Bartomeu Massutí bmassutis@seom€¦ · HEMATOPOYESIS La mielotoxicidad constituye el efecto...
Transcript of Bartomeu Massutí bmassutis@seom€¦ · HEMATOPOYESIS La mielotoxicidad constituye el efecto...
Toxicidad hematológica:Factores hematopoyéticos
Nuevas moléculas
Bartomeu Massutí
Oncología Médica – Hospital Universitario Alicante
Factores de crecimiento hematopoyeticos
Son un conjunto de citoquinas que regulan la proliferación, diferenciación y viabilidad de los progenitores hematopoyéticos y su relación con los elementos maduros sanguíneosMás de 20 sustancias identificadasTodos los elementos sanguíneos derivan de las células pluripotenciales stem-cell ubicadas fundamentalmente en el compartimento medularRelación dinámica en cascada: celulaspluripotenciales ---> cels. Progenitoras ---> celulashemáticas
Rieger PT, Biotherapy: A Comprehensive Overview, 1995, Sudbury, MA: Jones and Bartlett Publishers. www.jbpub.com. Adapted with permission
PPSC
CFU-Blast
CFU-GEMM
CFU-Eo Pre-B cellCFU-MegBFU-E
CFU-E
Megakaryocyte
Pre-T cell
Lymphoidstem cell NK
precursor
Platelets Monocyte Neutrophil Eosinophil Basophil Tissuemast cell
B lymphocyte T lymphocyte NK cell
Macrophage
RBC
Adapted from Weatherall DJ, et al.Oxford Textbook of Medicine, 1996
CFU-GM`
Stem Cell
CFU-blast
CFU-L CFU-GEMM
BFU-E CFU-Meg CFU-GM
CFU-Eo CFU-Bas
CFU-E
ReticulocitoReticulocito
G. Rojo
Megacariocito
Plaqueta
Monocito
CFU-M CFU-G
Neutrófilo
Eosinófilo Basófilo
Pre- Linf.B
Pre-Linf.T
Linfocito B Linfocito T
Macrófago Mastocito
IL-3 GM-CSF
SCF IL-1 IL-3 IL-4 IL-6
IL-1
IL-7 IL-4
IL-3 GM-CSF
IL-3 GM-CSF EPO
IL-3 GM-CSF IL-7 IL-6 IL-9 IL-11
IL-3 GM-CSF G-CSF IL-6
IL-3, IL-9 GM-CSF EPO
Pro-eritroblasto
IL-3 GM-CSF M-CSF IL-6
IL-3 GM-CSF G-CSF IL-8
EPO
GM-CSF IL-3 IL-5 IL-3
IL-4 SCF
IL-4 IL-7 IL-5
IL-2 IL-4 IL-7 IL-9
IL-6 IL-7
Normoblasto
EPO
EPO
GM-CSF M-CSF
IL-1 IL-4
HEMATOPOYESIS
La mielotoxicidad constituye el efecto secundario más frecuente de los fármacos antineoplásicos de utilización terapéutica / TLDLos agentes quimioterápicos citotóxicos actúan sobre poblaciones celulares en ciclo de duplicación celular de forma no selectivaCompartimento hematopoyético tiene alta fracción de células en ciclo en su diferenciación desde la stem-cellpluripotencial
La mayoría de esquemas de tratamiento estandar con agentes citotóxicos fueron diseñados basados en la cinética de recuperación medular fisiológicaPeriodo de aproximadamente 7 días entre evento a nivel compartimento medular y su expresión periféricaLeucopenia-Trombopenia se inician día 9-10 post-tto; nadir d14-18; recuperación d 21-28Incremento de dosis influencia nadir pero no periodo de recuperaciónRepetición de dosis durante fase temprana de recuperación puede influenciar duración mielotoxicidad
Factores estimulantes de GranulocitosNeutropenia: Frecuencia / TLD / Relevancia clínicaInterrelación Dosis-Respuesta-TiempoModelos teóricos efecto terapéutico / resistenciaEstrategias terapéuticas condicionadas por la neutropeniaLa utilizacion de G/GM-CSF posibilitan su modificación
Factores estimulantes de GranulocitosMecanismo de acción:• Estimula la producción de precursores neutrófilos• Incrementa la función de los neutrófilos madurosEfectos:• Reducción neutropenia (grado y duración)• Reducción riesgo complicacionesAclaramiento: Renal / Mediado neutrófilos
Vida media: 3-4 horasAdministración: diaria
PEG-FILGASTRIMModificación por adición de polietilenglicolReducción del aclaramiento renalProlongación de vida media plasmáticaMayor duración efecto terapéuticoAclaramiento mediado por neutrófilosmecanismo primario de eliminación (“autorregulación”)
Farmacocinética de Farmacocinética de pegfilgrastimpegfilgrastim en ratas en ratas nefrectomizadasnefrectomizadas
Con
cent
raci
ón
Con
cent
raci
ón
plas
mát
ica
(pl
asm
átic
a ( µµ
gg /L)/L
)
PegfilgrastimPegfilgrastim 100 100 µµgg//kgkg
Tiempo (horas)Tiempo (horas)00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818
Control (n = 4)Control (n = 4)NefrectomizadasNefrectomizadas (n = 4)(n = 4)
EliminaciónEliminaciónmediada pormediada porneutrófilosneutrófilos
00
500500
1,0001,000
1,5001,500
2,0002,000
2,5002,500
3,0003,000
FilgrastimFilgrastim 100 100 µµgg//kgkg
Control (n = 4)Control (n = 4)NefrectomizadasNefrectomizadas (n = 3)(n = 3)
Tiempo (horas)Tiempo (horas)00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818
EliminaciónEliminaciónrenalrenal
Mantenimiento de las propiedades biológicas de filgrastim con la pegilación
• Ensayos de multiplicación: estimulación similar de células dependientes de G-CSF
• Unión a receptores : afinidad de unión competitiva similar a los receptores de G-CSF de neutrófilos
• Respuesta de neutrófilos : relación dosis-respuesta respecto al aumento de neutrófilos
• Estudios de función de neutrófilos :sin diferencias en liberación de superóxidos y fagocitosis de E coli
Niveles séricos de pegfilgrastim en
voluntarios sanos
DíaDía
PegfilgrastimPegfilgrastim 60 µg/kg (n = 8)60 µg/kg (n = 8)FilgrastimFilgrastim 5 µg/kg (n = 8)5 µg/kg (n = 8)
ConcentraciónConcentraciónséricasérica mediamedia
((µµg/L)g/L)
00 22 44 66 88 1010 1212 1414
100100
1010
11
0.10.1
0.010.01
Molineux G, et al. Exp Hematol. 1999;27:1724-1734.
Fase 1-2 en cáncer de pulmónRANDOMIZA
Dosis única Dosis única
Post-quimioterapiaQUI
MIOTERAPIA
Pre-quimioterapia
3:13:1
Día 1-2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 21
Día 1 2 3 4 5 14
Johnston E, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2522–2528.
QuimioterapiaQuimioterapiaCarboplatinoCarboplatino
AUC 6, infusión 30 AUC 6, infusión 30 minminPaclitaxelPaclitaxel
225 225 mgmg/m/m22, infusión 24 h, infusión 24 h
5 dosis diarias5 dosis diarias
PegfilgrastimPegfilgrastim30 30 µgµg//kgkg ((n = 3) n = 3)
100 100 µgµg//kgkg ((n = 3) n = 3) 300 300 µgµg//kgkg ((n = 4) n = 4)
FilgrastimFilgrastim5 5 µgµg//kgkg/d (/d (n = 3) n = 3)
10,00010,000
10001000
100100
1010
11
0.10.1
0.010.01
0.0010.00100 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535 4040
FilgrastimFilgrastim 5 5 µgµg//kgkg/d (n = 3)/d (n = 3)PegfilgrastimPegfilgrastim 30 30 µgµg//kgkg (n = 3)(n = 3)PegfilgrastimPegfilgrastim 100 100 µgµg//kgkg (n = 3)(n = 3)PegfilgrastimPegfilgrastim 300 300 µgµg//kgkg (n = 4)(n = 4)
Mediana deMediana deconcentración concentración sérica (sérica (µµg/L)g/L)
QuimioterapiaQuimioterapiaCarboplatinoCarboplatino: AUC 6, infusión 30 : AUC 6, infusión 30 minminPaclitaxelPaclitaxel: 225 : 225 mgmg/m/m22, in, infusiónfusión 24 h24 h
Johnston E, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2522–2528.
Día del estudio
Día
Med
iana
RAN
(×10
9 /L)
0 5 10 15 20 25
1,000
100
10
1
0.1
0.01
100
10
1
0.1
0.01
Mediana de
concentración sérica (µg/L)
Adaptado de Johnston E, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2522-2528.
RAN Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 3)
Ca Mama / QT ATDNG en ciclo 1
Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731; Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35. Datos internos, Amgen.
–0.15 a 0.63–0.36 a 0.3095% IC*
1.6
(n = 75)
Filgrastim5 µg/kg/día
1.8
(n = 77)
Pegfilgrastim6 mg dosis fija
1.71.8DNG 4 media (días)
(n = 149)(n = 147)
Pegfilgrastim100 µg/kg
Filgrastim5 µg/kg/día
Holmes et al Green et al
*Intervalo de confianza (IC) para ladiferencia entre las medias.
Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35.
Mediana de niveles de RAN y rango intercuartil
0.01
0.10
1.00
10.00
100.00
1000.00
Día del ciclo1 2 3 4 5 6 7 8 99 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
RAN
(x10
9 /L)
Medicacióndel estudio
Quimio-terapia
Filgrastim, 5 µg/kg/día (n = 75)Pegfilgrastim fija, 6 mg (n = 77)
0
1
2
3
4
46–62 kg >71–80 kg>62–71 kg >80–132 kg
DNG media en el ciclo 1 por grupo de peso en cuartiles
Adaptado de Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35.
Pegfilgrastim 6 mg dosis fija
Filgrastim 5 µg/kg/día
DN
G m
edia
±
erro
r est
ánda
r (dí
as)
Adaptado de Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35
0
1
2
3
4
Ciclo 1 Ciclo 3Ciclo 2 Ciclo 4
DN
G m
edia
±
erro
r est
ánda
r (dí
as)
Pegfilgrastim 6 mg dosis fija
Filgrastim 5 µg/kg/día
DNG media por ciclo de quimioterapia
20%
Filgrastim5 µg/kg/d
13%
Pegfilgrastim6 mg dosis fija
9%18%Incidencia de NF* en todos los
ciclos
Pegfilgrastim100 µg/kg
Filgrastim5 µg/kg/d
HolmesHolmes et al (n = 296)et al (n = 296) GreenGreen et al (n = 152)et al (n = 152)
*Neutropenia febril definida como RAN < 500 (0.5 × 109/L) y fiebre (≥ 38.2°C).
Holmes FA, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727–731; Green M, et al. Ann Oncol 2003;14:29-35.
P=0.029P=0.029 P=P=nsns
Adaptado de ‡Siena S, et al. Oncol Rep 2003;10:715-24.;*Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731; †Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35
Pegfilgrastim*(100 µg/kg)
Pegfilgrastim†
(Dosis 6 mg fija)Análisis combinado‡
25
20
15
10
5
0
9
13
1820
11
19
PegfilgrastimFilgrastim
Inci
denc
ia d
e N
F (%
)
P <0.05 P = 0.029P = NS
19%*
38%†
11%*
0
10
20
30
40
Pegfilgrastim Filgrastim No G-CSF
Adaptado de *Siena S, et al. Oncol Rep 2003;10:715-24.†Misset J, et al. Ann Oncol. 1999;10:553-560.
42%
50%
71%
Inci
denc
ia d
e N
F (P
orce
ntaj
e de
pac
ient
es)
Pegfilgrastim Filgrastim
Adaptado de Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731.
25%
75%
26%
74%
Pacientes que comunicaron dolor óseoPacientes que no comunicaron dolor óseo
% o
f Pat
ient
s W
ith F
N
Incidencia de FNIncidencia de FN
17%
0
5
10
15
20
Placebo Pegfilgrastim
1%
P < 0.0001
n = 465 n = 463
Schwartzberg LS et al. : Supportive Care in Cancer. 16th International Symposium; 2004..
Uso de anti-infecciosos IV relacionadoscon FNUso de anti-infecciosos IV relacionadoscon FN
02468
1012
Placebo Pegfilgrastim
2%
P < 0.001
n = 465 n = 463
% o
f Pat
ient
s
10%
Anemia en pacientes oncológicosAnemia es una situación común en pacientescon cáncerAnemia clínicamente significativa en 30-50% pacientes con cáncer (ECAS 38.5% al diagnóstico, 65% en evolucion-tratamiento)El proceso normal de eritropoyesis estáalterado por diversos factores en pacientesoncológicosLa disminución de la masa eritrocitariacomporta descenso de niveles de Hemoglobinay reducción en la oxigenación tisular/hipoxia
Anemia multifactorial:sangrado/hemorragiainfiltración medularalteración metabolismo férricoaumento citoquinas inflamatoriasreducción progenitores eritroideshemólisis / catabolismotratamiento quirúrgico/QT/RTdeficiencia relativa eritropoyetina endógena
La anemia puede determinar interferenciasen la fisiología normal de la mayoría de órganos y sistemas corporales
Efectos celulares de la hipoxiaLa respuesta celular a la hipoxia esaltamente compleja y puede variar entrediversos organos y tejidos y entre fenotiponormal y neoplásicoSelección de celulas resistentes a la apoptosisInteracción con genes p53, AP-1, factor K-BRespuesta a VEGF y Eritropoyetina mediadapor HIF-1Incremento IL-8Correlación inversa Hemoglobina / VEGF
Hipoxia Intratumoral
RadioresistenciaSelecc. Clones Resist.
Estim.
Angiogenesis
Inestab.
Genómica
Quimio/Radio-resist. – Progresion Neop. - Metástasis
ANEMIASignificación pronósticade hipoxia en neoplasias
Areas en el tratamiento de la anemia con FEE
Optimizacióndosificación
– Aumento tasa respuesta– Rápido aumento Hb– Prolongación intervalos dosis
Desarrollo nuevosFactores
hematopoyéticos
Necesidades
Mantenimiento via SC y perfil seguridad
Estrategias de dosis• Dosis de carga: dosis inicial más alta y
posterior mantenimiento con dosisreducidas o menos frecuentes
• Beneficios potenciales:– Corrección más temprana de la anemia– Incremento proporción de pacientes
respondedores– Mejoria eficiencia (coste-efectivo)
Desarrollo de nuevos FEE• Variantes hiperglicosiladas
• Dimeros
• Moléculas pequeñas
• Péptidos
• Propiedades sintéticas
• Terapia génica
• Integración de polímeros
DarbepoietinaInvestigación básicasobre la estructura y función de r-HuEPO y suscarbohidratos
• Dos cadenas de carbohidratos adicionalesque contienen residuosde ácido siálico (en rojo), hasta 8 moléculasadicionales de ácidosiálico
Egrie JC, Browne JK. Br J Cancer 2001; 84(Suppl. 1): 3-10.
Elliott S, et al. Blood. 2000;96:352a
3 cadenas N carbohidratos
14 residuos ácidosilálico
30,400 daltons
40% carbohidratos
5 cadenas N-carbohidratos
22 residuos ácido siálico
38,500 daltons
52% carbohidratos
rHuEPO darbepoetina alfaPropiedades físico-químicas
Adapted from Macdougall IC. Semin Nephrol 2000;20:375–81
El aumento en carbohidratos aumenta la semividaplasmática y la actividad biológica in vivo
PK: farmacocinética Basado en Egrie JC, Browne JK. Br J Cancer 2001; 84(Suppl. 1): 3-10
Farmacocinética• Darbepoetin alfa presenta una vida media
plasmática hasta 3 veces superior a la de rHuEPO (25,3 h vs. 8,5 h tras administración iv en pacientes con insuficiencia renal crónica)
• El perfil farmacocinético de darbepoetin alfa en pacientes con cáncer está bien definido:– Semivida plasmática ≈ 73 h (tras administración
SC)– Dosis-linear– Ausencia de acumulación tras administración
múltiple (s, q2s, q3s)
100
10
1
0.1
0.010 25 50 75 100
darbepoetin alfa (0.5 mcg/kg, n = 11)
rHuEPO (100 U/kg, n = 10)
Tiempo tras inyección intravenosa (horas)
Con
cent
raci
ónsé
rica
corr
egid
apo
rel n
ivel
basa
l (n
g/m
L)
Macdougall I, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392–2395.
Egrie et al. Br. J Cancer 2001;84 (suppl 1):3-10
Días de estudio
Hem
atóc
rito
(%)
El aumento en el hematócrito en ratones es más rápidocon el aumento en el número de glicanos
90
4045505560657075
80
85
0 2010 30 40
x
x
x
xxx xx
xx
x
x
Darbepoetin α (5cadenas)NM279 (4 cadenas)r-HuEPO (3 cadenas)control
x
95% CI displayed for the cumulative percentage of patients responding by week 13. A ‘|’ represents a censored patient. Kaplan-Meier proportions. Hb response defined as a ≥2 g/dL increase in Hb from baseline in the absence of RBC transfusion within the previous 28 days.
Glaspy J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol.2001;20:387A. Abstract 1546.
rHuEPO 150 IU/kg three times per week (n = 53)Aranesp 4.5 µg/kg/week (n = 29)
100908070605040302010
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Cum
ulat
ive
perc
enta
ge
of p
atie
nts
resp
ondi
ng (%
) rHuEPO dose doubledfor non-responders.No darbepoetin alfa
dose increase allowed
Study week
Q2W1.5QW
3.0Q2W
2.25QW
5.0 4.5QW
9.0Q2W
100
80
60
40
20
0
Aranesp (µg/kg)
Patie
nts
achi
evin
g
hem
atop
oiet
icre
spon
se*(%
)
n = 35n = 33
n = 59
n = 31 n = 29
n = 32
*Defined as an increase in Hb of ≥2 g/dL or Hb ≥12 g/dL in the absence of RBC transfusion in the previous 28 days.
Glaspy J, et al. Blood. 2001;98:298A. Abstract 1256.QW = once per week; Q2W = once every 2 weeks
100
80
60
40
20
01 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92
Aranesp 5.0 µg/kg Q2W
8Study day
95% CI displayed for the cumulative percentage of patients responding by day 85.
Glaspy J, et al. Blood. 2001;98:298A. Abstract 1256.
Patie
nts
with
hem
atop
oiet
icre
spon
se (%
)
Aranesp 2.25 µg/kg QW
Heatherington A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:119A. Abstract 471.
*Kaplan-Meier response proportions during treatment phase with 95% CI. Hb response defined as a ≥2 g/dL increase in Hb from baseline in the absence of RBC transfusion within the previous 28 days.
100
80
60
40
20
0
Placebo 4.5 6.75 13.59.0
n = 51
n = 32
n = 17 n = 35n = 46
Aranesp(µg/kg once every 3 weeks)
Patie
nts
with
Hb
resp
onse
*(%
)
ASNASN ASN
Ser
Ser
Main attachment sites of PEG chain *Base de datos Roche
Continuous Erythropoiesis Receptor Activator CERA
3 cadenas hidrocarbonadascon enlace N y 1 con O
Hasta 14 residuos de ácidosiálico
40% hidratos de carbono
30.400 daltons
3 cadenas hidrocarbonadascon enlace N y 1 con O
Hasta 14 residuos de ácidosiálico
40% hidratos de carbono
1 cadena PEG-SBA
61.000 daltons
r-HuEPO CERACERA
Farmacocinética
CERA1 133 ± 9.83 137 ± 21.9
Darbepoetina alfa2 25.3 ± 2.2 48.4 ± 5.2
Epoetina beta3 8.8 ± 0.5 24.2 ± 2.6
Epoetina alfa3 6.8 ± 0.6 19.4 ± 2.5
Vida Media (h, media +/- DE)
IV SC
Estudios preclínicos
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
% reticulocytes (vs total RBC) CERA 20 µg/kg, single doserHuEPO 20 µg/kg, multiple doserHuEPO 20 µg/kg, single doseVehicle
Days
Concentración séricaadmón SC cada 2 semanas
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
1 15 29 43 57 71 85
Serum concentration (pg/mL) 3.2 µg/kg (n=6)1.6 µg/kg (n=8)0.8 µg/kg (n=7)0.4 µg/kg (n=10)
Days
Respuesta ReticulocitosDosis única SC
0
50
100
150
200
250
300
-10 0 10 20 30 40
Reticulocytes (109/L) 3.2 µg/kg (n=8)2.4 µg/kg (n=8)1.6 µg/kg (n=8)0.8 µg/kg (n=8)0.4 µg/kg (n=6)0.2 µg/kg (n=8)0.1 µg/kg (n=8)Placebo (n=16)
Days
Respuesta Reticulocitos admónrepetida cada 2 s
0
50
100
150
200
250
1 15 29 43 57 71 85
Reticulocytes (109/L) 3.2 µg/kg (n=9)1.6 µg/kg (n=9)0.8 µg/kg (n=10)0.4 µg/kg (n=10)Placebo (n=8)
Days
Estimación de costes inducidos por trombopenia / Seifeldin ASCO/2000
411 ciclos de QT en 270 pacientes con trombopenia< 20.000 con y sin hemorragiaCostes incluidos: hospitalización, transfusiones plaquetas, vistas urgencias, visitas programadas, fármacos, test laboratorios, otras transfusionesLos mayores capítulos de coste son los ingresos hospitalario y transfusiones de plaquetasLos costes varían entre 532$ cuando Trombopenia10-20.000 sin sangrado hasta 13.169$ en caso de trombopenia < 5.000 y hemorragia
Citoquinas con actividad trombopoyética
Factores de crecimiento con actividad en etapas iniciales:
IL-3Factor stem-cellGM-CSF
IL-1Factores de crecimiento con actividad sobre receptores en superficie celular (gp130):
IL-6IL-11Factor inhibidor de leucemiaOncostatina M
Estudios realizados con IL-3, Factor stem-cell y GM-CSF no demuestran efecto consistente en plaquetas circulantes, con incrementos leves y con efectos secundarios relevantesIL-3 en Ca ovario permite la administración de multiples ciclos de CBDCA-CPA sin retraso pero sin acción sobre nadir hematológico de plaquetas
Mecanismos de acción IL-1 sobre trombopoyesis son mal conocidosProbable interacción multiple con otras citoquinas a nivel m.o.EC Fase I en asociación a CBDCA muestra recuperación plaquetaria más rápida en pacientes tratados con IL-1 (16 vs 23 d) y reducción transfusiones plaquetas60% precisaron medidas soporte con fármacos vasoactivos y 40% con sd. capilar
IL-6, IL-11, Factor inhibidor de leucemia y Oncostatina M actúan sobre receptores de membrana celular (componente gp 130) Efectos inductor de trombopoyesis, inducción reactantes de fase aguda, actividad antitumoralIL-6 incrementa 180% recuento plaquetarioadministrada previamente a QT, acelera recuperación plaquetas circulantes pero no reduce nadir. Efectos secundarios: sd.generalcon fiebre, cefalea, mialgias; anemia secundaria a hemodilución (10-20% reducción hematies)
IL-11 mejor tolerancia que IL-6 con efectos secundarios más leves aunque persiste riesgo de fibrilación auricular y se aconseja monitorización 24-48 hPosible asociación de tto diuréticoEstudio no concordantesIL-11 no evidencia eficacia clínica en requerimientos transfusionales y recuperación hematológica en pacientes con tto intensificación y soporte celulasprogenitoras circulantes
IL-11 aprobada FDA para profilaxis secundaria trombocitopeniaDefinición de riesgo / criterios selecciónAnálisis de coste/efectividad ?
TrombopoyetinaSe hipotetizaba la existencia de uno o dos factores que condicionaban la maduración y proliferación de megacariocitosIdentificación retrovirus murino v-mpl y su homólogo celular oncogen c-mplLos oligodesoxinucleótidos antisentido del c-mpl inhiben formación colonias megacariocitos in vitroReducción 6-15% plaquetas circulantes en ratones con deficiencia c-mpl o deficiencia para proteina Mpl
rHuMGDF (Recombinant human megakaryocyte growth and developmentfactor) es una forma truncada de la proteinaMpl con idéntica actividad biológicaForma pegilada (PEG-rHuMGDF) es 10x más potente in vivorhTPO: forma glucosilada de estructura completa de la trombopoyetinaAgonista quimérico dual IL-3 y receptor para c-mpl
TPO:Estimula diferenciación stem cell medulares en celulasprogenitoras megacariocitosInduce la expresión de marcadores de diferencaciónmegacariocitosPromueve la proliferación y poliploidización de megacariocitosAumenta el número de plaquetas circulantes
Tanto la molécula completa (TPO 1-353) como un péptido fragmentario incluyendo porción amino-terminal (TPO 1-155) inducen la diferenciación de stem-cell en megacariocitos e incrementan plaquetas circulantes in vivo
La secuencia de AA amino-terminal es homóloga a la de eritropoyetina aunque actúan sobre diferentes receptoresLa TPO se une a sus células diana a través del receptor específico c-mplMecanismos de la acción intracelular de TPO son todavía parcialmente desconocidos per afectarían a la familia Jak/Stat de moléculas de señales intracelularesTPO producida en hígado y niveles inversamente proporcionales a plaquetas y masa de megacar.
Desarrollo clínico de TPOEC Fase I PEG-rHuMGDF 0.3-1 mcg/kg/d, 10 dIncremento plaquetas circulantes 51-584% con considerable variabilidad interindividualIncremento 1.8x en megacariocitos m.o.Nivel máximo a los 7 días despues TPORecuperación cifras iniciales d 22-30No efectos sobre leucocitos ni hematocrito
EC Fase I PEG-rHuMGDF 0.3-5 mcg/kg/d en asociación a G-CSF despues de CBDCA 600 mg/m2 y CPA 1200 mg/m2Adelantamiento del nadir plaquetario sin modificación en su grado pero con reducción tiempo recuperación (17 vs 22 d)Estudio piloto PEG-rHuMGDF 0.3-5 mcg/kg/d en asociación a PCT 175 mg/m2 y CBDCA AUC 9Reducción nadir y tiempo de recuperación. No efecto dosis/respuesta. Reducción transfusiones plaquetas 17 vs 64% en CBDCA AUC 11
En EC en leucemia no se evidencia efecto en intensidad y duración de trombopenia (Stone ASCO 2000)Resultados no homogéneos en la utilización de PEG-rHuMGDF en asociación a QT intensificación con TCGHEfecto tardío y prolongado en la movilización de Cels Progenitoras hematopoyéticas periféricasNo alteraciones en función plaquetaria ni en respuesta a agentes antiagregantesAparición de AC neutralizantes de PEG-rHuMGDF
CONCLUSIONESEl area terapéutica mediante factores hematopoyéticos está introducida en la práctica clínica en OncologíaSe han desarrollado alternativas a las moléculas iniciales en los Factores Estimulantes de Granulocitos y en los Factores Estimulantes EritropoyéticosLos Factores Estimulantes Trombopoyéticosmuestran un menor grado de desarrollo