Bases Fisiopatologicas Del Cancer 2012 - Copia.ppt
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Bases Fisiopatolgicas del Cncer
Dr. Gastn Figueroa M Seccin de Hematologa
Hospital Clnico Universidad de Chile
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Temario
Conceptos generales Mecanismos de dao y reparacin del
genoma. Tipos de alteraciones genticas en cncer Oncognesis Metstasis
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Cncer es una enfermedad del genoma
Cncer comienza con la acumulacin de alteraciones genticas y epigenticas que provocan un cambio fenotpico caracterstico en la clulas cancergenas.
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Epigentica
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Epigentica
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La oncognesis es un proceso progresivo
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Mecanismos de dao al DNA
Hidrlisis espontnea. Fuentes endgenas: ROS, productos
peroxidacin lipdica, metabolitos del colesterol, productos carbonilos.
Fuentes exgenas: UV, radiaciones ionizantes, qumicos.
105 lesiones/da por clula
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Tipos de dao
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Mecanismos de reparacin del DNA
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Mecanismos de reparacin del DNA
POTENCIAL ONCOGENICO !
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Respuesta al dao de DNA
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Respuesta al dao de DNA
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P53, en el centro de la respuesta al dao del DNA
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Rol de p53
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Alteraciones genticas y cncer
Mltiples y complejas En general pueden ser: Mutaciones y
alteraciones cromosmicas (estructurales) Inducen la expresin de oncogenes y/o reducen
la expresin de genes supresores de tumores. Se modifica la expresin de cientos de genes. Progresivo estado de inestabilidad gentica.
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Anormalidades cromosmicas
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Mutaciones en cncer
Frecuencia de mutaciones en protenas regulatorias del ciclo celular
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Frecuencia de mutaciones en carcinoma de vejiga
Mutaciones en cncer
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Mutaciones en cncer
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Oncogenes cncer
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Anormalidades en la expresin de genes en cncer
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Oncogenesis
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Oncognesis
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Alteraciones genticas y cncer
Mutacin H-ras
Expansin clonal
Progresin maligna
Mutacin p53
Duplicacin mutacin
H-ras Piel normal Carcinoma fusocelular Carcinoma epidermoide Papiloma
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Alteraciones genticas y cncer
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Cncer asociado a infeccin
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Cncer asociado a infeccin
Virus Epstein Barr Virus Hepatitis B Virus hepatitis C HTLV-1 Helicobacter pylori
Linfoma Hepatocarcinoma Hepatocarcinona, linfoma Leucemia/linfoma Carcinoma y linfoma gstrico
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VEB y linfomagnesis
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Carcinognesis y seleccin clonal
Reactivacin o modificacin de programas celulares: proliferacin, migracin, polaridad, apoptosis, homeostasis tisular
Modificaciones genticas progresivas
Seleccin Darwiniana (clonal)
Clula normal
Clula cancergena
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Caractersticas de la clula oncognica
Evasin vigilancia
inmunolgica
Insensible a seales
antiprolife-rativas
Invasin tisular y
metstasis
Potencial replicativo ilimitado
Angiogenesis autosostenida
Evasin apoptosis
Autosuficiente de seales
proliferativas
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Alteraciones proliferativas
Seales proliferativas patolgicas Factores de crecimiento: PDGF, TGF Tirosina-quinasas: EGF-R/erbB, HER2/neu,
EPO-R, FLT-3
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Alteraciones proliferativas
Desregulacin de los mecanismos de control del ciclo celular.
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Alteraciones proliferativas
Alteraciones en los mecanismos de apoptosis
Sobreexpresin de genes o molculas antiapoptticos.
Inactivacin de genes o molculas proapotticas
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Evasin del sistema inmune
Expresin disminuida de molculas MHC clase I Inmunoedicin.
Estado de inmunosupresin local y sistmica: TGF-, IL-10 Clulas CD4 reguladoras
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Switch angiogenico y metastasis
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Hipoxia y angiognesis
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Proceso de metstasis
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Metstasis, plaquetas y coagulacin
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Otras importantes caractersticas de la clula cancergena
Inestabilidad gentica: Rpida evolucin Desarrollo de resistencia al tratamiento
Cancer stem cells Resistentes al tratamiento Recada luego de la remisin completa
Diversidad clonal - heterogeneidad
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Diversidad clonal
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Heterogeneidad tumoral
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Otra caracterstica del proceso oncognico
Coagulacin y cncer
Hew HK, et al. Arch Intern Med. 2006;166:458-464
Enfermedad metastsica Enfermedad regional
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La activacin de la coagulacin forma parte de la oncognesis
GC
Intensa expresin de Factor Tisular en clulas de carcinoma no invasor de pncreas ( ), comparado con clulas morfolgicamente normales del
mismo conducto ( ). Khorana AA, et al. Clin. Cancer Res 2007;13: 2870.
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Expresin de FT en clulas de carcinoma de colon en relacin a dos eventos oncognicos (mutacin de K-ras y delecin de p53). Yu J, et al. Blood 2005;105:1743
Velocidad de crecimiento in vivo de 3 lneas celulares de carcinoma de colon con distinto grado de expresin de FT. Yu J, et al. Blood 2005;105:1743
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Cncer y hemostasia
Carcinognesis Crecimiento tumoral
Angiognesis
Complicaciones tromboemblicas
Metstasis
Diseminacin
Coagulacin Factor Tisular
Trombina Fibrina
Plaquetas