia epitelial o Carcinoma in situ

Condiciones precancerosas (40)

o Liquen planoo Fibrosis oral submucosao Siacutefiliso Lupus eritrematoso discoideo Inmunodeficienciao Otros ( ejm Consumo de marihuana)

La importancia de determinar la existencia de displasia epitelial en el precancer oral radica en que se trata de un indicador fundamental para determinar el potencial de malignizacion de una lesioacuten La displasia epitelial se concibe como la frontera entre epitelio normal y uno tumoral No obstante no es una lesioacuten estatica sino dinaacutemica y agresiva (41)

Atendiendo a la localizacioacuten cantidad e intensidad de las alteraciones observadas en la displasia epitelial claacutesicamente podemos distinguir tres grados

a) Displasia leve Las alteraciones epiteliales se producen uacutenicamente en el tercio basal del espesar del epitelio ( hilera basal e hileras parabasales)

b) Displasia moderada Los cambios afectan a los dos tercios inferiores del epitelio oral Hay presencia de entre dos y cuatro rasgos displasicos

c) Displasia severa o grave Los cambios afectan a mas de dos tercios del espesor del epitelio sin llegar a afectarlo por completo Se puede afectar mas de cinco rasgos displasicos

Una displasia leve posee un bajo riesgo de progresioacuten a caacutencer invasivo mientras que una displasia moderada a devera resulta en un alto riesgo de progresioacuten cancerosa planteaacutendose un tratamiento mas agresivo El riesgo de progresioacuten maligna de la displasia oscila entre un 10 y un 14 (42)

Cuando la afectacioacuten del espesor epitelial es completa los cambios histoloacutegicos ya no son considerados como displasia severa sino como carcinoma in situ termino que hace referencia a la presencia de un carcinoma intraepitelial que al menos en aparienciano ha roto la membrana basal y por tanto no ha penetrado en el corion vascularizado subyacente por lo que aun no posee capacidad invasora ni metastica En ocasiones es uy dificl discernir entre una displasia y un carcinoma in situ y la experiencia del patoacutelogo va a ser la que determine el diagnostico final en cada caso

A pesar de que la relacioacuten entre la displasia epitelial oral y eldesarrollo de un carcinoma continuacutea siendo soacutelo parcialmenteconocida se reconoce que el grado de displasia es

directamente proporcional al potencial de malignizacioacuten de unalesioacuten y que las zonas del epitelio con mayor proporcioacuten deceacutelulas atiacutepicas tienen un mayor riesgo de desarrollar uncarcinoma (41)Es muy importante sentildealar que la determinacioacuten del grado dedisplasia de una lesioacuten debe realizarse siempre en las zonas de lalesioacuten que presentan cambios maacutes severos y que la ausencia dedisplasia epitelial no implica carencia toral de riesgo detransformacioacuten maligna en el precaacutencer oral(41)El diagnoacutestico de la presencia o ausencia de displasia epitelial ysu gradacioacuten van a ser fundamentales e imprescindibles para laeleccioacuten del tratamiento maacutes adecuado y para establecer elpronoacutestico de cada lesioacuten(41)Las lesiones premalignas tienen el potencial de progresar acarcinoma epidermoide invasivo y estas han sido descritascliacutenica y patoloacutegicamente La leucoplasia y eritoplasia estaacutenprofusamente descritas cliacutenicamente y no siempre secorresponden directamente con entidades patoloacutegicasespeciacuteficasLa leucoplasia se define cliacutenicamente como una placa blancaqueratoacutetica que no puede ser eliminada mediante lamanipulacioacuten manual Aunque la leucoplasia no se relacionacon la presencia o ausencia de displasia la leucoplasia oral es elprecursor maacutes comuacuten del caacutencer en la cavidad oral y del 14 al18 de estas lesiones progresan a carcinoma invasivo(4344) Laleucoplasia es particularmente prevalente entre los fumadoresen cualquiera de sus formasHistoloacutegicamente la leucoplasia oral puede tenerhiperqueratosis (engrosamiento del estrato coacuterneo)paraqueratosis (incremento en el nuacutemero de ceacutelulas nucleadascerca de la superficie) o acantosis (alargamiento de los lsquoretepegsrsquoen la submucosa) La leucoplasia premaligna oral muestraorientacioacuten y proliferacioacuten celular anormal Estas lesiones sontratadas con escisioacuten quiruacutergica La dificultad en la escisioacuten deestas lesiones deriva de su naturaleza multifocal y difusa por loque se estaacute introduciendo la teacutecnica de vaporizacioacuten con laacuteserde estas lesiones (siempre con estudio histopatoloacutegico previo)con resultados alentadoresLa eritoplasia es un teacutermino usado para describir las lesiones de lamucosa oral que aparecen como rojas Son placasaterciopeladas que no pueden ser descritas cliacutenica opatoloacutegicamente como alguna otra condicioacuten predeterminadaEstas lesiones se asocian con mayor riesgo de desarrollo decaacutencer que las de leucoplasia(45)El liquen plano (LP) es otra condicioacuten premaligna mucocutaacuteneaque puede derivarse dentro de la cavidad oral El LP es de causadesconocida todo se inicia a nivel de las ceacutelulas basales

epiteliales para posteriormente provocar una reaccioacuteninflamatoria autolesiva a partir de la respuesta linfocitaria del tipoOKT4 Se habla de ciertos factores geneacuteticos implicados asiacutecomo agentes desencadenantes de las lesiones Tambieacuten se hasentildealado la frecuente asociacioacuten del LP con otras enfermedadescomo son la miastenia gravis colitis ulcerosa timoma siacutendromede Sjoumlgren enfermedades hepaacuteticas croacutenicas y con la hepatitisviacuterica C Existen diferentes clasificaciones del liquen plano perose pueden resumir en dos lesiones reticulares que aparecencomo un conjunto de liacuteneas blanquecinas ligeramentesobreelevadas y las lesiones atroacutefico-erosivas que lasobservamos como depapilaciones linguales donde handesaparecido en el dorso lingual gran parte de las papilasdando una apariencia de superficie lisa y eritematosa Ademaacutesde la lengua las zonas atroacuteficas erosivas podemos apreciarlas encualquier otra zona siendo especialmente representativas lasque aparecen en enciacuteas en formas de gingivitis descamativascroacutenicas Tambieacuten podemos encontrar una combinacioacuten deambas lesiones La localizacioacuten maacutes frecuente es la mucosayugal y tras ella estaacuten la lengua labios enciacuteas paladar y suelode la boca Las lesiones de mucosa yugal suelen aparecer en lostercios posteriores y habitualmente son bilaterales y simeacutetricas Elestudio histopatoloacutegico muestra degeneracioacuten hidroacutepica de lacapa basal e infiltracioacuten en banda subepitelial de linfocitos T Laterapeacuteutica maacutes aplicada es a base de corticoesteroides(46)La progresioacuten a carcinoma epidermoide del LPO es baja (4)Los liacutequenes atroacuteficos y erosivos de localizacioacuten lingual son

particularmente susceptibles a la degeneracioacuten maligna

152 EtiologiacuteaAunque parece claro (como se ha comentado en el apartado14 de la introduccioacuten) que el tabaco y la ingesta excesiva dealcohol son los principales factores de riesgo sin embargo seplantea la posibilidad de que los factores nutricionales seantambieacuten un factor etioloacutegico De hecho el alcohol y el tabacotienen implicaciones importantes en el estado nutricional delpaciente generando malnutricioacuten aumento de radicales libres(alteraciones en el fenotipo y genotipo desde mutaciones hastaneoplasias) e inmunosupresioacuten Un estado nutricional adecuado(vitaminas A E C y beta-carotenos) y un sistema inmunecompetente tienen una actividad fundamental contra eldesarrollo de neoplasias (47-55)153 TratamientoAnte toda lesioacuten precancerosa es preciso eliminar o controlartodos aquellos factores de riesgo tales como el tabaco alcoholy traumatismos que han provocado su aparicioacuten y que

probablemente desencadenariacutean su transformacioacuten maligna Ensegundo lugar se realizaraacute un tratamiento individualizado quedependeraacute en esencia del resultado del estudio histopatoloacutegicode la lesioacutenAnte la ausencia de displasia displasia leve o displasiamoderada se recomienda revisar al paciente cada 3-6 meses yrealizar una nueva biopsia ante alteraciones cliacutenicas(engrosamiento vascularizacioacuten anoacutemala enrojecimientoulceracioacuten crecimiento etc)

En los casos de displasia severa la actitud deber serintervencionista Los meacutetodos fundamentales de terapia activason la extirpacioacuten quiruacutergica la terapia citotoacutexica toacutepica conbleomicina la terapia sisteacutemica con retinoides la criocirugiacutea y lalaserterapia (56)La quimioprevencioacuten (sobre todo en el tratamiento de lasleucoplasias) fundamentalmente con agentes antioxidantes(vitamina A ndashretinoides- vitamina E ndashatocoferol- vitamina C ybeta-carotenos) neutralizan los radicales libres interfieren en laactivacioacuten de procarcinoacutegenos previene la unioacuten decarcinoacutegenos al ADN inhiben aberraciones cromosoacutemicasreducen la replicacioacuten celular e incluso pueden producirregresioacuten de lesiones premalignas (leucoplasias o eritroplasias)Incrementos en la dieta de vitaminas (A y B2) y minerales (Zn)producen una proteccioacuten o incluso una regresioacuten de lesionesprecancerosas En lo que a los beta-carotenos y vitamina E(respuesta demostrada cliacutenica e histoloacutegica en leucoplasias) serefiere parece maacutes loacutegico emplear eacutestos que los retinoides yaque aunque ambos han demostrado utilidad en estas lesioneslos retinoides tienen una toxicidad demasiado alta y los betacarotenosy la vitamina E son escasamente toacutexicos Por elcontrario otros agentes quimioteraacutepicos se han mostrado pocouacutetiles o incluso con cierto potencial carcinogeacutenico (Cisplatino +5-fluorouracilo) (57)Todos los pacientes deben ser revisados durante largos periacuteodosde su vida cada 6 meses especialmente si no se consiguencontrolar los factores de riesgo

16 Diagnoacutestico precoz quimioprevencioacuten y tratamiento del caacutencer oral161 Diagnoacutestico precozLa realizacioacuten de una completa y detallada historia cliacutenica es unapartado fundamental para el diagnoacutestico de los tumores de lacavidad oral Es importante analizar los antecedentes familiares ypersonales Tambieacuten hay que hacer especial mencioacuten a lainvestigacioacuten de todos aquellos haacutebitos toacutexicos canceriacutegenos loscuales han sido expuestos en el epiacutegrafe previo (14) deetiologiacutea de los tumores de la cavidad oral1048707 Sintomatologiacutea

Existen una serie de siacutentomas y signos fundamentales queorientan hacia la existencia de un tumor de la cavidad oralHabraacute que contemplar la existencia o ausencia debull Disfagia o trastorno o dificultad para la deglucioacutenbull Odinofagia o dolor a la deglucioacuten u otro tipo de algias dela cavidad oral irradiadas al oiacutedo o al cuellobull Sensacioacuten de globo y de quemazoacuten lingualbull Esputo hemorraacutegico u otras secreciones sanguinolentasbull Expectoracioacuten purulenta y fiebrebull Halitosis caracteriacutestica o ldquofetor ex orerdquobull Alteraciones de la secrecioacuten salivarbull Alteraciones del sentido del gustobull Insuficiencia respiratoria a traveacutes de la cavidad oralbull Alteracioacuten del lenguajebull Tumefaccioacuten o edema de la cabeza y del cuello conafectacioacuten o no de los ganglios linfaacuteticos de la bocasubmaxilares y del aacutengulo de la mandiacutebulabull Trismo o dificultad para la apertura bucalbull Peacuterdida de peso y de apetito que parece que estaacuteasociada significativamente con la existencia de untumor de la cavidad oralEn relacioacuten con estos signos y siacutentomas hay que determinar elmomento de su aparicioacuten el tiempo de evolucioacuten suasociacioacuten o no con otros procesos y su comportamientohacia la progresioacuten o curacioacuten1048707 InspeccioacutenSe trata de una regioacuten anatoacutemica de faacutecil acceso a lainspeccioacuten visual convencional seraacute de gran ayuda el uso deun espejo asiacute como el manejo de uno o dos depresores Hayque conseguir una correcta inspeccioacuten debull La localizacioacuten movilidad simetriacutea y presencia o no detumoraciones de la piel y la mucosa de los labiosbull La disposicioacuten movilidad y funcioacuten de la mandiacutebula y dela articulacioacuten temporomandibularbull La forma y movilidad de la lengua asiacute como su superficieconsistencia y funcioacuten verbalbull El estado de la mucosa de la cavidad oral y de la carainterna de las mejillas examinando su coloracioacuten estadode humedad presencia de exudados uacutelceras otumoraciones y alteraciones de la sensibilidadbull El estado de los surcos gingivolabiales superior e inferiorsuelo de la boca y caruacutenculas salivares u otros orificios dedrenaje de los conductos excretores de las diferentesglaacutendulas salivaresbull El estado del velo del paladar oacuteseo y blando susdeformidades y asimetriacuteasPor otra parte la inspeccioacuten microscoacutepica de las

tumoraciones de la cavidad oral tambieacuten es interesanteespecialmente cuando se trata de lesiones todaviacuteapequentildeas de modo que su observacioacuten a mayor aumentonos permita orientarnos sobre cuaacutel puede ser su posibleetiologiacutea tumoral1048707 PalpacioacutenTodas las lesiones sospechosas de la lengua y de la cavidadoral deben palparse siempre La palpacioacuten puede ser uni obimanual puede realizarse con uno o con maacutes dedos siendoaconsejable el empleo de guantes Hay que observar laexistencia de induraciones infiltraciones y ulceraciones Esimportante valorar mediante la palpacioacuten el tamantildeoaproximado de estas lesiones su superficie ulcerada oprotuyente y la intensidad del dolor que se provoca a lapresioacuten La maniobra debe realizarse lentamente consuavidad y delicadeza Normalmente la mayoriacutea de lospacientes la toleran sin dificultad aunque puede ser necesarioel empleo de anestesia local mediante aerosoles aplicacioacutentoacutepica o infiltrado si se precisaPor otra parte tambieacuten es preceptiva la palpacioacuten de todoslos ganglios linfaacuteticos de la cabeza y del cuello

1048707 Exploracioacuten RadioloacutegicaLa radiografiacutea simple es de escasa utilidad en el diagnoacutesticode los tumores de la cavidad oralEl estudio radioloacutegico mediante TAC y RMN con o sincontraste se considera imprescindible para evaluar lainfiltracioacuten en profundidad del tumor incluida la posibleinvasioacuten de la mandiacutebula maxilar muacutesculos intriacutensecos de lalengua o paladar duro Asiacute mismo el TAC y la RMN nospermitiraacuten valorar la extensioacuten extranodal de las metaacutestasiscervicales que puedan infiltrar la vena yugular interna lasarterias caroacutetidas los pares craneales IX X y XI o los nerviossimpaacuteticos cervicales asiacute como los muacutesculos latero yprevertebrales o la columna vertebral A este respecto laultrasonografiacutea tambieacuten se debe emplear para valorar laposible infiltracioacuten del eje carotiacutedeo por las metaacutestasisganglionares cervicalesRecientemente se estaacute empleando la tomografiacutea medianteemisioacuten de positrones (PET) para la deteccioacuten del tumorprimario y de sus recurrencias locales o regionales y para lavaloracioacuten de la respuesta a la radioterapia o laquimioterapia en algunos casos de pacientes con tumoresde cabeza y cuello La PET utiliza un anaacutelogo de la glucosaradioactiva como es el 2 (F-18) fluoro-2deoxi-D-glucosa quedetermina imaacutegenes funcionales de la forma de glucosa y defosforilacioacuten Esta sustancia radiactiva se fija en altas

concentraciones en ciertos tumores malignos pero no lohace en los tejidos normales Se ha comprobado que la PETtiene una sensibilidad equivalente con el TAC maacutes RMN (87versus 88) y una especificidad superior (80 versus 50) endeteccioacuten de los carcinomas primarios o de las recurrenciasEn la localizacioacuten de las metaacutestasis a distancia tiene unasensibilidad del 90 y una especificidad del 94Tambieacuten se ha utilizado la radioinmunoescintigrafiacutea (RIS) quees otra teacutecnica que tambieacuten estudia la capacitacioacuten deisoacutetopos radioactivos (Tc-99mE48) por los tejidos neoplaacutesicosLa exploracioacuten radioloacutegica en sujetos con riesgo de presentarcarcinomas muacuteltiples de las viacuteas aerodigestivas serecomienda el estudio mediante la fluorescenciaespectroscoacutepica Se trata de una teacutecnica no invasiva dadoque se basa en la energiacutea fotoacutenica generada por una ondaexcitadora capaz de activar dentro de la ceacutelula unasmoleacuteculas llamadas fluoroacuteforos (fenilalanina lipofucsinatriptoacutefano etc) que emitiraacuten a su vez otra energiacutea luminosade distinta longitud de onda Esta se ha empleado en elestudio de lesiones orales utilizando un espectro de emisioacuten de300 y 340 nm de excitacioacuten El gran inconveniente de estateacutecnica es que la sentildeal luminosa no penetra con suficienteprofundidad con lo cual solamente analiza la capa maacutessuperficial de las lesionesFinalmente en el caso especiacutefico de algunos tumoresglandulares y vasculares de la cavidad oral estaraacute indicada lapraacutectica de Gammagrafiacuteas o Arteriografiacuteas (5859)

1048707 Importancia del diagnoacutestico precozSi se observa la tasa de supervivencia del CECO esta es bajaSe puede hablar de que aproximadamente el 50 de losdiagnosticados de caacutencer oral fallecen en los 5 primeros antildeos(1 60-62)Se aprecia por tanto que la mortalidad es alta pero cuandose detecta precozmente hay mayor probabilidad desupervivencia que en otros caacutenceres Existe una relacioacuteninversamente proporcional entre el estadio en el momentodel diagnoacutestico y la supervivencia siendo la clasificacioacuten TNM(tabla 1 pag7) uno de los indicadores maacutes precisos cuandose pretende analizar la supervivencia prevista a estospacientes Asiacute si se diagnostica en el estadiacuteo I lasupervivencia es del 8601 mientras que en el estadiacuteo IV estadisminuye hasta el 3847 (1 2 62-66)Las causas de demora en el diagnoacutestico pueden atribuirse adiversos factoresLos pacientes pueden ignorar la presencia de la lesioacuten yaque en muchos casos es asintomaacutetica en sus periodos

iniciales Por lo tanto si no se realizan controles de rutina laenfermedad seguiraacute avanzando Speight observoacute que maacutesdel 50 de la poblacioacuten mayor de 45 antildeos no visitaregularmente al odontoacutelogo (67) Otras veces el paciente esconsciente de la lesioacuten pero se automedica o niega suexistencia por temor a que le confirmen su sospecha En otroscasos el desconocimiento de la existencia de serviciosespecializados de Medicina Oral hacen que los pacientespasen por distintos profesionales tales comootorrinolaringoacutelogos meacutedicos de cabecera dermatoacutelogosetc Soacutelo un 35 de los pacientes consultan en un primermomento a su dentista y en el momento del diagnoacutestico 23de los pacientes presentan metaacutestasis a distanciaEn lo que al profesional se refiere puede ser que en la rutinadel ejercicio de otra especialidad no inspeccione lasmucosas o minimice la gravedad de las lesiones queconsidera sin riesgo Puede ser tambieacuten que la falta deexperiencia en el diagnoacutestico de este tipo de lesionessuponga un retraso en la derivacioacuten del caso al especialista yconlleve una peacuterdida de tiempo valioso en el tratamientoinmediato de estos pacientes empeorando asiacute el pronoacutesticode la enfermedad (6869)En Espantildea existen maacutes de 22000 dentistas los cualesconstituyen la primera liacutenea de defensa en el diagnoacutesticoprecoz del caacutencer oral Pero para poder llevar a cabo untrabajo eficaz deben tener una miacutenima formacioacuten enpatologiacutea de la mucosa oral conocer las manifestaciones delcaacutencer oral principalmente en sus fases iniciales y practicarde forma rutinaria una exploracioacuten completa de la cavidadoral y del cuello Si esto se complementa con campantildeas deeducacioacuten a la poblacioacuten encaminadas a lograr laautoexploracioacuten oral y a acudir a un dentista ante el menorsigno de alarma se habraacute generado un cambio radical en elpanorama del caacutencer oral en Espantildea

Por uacuteltimo es importante recordar que seguacuten la seguacuten laAsociacioacuten Americana del Caacutencer se debe practicar unaexploracioacuten para descartar la presencia de un caacutencer oralen personas de 21 a 39 antildeos y anualmente para lospacientes de maacutes de 40 antildeos162 QuimioprevencioacutenActualmente se considera a la carcinogeacutenesis como un procesoque recorre diversas fases sobre las cuales tambieacuten incidenmuacuteltiples causas Podemos dividir la carcinogeacutenesis en tresetapas1) Inicial que estaacute definida por los cambios geneacuteticos2) de promocioacuten que implica la existencia de lesiones

premalignas3) de progresioacuten en la cual existe ya una transformacioacutenmaligna que evoluciona inexorablemente hacia la muertedel hueacutespedLa quimioprevencioacuten la terapia geacutenica y la antiangiogeacutenesistratan de bloquear la evolucioacuten de los fenoacutemenoscarcinogeneacuteticos en las distintas etapas de progresioacuten hacia lamalignizacioacuten Las dos primeras tratan de mantener el ciclobioloacutegico celular normal La antiangiogeacutenesis en cambio es unaterapia que se instaura en una fase avanzada del tumorCiertos compuestos derivados de plantas asiacute como algunasvitaminas han sido utilizados en la prevencioacuten de los carcinomasde la cavidad oral Asiacute se han analizado la posible accioacutenprotectora de la vitaminas C y E como generadoras desustancias antioxidantes que actuariacutean como basureros de losradicales libres (factores carcinoacutegenos que inducen la mutacioacutengeacutenica canceriacutegena)Los dos faacutermacos maacutes empleados en el tratamiento de laslesiones orales han sido la epigallocatequin-3-gallate (EGG) y elaacutecido retinoico El primero que es un principio activo del teacuteverde ha adquirido gran importancia por la multiplicidad de susmecanismos de accioacuten dado que posee propiedadesantioxidantes estabilizantes de la actividad del ADN ybloqueantes de los receptores celulares carcinogeneacuteticos y delciclo celular en la fase temprana G1 El EGCG induce undescenso de la proteiacutena PRB impidiendo la hiperfosforilizacioacutendel complejo activo de ciclina D o E y la liberacioacuten de losfactores de transcripcioacuten que permitiriacutean progresar el ciclocelular de la fase temprana a la tardiacutea de G1 y de ahiacute a la S92 En cuanto al aacutecido retinoico eacuteste parece que actuacutea frenando laaccioacuten de la proteiacutena p53 aunque tambieacuten posee conocidosfenoacutemenos de toxicidad (56 70 71)163 TratamientoIntentar definir un enfoque terapeacuteutico oacuteptimo para la cavidadoral es complicado La seleccioacuten de la terapia definitivadependeraacute de la revisioacuten cuidadosa de cada caso individualprestando atencioacuten a la clasificacioacuten del tipo de tumor lacondicioacuten fiacutesica general del paciente asiacute como el grado en quese encuentre la lesioacuten

bull El pronoacutestico del tumor empeora a medida que ascendemosde estadiacuteo (tabla1 paacuteg 7) Los ganglios maacutes comuacutenmenteafectados son los submandibulares y los de la cadenacervical tanto superficial como profunda En cuanto a lasmetaacutestasis por viacutea sanguiacutenea no son muy frecuentes (7-12)pero cuando ocurren los oacuterganos que maacutes se afectan son lospulmones hiacutegado y huesos (1)

bull Respecto al tratamiento la escisioacuten que se realiza en un tumorde menos de 2 cm suele ser muy eficaz eliminando el tumortotalmente y mejorando el pronoacutestico de supervivencia encomparacioacuten con tumores de mayor tamantildeo o quepresenten metaacutestasis Por tanto las lesiones precoces decaacutencer oral tienen un tratamiento efectivo cumpliendo unode los requisitos postulados por Wilson y Junger para poderrealizar un screening (72)bull En lesiones moderadas o avanzadas se siguen protocolosconsensuados de cirugiacutea y radioterapia (37374) Comotratamientos paliativos para lesiones no extirpables se usa laradioterapia con o sin quimioterapia (74-76)1048707 Terapia geacutenicaEl concepto baacutesico de la terapia geacutenica es que los genesnormales pueden ser introducidos en los tejidos para trataruna enfermedad ocasionada por una alteracioacuten o deacuteficitgeacutenico Un ejemplo significativo es el de la hemofiliaenfermedad provocada por la peacuterdida del factor VIII de lacoagulacioacuten donde la introduccioacuten del gen normal de dichofactor en las ceacutelulas endoteliales o en el sistema retiacuteculoendotelial corregiriacutea la coagulopatiacutea El mecanismo por elcual una moleacutecula exoacutegena de DNA se incorporariacutea al nuacutecleode otra ceacutelula se basa en la existencia de un vector de DNA oquimera Este vector se construye mediante teacutecnicas derecombinacioacuten del DNA lo que significa que es el primer pasopara clonar el gen En el pasado se utilizaron meacutetodos fiacutesicos oquiacutemicos para introducir el DNA exoacutegeno y uacuteltimamente seemplean vectores virales en especial los retrovirusEn lo que se refiere a los caacutenceres de cabeza y cuello laterapia geacutenica se basa en los supuestos deacuteficit molecularescelulares que actuacutean como factores carcinogeneacuteticos Asiacutepor ejemplo los oncogenes RAS podriacutean ser inhibidos por unvirus RNA dado que la inhibicioacuten de la expresioacuten de estosoncogenes alterariacutea su fenotipo deteniendo su actividadmaligna Hasta el momento presente eacuteste meacutetodouacutenicamente se ha empleado en el tratamiento de laleucemia promielociacutetica Con respecto al gen p53 alteradose podriacutea conseguir su regeneracioacuten mediante la infeccioacuten delas ceacutelulas tumorales con vectores virales o liposomales quetratasen de recuperar la actividad normal de este gen En lostumores de cabeza y cuello se han utilizado adenovirushumanos atenuados del grupo C que carecen de expresioacutenE1B Estos virus tienen la facultad de replicar el gen p53exclusivamente en las ceacutelulas deficitarias Tambieacuten se hanempleado adenovirus asociados a un p53 normal con elobjeto de promover la apoptosis de las ceacutelulas cancerosasPor uacuteltimo tambieacuten se han empleado en estos tumores

vectores transferrinaliposomales como meacutetodos paratransferir la proteiacutena normal p53 a las ceacutelulas radios resistentes1048707 AntiangiogeacutenesisEn general se han propuesto tres mecanismosantiangiogeacutenicos1) Accioacuten directa sobre las ceacutelulas tumorales de caraacutecterangiogeacutenico2) Desactivacioacuten de las moleacuteculas angiogeacutenicas que actuacuteansobre el endotelio o sobre la matriz extracelular3) La actuacioacuten directa sobre el oacutergano diana es decir lasceacutelulas endotelialesPropiedades antiangiogeacutenicas se han demostrado en diversasmoleacuteculas tales como la protamina el factor plaquetario 4 lossustitutos de la heparina la fumagallina (macroacutelido fuacutengico)los anaacutelogos de la proliacutena el interferoacuten etcPor uacuteltimo la relacioacuten entre los esteroides y la vascularizacioacutentumoral ha sido estudiada en dos vertientes1) En cuanto a la accioacuten antiangiogeacutenica de los esteroidesse ha demostrado el efecto inhibidor de la angiogeacutenesisde la cortisona en el carcinoma de pulmoacuten en el ratoacuten2) En cuanto al empleo de antagonistas esteroideo se hancomprobado las propiedades antiangiogeacutenicas dediversos antiestroacutegenos (clomifeno tamoxifeno nafoxidine)sobre tumores experimentales en la membranacorioalantoidea del pollo

1048707 Propuestas futuras en el tratamiento del caacutencer oralEn el momento actual el tratamiento de los carcinomasepidermoides de cabeza y cuello (CECC) presenta uncaraacutecter multidisciplinar implicando la cirugiacutea la radioterapiay la quimioterapia En los ultimos10 antildeos se han logradoavances en la calidad de vida de los pacientes afectados ymejoras en su supervivencia Con la aparicioacuten se los nuevosregiacutemenes de tratamiento que combinan quimio yradioterapia los porcentajes de conservacioacuten de oacutergano hanalcanzado cifras proacuteximas al 80 Sin embargo un granporcentaje de los pacientes diagnosticados en estadios III yIV asiacute como la gran mayoriacutea de los pacientes con recidivasuelen tener un peor pronoacutestico La introduccioacuten de nuevasterapias dirigidas por los crecientes conocimientos en labiologiacutea molecular de estos tumores deberiacutea contribuir amejorar el pronoacutestico de estos pacientes Bajo esteplanteamiento se han propuesto varias estrategias comopotencialmente eficaces y un nuacutemero importante de eacutestas sehan incluido en ensayos cliacutenicosEl desarrollo de las nuevas dianas moleculares para eltratamiento de los diferentes tipos de tumores ha adquirido un

caraacutecter exponencial en los uacuteltimos antildeos Algunasestimaciones dan cifras superiores a 1000 moleacuteculasdiferentes en distintas fases de desarrollo como potencialesfaacutermacos antitumorales El intereacutes por estas nuevasaproximaciones terapeacuteuticas se han reavivado con losespectaculares resultados obtenidos en el tratamiento de lostumores del estroma gastrointestinal (GIST) o las leucemiasmieloides croacutenicas donde el imatinib (inhibidor de las tirosinasndash quinasas BCR ndash ABL c-kit y PDGFR) ha hecho que unaenfermedad fatal con supervivencias libres de enfermedadno superiores al 5 a los dos antildeos haya cambiadoradicalmente su pronoacutestico presentando cifras en elmomento actual proacuteximas a un 90 de pacientes libres deenfermedad a los tres antildeosLa biologiacutea molecular de estos tumores sugiere quedeterminadas rutas de sentildealizacioacuten intracelular sonfundamentales para la geacutenesis y posterior progresioacuten de estaenfermedad Estas rutas van desde los factores decrecimiento y sus receptores hasta las proteiacutenas implicadas enel control del ciclo celular pasando por otras implicadas en latransduccioacuten de sentildeales en el control de la muerte celularprogramada (apoptosis) de la angiogeacutenesis o de losfenoacutemenos inflamatorios intratumorales Muchas de estas rutashan servido y sirven como objetivos para los nuevostratamientosUna de las grandes ventajas que ofrecen los CECC frente atumores de otras localizaciones para el desarrollo yaplicacioacuten de nuevos tratamientos es su accesibilidad parala toma de biopsias asiacute como para la aplicacioacuten de terapiasintratumorales1048707 Factores de crecimiento y sus receptoresEntre las moleacuteculas que han despertado un mayor intereacutes enel campo de las nuevas terapias se encuentran la familia deproteiacutenas con actividad tiroxina-quinasa asiacute como susligandos y efectores Las proteiacutenas con actividad quinasa esdecir con capacidad para fosforilar aminoaacutecidosinduciendo asiacute cambios en la estructura y actividad de lasproteiacutenas fosforiladas regulan la mayoriacutea de rutas desentildealizacioacuten intracelular presentes en las ceacutelulas eucariotas ypor lo tanto potencialmente pueden encontrarse implicadasen el control de procesos importantes en la carcinogeacutenesis Enel genoma humano existen maacutes de 90 genes que codificanproteiacutenas-quinasas 58 de ellos corresponden a receptorestransmembrana con actividad tiroxina-quinasa Cuando estosreceptores se encuentran mutados o alteradosestructuralmente se pueden convertir en potentesoncogenes capaces de inducir o al menos colaborar en la

transformacioacuten maligna de las ceacutelulas afectadas1048707 EGFREl receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) es un receptor transmembrana de la familia de las tirosina-quinasas ErbB (tambieacuten denominada HER) familia de receptores frecuentemente alterada en muacuteltiples tumores de origen epitelial Su activacioacuten tras la dimerizacioacuten de los receptores y las consiguiente autofosforilacioacuten de residuos de tirosina tendraacute como consecuencia el desencadenamiento de una cascada de sentildealizacioacuten intracelular que en el contexto de una ceacutelula tumoral puede favorecer el desarrollo y la progresioacuten del tumor Entre el 80 y el 100 de los CECC sobre expresan EGFR y este aumento de expresioacuten se ha asociado con un peor pronoacutestico (77)

En el momento actual existen en distintas fases de su desarrollo maacutes de 20 moleacuteculas capaces de inhibir el EGFR Eacutestas se pueden dividir en dos grandes grupos

1) Los anticuerpos monoclonales dirigidos frente al dominio extracelular del receptor que competiriacutean con los distintos ligandos por su unioacuten al EGFR (faacutermacos de administracioacuten todos ellos intravenosa)

2) El otro grupo de inhibidores estaacute constituido por aquellos farmacos que actuariacutean impidiendo la unioacuten del ATP (moleacutecula donante del grupo fosfato necesario para la autofosforilacioacuten) con el dominio tirosina-quinasa del receptor compitiendo asiacute el inhibidor y el ATP por el mismo sitio de unioacuten al EGFR impidiendo asiacute su actividad quinasa (todos ellos de administracioacuten viacutea oral)

17 Caracteriacutesticas fisiopatoloacutegicas del caacutencer oralA lo largo de las uacuteltimas deacutecadas se ha avanzado en el campo de la investigacioacuten sobre el caacutencer en temas que han permitido un mejor conocimiento de la patogeacutenesis celular y molecular y de la progresioacuten del caacutencer de la cavidad oral La ceacutelula cancerosa es aquella que ha adquirido caracteriacutesticas que le confieren una ventaja selectiva de crecimiento sobre sus ceacutelulas vecinas El trabajo de Fearon y Vogelstein (78) ha conducido a la identificacioacuten de sucesos geneacuteticos discretos que ocurren en la progresioacuten del caacutencer de colon a partir de poacutelipos precancerosos hasta tumores invasivos Aunque el orden y nuacutemero preciso de eventos todaviacutea es desconocido una reciente serie de experimentos desarrollados por Hahn y cols y por Hanahan y Weinberg (8081) demostraron que para el desarrollo del caacutencer se necesita que se cumplan 6 pasos

1 Adquisicioacuten de proliferacioacuten autoacutenoma2 Inhibicioacuten de sentildeales de crecimiento inhibitorias3 Evasioacuten de la muerte celular programada4 Inmortalizacioacuten5 Adquisicioacuten de una fuente de nutrientes sanguiacuteneos(angiogeacutenesis)6 Adquisicioacuten de la habilidad de invadir tejidos adyacentes

1 Adquisicioacuten de Proliferacioacuten autoacutenoma

Durante la maduracioacuten de las ceacutelulas epiteliales normales la capa de ceacutelulas basales se replica de forma autoacutenoma y las ceacutelulas resultantes finalmente diferenciadas migran a la superficie se aplanan se queratinizan y mueren La renovacioacuten de la capa basal celular requiere de la sentildealizacioacuten mitogeacutenica por sentildeales de crecimiento extracelulares interacciones con la matriz celular yo contactos intercelulares Estas sentildeales extracelulares son trasducidas por receptores ligados a la membrana a traveacutes del citoplasma hasta el nuacutecleo lo que hace que las ceacutelulas pasen de un estado quiescente a una proliferacioacuten activa Alteraciones cuantitativas o cualitativas en la expresioacuten de las moleacuteculas que trasducen esas sentildeales de crecimiento pueden activar viacuteas proliferativas Los ldquooncogenesrdquo se definen como aquellos genes cuyos productos proteicos son importantes para la sentildealizacioacuten de crecimiento celular normal y cuya sobreexpresioacuten o mutacioacuten lleva a un crecimiento celular descontrolado y a tumorogeacutenesis (7980)

Una de las primeras conexiones de la regulacioacuten del crecimiento celular normal con la tumorogeacutenesis viene de la secuenciacioacuten del gen c-erbB retroviralmente codificado que se descubrioacute que codificaba una forma truncada del receptor para el factor de crecimiento epideacutermico (EGF-R) (81) El EGF-R ha demostrado ser un receptor tirosiacuten-kinasa ligado a la membrana que trasduce sentildeales de ligandos extracelulares difundibles incluyendo EGF y el factor de crecimiento transformante-a (TGF-a) El EGF-R y su ligando se han estudiado extensamente en el carcinoma de ceacutelulas escamosas de la cavidad oral y de cabeza y cuello La mayoriacutea de estos estudios han correlacionado el nivel de expresioacuten del receptor yo su ligando al ADN ARN o nivel proteico en liacuteneas celulares o tejidos frescos con resultados cliacutenicos En uno de esos estudios Grandis y Tweardy (82) han evaluado sistemaacuteticamente la cantidad de ARN mensajero codificando EGF-R y TGF-a en tumores y en mucosa normal Se encontroacute que la cantidad de ARN mensajero del TGF-a es 5 veces mayor en el 96 del tejido histoloacutegicamente normal de pacientes con carcinoma de ceacutelulas escamosas de cabeza y cuello y cinco veces mayor en el 875 de tumores cuando se compararon con la mucosa normal El ARN mensajero para el EGF-R estaba elevado 29 veces en el 91 de los tejidos histoloacutegicamente normales de pacientes que sufren un tumor y estaba elevada a 69 veces en el 92 de los tumores cuando se compararon con la mucosa normal Los mayores niveles tanto de ligando como de receptor en tumores y en mucosa normal de pacientes con caacutencer de cabeza y cuello sugieren que la influencia de los factores ambientales como consumo detabaco y alcohol llevan a una sobrerregulacioacuten de la produccioacuten de factores de crecimiento y expresioacuten de receptores que puede jugar un papel en el desarrollo del tumor Un anaacutelisis subsecuente por este grupo ha mostrado una correlacioacuten significativa entre la expresioacuten de estas dos moleacuteculas con disminucioacuten en las tasas de supervivencia de pacientes libres de enfermedad y por causa especiacutefica

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bull Tumores malignos derivados del tejido conectivo fibrosarcoma histiocitoma fibroso maligno liposarcoma angiosarcoma neurosarcoma rabdomiosarcoma y leiomiosarcoma

bull Metaacutestasis en las partes blandas de la cavidad oral las metaacutestasis son muy poco frecuentes en la mucosa oral ya que del total de las neoplasias del organismo soacutelo un 1 metastatizan en la cavidad oral Los tumores primarios suelen estar localizados en pulmoacuten rintildeoacuten e hiacutegado

En cuanto a su localizacioacuten la Clasificacioacuten Internacional de Enfermedades en su Segunda Adaptacioacuten a la Odontologiacutea divide el caacutencer oral en140 Tumor maligno de labios141 Tumor malno de la lengua142 Tumor maligno de glaacutendulas salivares mayores143 Tumor maligno de enciacutea y reborde alveolar desdentado144 Tumor maligno de suelo de la boca145 Tumor maligno de otras partes y de las no especiacuteficas de laboca entre las que se incluyen mucosa del carrillo vestiacutebulobucal paladar duro o blando uacutevula y aacuterea retromolar146 Tumor maligno de la bucofaringe147 Tumor maligno de la nasofaringe148 Tumor maligno de la laringofaringe149 Tumor maligno de otros sitios y de los mal definidos de loslabios cavidad bucal y faringe

Para la Escuela Europea de Oncologiacutea se ha de separar tanto el caacutencer de labio (140) como los de glaacutendulas salivales (142) y los de faringe (146 al 148) ya que su epidemiologiacutea es diferente Este grupo limita el caacutencer oral a caacutencer de lengua (141) y caacutencer de la cavidad bucal (143 al 145 de la Clasificacioacuten Internacional de Enfermedades en su Segunda Adaptacioacuten a la Odontologiacutea (34)

13 EpidemiologiacuteaEl carcinoma epidermoide oral (COCE) se considera el quinto caacutencer en frecuencia para el hombre y el seacuteptimo para las mujeres a nivel mundial pero presenta unas cifras variables en el mundo siendo su prevalencia en Estados Unidos Europa y Australia del 2 -4 de todos los tumores malignos mientras que en el sur de Asiallega hasta el 30 (5) En Espantildea presenta un porcentaje entre el 3 y el 5 de todos lostumores malignos pero la tendencia es al alza Las cifras son en general superiores a la media europea sobre todo en lo referente al caacutencer de lengua y boca no asiacute en el de orofaringe que es menos relevante en nuestro paiacutes Dentro de Espantildea se observan diferencias importantes entre provincias con una frecuencia mayor en el norteque en el sur siendo el Paiacutes Vasco y Asturias las comunidades que presentan las cifras maacutes elevadasLa zona de maacutexima incidencia son los labios seguidos por la lengua y el suelo de la boca Sin embargo si excluimos los labios la lengua es el lugar maacutes frecuentemente afectado (251) seguida a continuacioacuten por el suelo de la boca (102) (6)





Tabaco

















































































































































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