Cáncer: Enfermedad neoplásica con transformación de las células.

Conjunto de enfermedades que implican un exceso de células malignas, lo que produce una invasión del tejido circundante o la metástasis al desarrollo de nuevos tumores.

Cáncer es un término genérico que designa un amplio grupo de enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo, y también se habla de tumores malignos o neoplasias malignas.

Una característica del padecimiento es la multiplicación rápida de células anormales más allá de sus límites habituales y pueden invadir partes adyacentes del cuerpo o propagarse a otros órganos, proceso conocido como metástasis, que es la principal causa de muerte.

Esta afección también resulta de la interacción entre los factores genéticos del paciente y tres categorías de agentes externos y a lo largo de la vida, las células pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposición a agentes químicos, radiaciones, virus, etc.

OMS:

Según datos de la Organización Mundial de la Salud, el Cáncer provoca más de 7 millones de muertes al año.

Alertó que los tipos de cáncer que ocasionan mayor número de defunciones anuales son de:

pulmón (1.37 millones)

estómago (736 mil)

hígado (695 mil)

colon (608 mil)

mama (458 mil)

cervicouterino (275 mil).

El 30% de estos decesos son por cinco factores de riesgo conductuales y dietéticos: índice de masa corporal elevado, ingesta reducida de frutas y verduras, falta de actividad física, consumo de tabaco y consumo de alcohol.

DATOS EN MÉXICO

En México, 13% de la población muere debido al cáncer

Es la segunda causa de mortalidad en el país (después de las enfermedades Cardiovasculares)

Cada año se reportan 80 mil casos nuevos

Hay una prevalencia entre la población varonil de 29 mil 111 casos de cáncer, de los que de próstata y pulmón son los más comunes (mueren 5 mil por el primero y 6 mil por el segundo).

La carcinogénesis es un proceso complejo en el que se piensa que están implicados numerosos

genes. Existen determinados genes cuya expresión conduce en un momento dado,

generalmente a través de la síntesis enzimática, a la supervivencia o muerte celular.

Oncogenes.

Genes Supresores

15-30% de lostumores

humanos.

el 50% de los tumores

muestran alteraciones de

p53

Oncogenes:Proto-

oncogenes y Oncogenes.

incluidos en el genoma humano que

regulan el

crecimiento y la diferenciación celular.

se expresan en diferentes momentos

del ciclo y son

imprescindibles para su regulación.

El término proto-oncogén

puede ser confuso.

Determinados cambios

estructurales y funcionales en los proto-oncogenes

contribuyen a la malignización de la

estirpe celular,

convirtiéndolos en oncogenes.

originarán proteínas con expresión función alterada

que

favorecerán el crecimiento y la invasividad tumoral.

Los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo, para

que se produzca la sobreexpresión

de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora.

En los genes supresores es

necesario que estén mutados los dos alelos, de forma que

el gen no se exprese de ninguna manera.

Mecanismos De Activación Oncogénica

El paso o activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:

Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA.

Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.

Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide. En determinadas cirucunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen.

Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en el genoma del huésped.

Tipos De Oncogenes Retrovirales: El virus se integra en el cromosoma de la célula

infectada, previa conversión de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Si el locus es un proto-oncogén, la inserción puede condicionar cambios en la expresión del mismo, contribuyendo a la carcinogénesis.

En el virus del sarcoma de Rous,el gen src (tirosín-kinasa) es el causante de la transformación oncogénica.

Entre los retrovirus que inducen cáncer en humanos están el HTLV-1 asociado al síndrome leucemia/linfoma de células T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas de células T.

Virus ADN: Se integran en el genoma del huésped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y también estimular la ciclina A y E.

Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncogénica clínica:

los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relación con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo.

los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relación con el hepatocarcinoma

los papilomavirus en relación con el carcinoma de cervix , anorrectales, esófago y piel.

Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras.

Activación oncogénica por mutación puntual.

Están implicados en la transducción de señales desde la membrana al núcleo.

Relacionados con el cáncer de colon y pulmón.

En este último el K-ras es predictor del pronóstico del tumor.

Oncogenes detectados por transferencia génica:

Oncogenes detectados por anomalías cromosómicas:

Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas:

Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que está presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crónica

Deleciones: la pérdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los retinoblastomas en los que se produce del(13q14) , y del tumor de Wilmsdel (13q11).

GENES SUPRESORES DE TUMORES

*Antioncogenes*Oncogenes recesivos*Oncosupresores

Su función es contraria a la del oncogén, aunque la ejercen por un mecanismo distinto.

Tipos proteínas para las que codifican los genes supresores

Factores inhibidores del crecimiento celular.

Receptores de esos factores inhibidores o de hormonas que frenan el crecimiento células.

Proteínas citoplasmáticas que intervienen en los sistemas de transducción de señales acoplados a los receptores anteriores.

Factores de transcripción que dirijan la expresión de genes cuyos productos proteicos frenan el ciclo celular o producen apoptosis.

Proteínas que frenan el ciclo celular o producen apoptosis.

Cuando una mutación del gen conduce a la síntesis de una proteína no funcional o impide esa síntesis, la proliferación deja de estar controlada o la apoptosis nunca tiene lugar, por lo que aparece una proliferación excesiva, a menudo con acumulación de daños genéticos en las células.

Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncogénica, necesitan sufrir mutaciones independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Es decir, la alteración se manifiesta con carácter recesivo.

Hipótesis de Knudson“modelo de los dos eventos”

(1971)

La existencia de mutaciones en los genes supresores de tumores fue propuesta originalmente en 1960 para explicar el hecho de que algunos tumores pueden aparecer en formas hereditaria y esporádica.

Forma hereditaria

1. Heterocigoto para una mutación en las células germinales en un gen supresor tumoral.

2. Evento somático que inactiva el otro alelo o silenciamiento transcripcional.

Forma esporádica

1. Dos eventos somáticos en la misma célula.

Gen Del Retinoblastoma(13q14)

Fue el primer gen en el que se descubrió su relación con el cáncer.

Codifica una proteína nuclear, pRB, cuya función es la de bloquear el ciclo celular ante una lesión del DNA.

Si se produce una mutación en el gen RB (por mutación puntual, por deleción, por sustitución) se favorecerá la proliferación incontrolada de la célula.

La alteración de la función de pRB la podemos encontrar en pacientes con retinoblastoma, osteosarcoma, tumores de vejiga, próstata, mama, microcítico de pulmón, cérvix y algunas leucemias.

Gen P53(17p13)

Codifica una proteína nuclear de 53 Kd. La función del P53 en estado normal es la de regulación del ciclo celular ante un daño del DNA, por lo que se le ha denominado "guardián del genoma".

Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente mutaciones por sustitución.

El P53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50% de los carcinomas de pulmón y el 40% de los carcinomas de mama. Es signo de mal pronóstico y se suele relacionar con diseminación y metástasis.

Mutaciones de la línea germinal en P53 pueden dar lugar a consecuencias espectaculares como el síndrome de Li-Fraumeni, en el que los individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene una herencia autosómica dominante.

En este síndrome un alelo está inactivado en la línea germinal, por lo que sólo requiere una mutación somática en el alelo restante para que aparezca un tumor.

Genes De Susceptibilidad De Desarrollar Cáncer De Mama Y Ovario

Entre un 5-10% de estos tumores se originan por mutaciones hereditarias en dos genes:

BRCA-1 (17q):

Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que conllevan un riesgo elevado de padecer cáncer de mama y también de ovario, sobre todo en relación con edad precoz (45%) y con historia familiar (90%). No se detectan en cánceres de mama esporádicos. En los varones aumenta ligeramente la incidencia de cáncer de próstata.

BRCA-2 (13q):Presenta mutaciones en el 40% de los cánceres de mama de aparición precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo elevado de padecer cáncer de mama, aunque tiene menos relación con el cáncer de ovario que la alteración de BRCA-1.

Gen Del Tumor De Wilms

WT-1 (11p13):

Se asocia a aniridia, retraso mental y anomalías genitourinarias.

WT-2 (11p15):

Da lugar al llamado síndrome de Becwith-Weidemann, que no tienen ninguno de los síntomas previos.

Ambos genes se lesionan por deleciones.

Gen DCC(18q21)

La proteína que codifica el DCC tiene propiedades de adhesión celular, por lo que al estar alterado se aumenta su capacidad de adhesión y/o invasión.

En un 70% de los carcinomas colorrectales aparecen pérdidas alélicas en la banda 18q21, asociándose en estos casos a una mayor tasa de metástasis y menor esperanza de vida.

En estos casos se emplea una quimioterapia más agresiva. Al tratarse de una deleción del gen estos pacientes serían candidatos a terapia génica incorporando la región de DNA que falta.

PoliposisColónicaAdenomatosa

APC (5q21):

Presenta mutaciones, como deleciones, sustituciones de aminoácidos y pérdidas de heterozigotidad (LOH). Este gen se expresa en distintos tejidos, pero sólo produce tumores de colon. Se utiliza como marcador de riesgo para cáncer de colon familiar.