Bases moleculares del cncerMolecular basis of cancerJudith MezaJunco,* Aldo MontaoLoza,** Alvaro AguayoGonzlez**** Residente de tercer ao de Oncologa.** Residente de tercer ao de Gastroenterologia.*** Departamento de Oncologa. Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.Reimpresos:Dra. Judith MezaJuncoDepartamento de Oncologa.Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.Vasco de Quiroga No. 15. Col. Seccin XVI,14080. Mxico, D.F.Correo electrnico:judithmj@hotmail.comRecibido el 8 de marzo de 2005.Aceptado el 3 de agosto de 2005.ABSTRACTCancer is a group of diseases characterized by an autonomous proliferation of neoplastia cells which have a number of alterations, including mutations and genetic instability. Cellular functions are controlled by proteins, and because these proteins are encoded by DNA organized into genes, molecular studies have shown that cancer is a paradigm of acquired genetic disease. The process of protein production involves a cascade of several different steps, each with its attendant enzymes, which are also encoded by DNA and regulated by other proteins. Most steps in the process can be affected, eventually leading to an alteration in the amount or structure of proteins, which in turn affects cellular function. However, whereas cellular function may be altered by disturbance of one gene, malignant transformation is thought to require two or more abnormalities occurring in the same cell. Although there are mechanisms responsible for DNA maintenance and repair, the basic structure of DNA and the order of the nucleotide bases can be mutated. These mutations can be inherited or can occur sporadically, and can be present in all cells or only in the tumor cells. At the nucleotide level, these mutations can be substitutions, additions or deletions. Several of the oncogenes discussed below, including the pB3, cfms, and Ras genes, can be activated by point mutations that lead to aminoacid substitution in critical portions of the protein. This article examines the current concepts relating to cellular mechanism that underlie the molecular alterations that characterize the development of cancer.Key words.Cancer. Neoplastia cells. Oncogenes. Genes suppressor tumors.RESUMENEl cncer comprende un grupo de enfermedades caracterizadas por proliferacin autnoma de clulas neoplsicas que tienen varias alteraciones, incluyendo mutaciones e inestabilidad gentica. Las funciones celulares son controladas por protenas codificadas por DNA que est organizado en genes y los estudios moleculares han mostrado que el cncer es el paradigma de una enfermedad gentica adquirida. El proceso de produccin de las protenas involucra una serie de eventos, cada uno de stos con sus respectivas enzimas, las cuales tambin son codificadas por DNA y reguladas por otras protenas. La mayora de estos eventos puede verse afectada y eventualmente desencadenar una alteracin en la cantidad o estructura proteica, que a su vez afecte la funcin celular. Sin embargo, mientras que la funcin celular puede ser alterada por disturbios de un gen, la transformacin maligna requiere que ocurran dos o ms anormalidades en la misma clula. Si bien, existen mecanismos responsables del mantenimiento y la reparacin de DNA, su estructura bsica y el orden de sus bases de nucletidos puede mutar. Estas mutaciones pueden heredarse u ocurrir de manera espordica y pueden presentarse en todas las clulas o slo en las clulas tumorales. A nivel de los nucletidos, estas mutaciones pueden ser sustituciones, adiciones o deleciones. Ms adelante se discutirn varios oncogenes, incluyendo el p53, cfms y Ras, que pueden activarse por mutaciones puntuales que originen la sustitucin de aminocidos en puntos crticos de la protena. Este artculo examina los conceptos actuales relacionados con los mecanismos celulares causales de las alteraciones moleculares que caracterizan el desarrollo del cncer.Palabras clave.Cncer. Clulas neoplsicas. Oncogenes. Genes supresores de tumores.INTRODUCCINEl cncer se desarrolla a partir de la acumulacin y seleccin sucesiva de alteraciones genticas y epigenticas, que permiten a las clulas sobrevivir, replicarse y evadir mecanismos reguladores de apoptosis, proliferacin y del ciclo celular.1Los mecanismos responsables de mantener y reparar el DNA pueden verse afectados por mutaciones.2Las mutaciones pueden ser hereditarias o espordicas y pueden presentarse en todas las clulas de la economa o slo en las clulas tumorales. A nivel de nucletido, estas mutaciones pueden ser por sustitucin, adicin o delecin y estas mutaciones alteran la fisiologa celular induciendo a la transformacin de la misma.3Varios oncogenes, incluyendo ras, myc, fos y cfms, a los cuales nos referimos ms adelante, pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a la sustitucin de aminocidos en porciones crticas de las protenas.El descubrimiento de que los virus RNA producan tumores (retrovirus), surgi de la observacin que la produccin del tumor era el resultado de la introduccin de oncogenes virales dentro del genoma celular del husped. Al mismo tiempo se observ que el DNA de varios tumores humanos difera del tejido no tumoral, y que el elemento responsable de la transformacin maligna podra inducirse en otras "clulas blanco". La homologa del oncogn viral, al oncogn celular fue establecida en 1976 por Stehelin4con su trabajo en el virus del sarcoma de Rous y el gen src, responsable de tumor en pollos; desde entonces varios oncogenes han sido descubiertos. Adems, se demostr que los oncogenes celulares activados existen como protooncogenes y que su mutacin o expresin anormal conduce a la transformacin maligna. Estos protooncogenes pueden ser divididos de acuerdo con la funcin celular.El grupo ms pequeo de oncogenes est formado por un subgrupo de factores de crecimiento e incluye csis, que produce el factor de crecimiento derivado de plaquetas (sus siglas en ingls PDGF); hst/Kfgf, productor de factor de crecimiento de angiognesis; y el int2 que produce otros factores de crecimiento. Los receptores de factores de crecimiento forman otra clase de protooncogenes e incluyen erbBl, erbB2, met, cfms, kit, trk, ret y sea. En la estructura de estos genes se incluyen los dominios proteicos para la unin de ligandos, transmembrana y dominios catalticos transmembrana, los cuales en la mayora de los genes son una cinasa de tirosina que cataliza la transferencia de un grupo fosfato hacia la protena blanco. La activacin oncognica lleva a la activacin constitutiva del receptor en ausencia de ligando.En el progreso de sealizacin de la membrana celular hacia el ncleo, participan el grupo de oncogenes transductores de seales que est constituido por proteincinasas citoplasmticas (abl, fes, fgr, Ick, src, yes, raf1, mos y pim1) y protenas unidas a GTP (H, K, Nras, gsp y gip2). Aunque algunas de las cinasas son treoninacinasas y serina, la mayora son tirosincinasas y comparten homologa en su dominio cataltico. La activacin oncognica parece alterar la funcin de los dominios de regulacin negativa, los cuales permiten a estas enzimas fosforilar constitutivamente sus sustratos.Los oncogenes unidos a GTP forman un pequeo subgrupo de protenas unidas a guanina (protenas G), que son responsables de la transmisin de seales de ligandos de superficie celular (incluyendo los factores de crecimiento, hormonas y neurotransmisores) hacia eventuales efectores como adenilato ciclasa o fosfolipasa C. Esta transduccin mediada por conversin de GTP hacia GDP involucra a las protenas activadoras de GTPasa (GAP). Las protenas G tales como los oncogenes de la familia, se activan a travs de amplificacin o por mutaciones puntuales que alteran la unin GTP o la actividad de GTPasa, llevando a la estimulacin prolongada de las enzimas efectoras.El grupo ms grande de protooncogenes consiste de reguladores transcripcionales (erbA1, erbA2, ets1, ets2, fos, jun, myb, cmyc, Lmyc, Nmyc, re, ski, H0X11, Lyt10, lyt1, Tal1, E2A, PBX1, RARa, rhombotin/Ttg1, rhom2/Ttg2). Estos genes contienen diferentes dominios funcionales que regulan la unin del DNA y las interacciones protenaprotena. La expresin de estos genes est regulada para responder a las seales de proliferacin/diferenciacin.Las bases tericas y la evidencia de los genes supresores de tumores se originaron del trabajo de Knudson5en su investigacin sobre el retinoblastoma familiar y espordico. El anlisis citogentico de familias con retinoblastoma demostr delecin del cromosoma 13ql4 en cada clula del paciente. Las investigaciones futuras demostraron prdida de la funcin, por delecin o mutacin del segundo alelo o alelo remanente del gen Rb. En los casos de retinoblastoma espordico, la prdida del primero y segundo alelo Rb estn confinadas a las clulas del tumor y por lo tanto requiere de dos pasos en los que se alteren o pierdan ambos alelos. La prdida de funcin del gen Rb se asocia a otros tipos de cncer, como el de mama, prstata, clulas pequeas de pulmn y algunas neoplasias hematopoyticas. La protena codificada por este gen es un regulador transcripcional y el blanco de inactivacin durante la oncognesis por los productos protenicos de los virus tumorales DNA: papiloma virus,6virus simiano 407y adenovirus E1A.8El gen p53 es el segundo gen supresor de tumores, la prdida de su funcin se implica en el desarrollo de cncer de colon, mama, pulmn y cerebro; adems del sndrome de cncer familiar LiFraumeni,9que ocurre de manera similar al retinoblastoma familiar, con prdida de la funcin de un alelo en todas las clulas, seguido por la prdida del segundo alelo en la clula tumoral.10La inactivacin puede ocurrir a travs de la prdida cromosmica o mutacin. El gen Bcl211es un gen regulador de la muerte celular programada (apoptosis). La protena Bcl2 funciona en la membrana celular de la mitocondria, prolongando la vida de la clula individual, previniendo su apoptosis. El incremento en la vida de las clulas afectadas puede no conferir una transformacin maligna, pero permite la activacin de protooncogenes o la prdida de la funcin de los genes supresores de tumores.12CICLO CELULAREl intervalo entre cada divisin celular es definido como ciclo celular. Cada ciclo celular consiste en cuatro fases ordenadas y estrictamente reguladas, denominadas Gl (brecha o gap 1), S (sntesis de DNA), G2 (brecha o gap 2) y M (mitosis/meiosis). La sntesis del DNA ocurre en la fase S, la separacin de cromosomas y divisin celular ocurre en la fase M, y las fases Gl y 2, son de crecimiento. Las clulas mamferas quiescentes que no estn activamente en crecimiento residen en la fase GO, un estado de descanso. Los factores que modulan la salida de GO y la progresin a Gl son cruciales para determinar la frecuencia del crecimiento.13El ciclo celular regula la duplicacin de la informacin gentica. Los puntos de restriccin son pausas en el ciclo celular durante los cuales se asegura la duplicacin del DNA y permiten editar y reparar la informacin gentica que cada clula hija recibe. Antes que las clulas no transformadas pasen al punto de restriccin requieren de factores de crecimiento y nutrientes especficos. Posterior al paso del punto de restriccin, la progresin es factor y nutriente independiente. Debido a que la clula es dependiente de varios estmulos extracelulares durante la fase Gl, esta fase es considerada un punto primario en la regulacin del crecimiento.14

Controladores del ciclo celularLos estudios genticos identificaron al gen crtico, cdc2, que controla la progresin del ciclo celular. El producto gentico de cdc2 regula la transicin de la fase S y M. Este gen codifica una proteincinasa serina/treonina de 34kDa (p34cdc2). Actualmente se conocen varios homlogos de cdc2 y son llamados cinasas dependientes de ciclinas (cdks).15Los estudios bioqumicos muestran que la protena cdc2 est presente en niveles constantes a travs del ciclo celular con actividad oscilante, lo cual implica que factores exgenos regulan su actividad. Se han estudiado dos principales mecanismos postraslacionales: subunidades y modificaciones covalentes por fosforilacin. Las ciclinas son sintetizadas durante la interfase y son destruidas abruptamente al final de la mitosis. Al inicio se identificaron dos ciclinas (A y B), actualmente se conocen seis familias de genes de ciclinas en mamferos, stas son clasificadas por su secuencia homologa y por el punto dentro del ciclo celular en el cual tienen su funcin. Son divididas en dos clases funcionales: las que actan en G2/M (ciclinas Bl y B2)16y las que actan en Gl/S (ciclinas C, D y E).17,18La ciclina A es la excepcin, ya que est presente de la fase S a la M.19La nueva familia de genes supresores de tumores, implicados en la regulacin del ciclo celular aberrante, tienen la funcin de evitar la progresin del ciclo celular al interferir con la activacin de ciclinas/cinasas de cdk. Las tres principales protenas inhibidoras de cinasa de cdk son p21, p27 y pl6.2022Estos productos genticos detienen el crecimiento en ausencia de factores de crecimiento, por reguladores negativos del crecimiento como el factor de crecimiento transformante beta o por agentes que daan el DNA induciendo la expresin de p53; en tales casos las clulas responden produciendo estas protenas inhibidoras ciclinas/cdk.23Ciclinas de fase G2/MLas ciclinas B son necesarias para llegar a la mitosis y su degradacin es necesaria para salir de la misma. Son degradadas abruptamente en la transicin de metafaseanafase. Cuando las ciclinas estn mutadas hay arresto en la metafase debido a que no se pueden degradar.La ciclina A se sintetiza durante la fase S y es degradada durante la metafase, poco antes de la destruccin de la ciclina B. La mutacin en la ciclina A previene la progresin de la fase S y M. La ciclina A, pero no la B, se asocia con protenas reguladoras del crecimiento celular, como el producto del gen del retinoblastoma (Rb), el factor de transcripcin E2F y la oncoprotena E1A del adenovirus. Hasta el momento no se ha aislado un homlogo de ciclina A en levaduras, sugiriendo un papel crtico en el control del ciclo celular en eucariontes.

Ciclinas de fase Gl/SLas ciclinas Gl/S se clasifican como C, D y E, se expresan especficamente durante la fase Gl y S. Las ciclinas E son asociadas con cdk2. El complejo Ecdk2 tambin se combina con otras protenas reguladoras celulares como Rb y E2F. Las ciclinas D se asocian con cdks 2, 4 y 5; el complejo ciclina Dcdk4 fosforila especficamente el producto del gen Rb; los complejos ciclina DI y D3cdk2 se asocian con el antgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA).24En lafigura 1se ejemplifican los eventos ms importantes del ciclo celular.

Factores de crecimientoLa comunicacin intercelular es crtica para el desarrollo embrionario y diferenciacin de los tejidos, as como para la respuesta sistmica a heridas e infecciones. Estas complejas vas de sealizacin son en gran parte reguladas por factores de crecimiento, stos pueden influir en la proliferacin celular por vas positivas o negativas e inducir una serie de respuestas en clulas blancoespecficas. La interaccin de un factor de crecimiento con su receptor por una unin especfica, activa la cascada de eventos bioqumicos intracelulares. Las molculas que regulan estas respuestas son llamadas segundos mensajeros.Receptores de los factores de crecimientoEstos receptores tienen varios dominios, como los ligandos de unin extracelular, transmembrana, proteincinasa de tirosina y de carboxilo terminal. La activacin del receptor puede suceder por dos mecanismos: por cambios conformacionales en el dominio externo del receptor y por dimeriz acin u oligomerizacin del receptor inducida por el ligando de unin.251.Familia del factor de crecimiento epidrmico (EGF).Esta familia incluye el factor de crecimiento transformante alfa (TGFa), factor de crecimiento similar al EGF de unin a heparina, factor de crecimiento derivado de schwannoma, amfirregulina y betacelulina. Estas protenas comparten similitudes de secuencia, as como alta afinidad por el receptor del EGF y efectos mitognicos en clulas con respuesta al EGF. Hay cuatro receptores del EGF, designados como ERBB 1, 2, 3 y 4.26,272.Familia del factor de crecimiento de fibroblastos(FGF).Hay nueve miembros conocidos de esta familia, tambin llamados factores de crecimiento de unin a la heparina. Debido a que sta puede unirse a estas protenas y potenciar su actividad biolgica; stos incluyen al FGF acdico (FGF1), FGF bsico (FGF2), int2 (FGF3), hst/ KS3 (FGF4), FGF5, FGF6, factor de crecimiento de queratinocitos (FGF7), factor de crecimiento inducido por andrgenos (FGF8) y factor activador glial (FGF9). Los FGFs son mitognicos para las clulas mesenquimatosas, neuroectodrmicas y de origen epidrmico, y su sobreexpresin puede ocasionar transformacin maligna. Algunos FGF mantienen la supervivencia neuronal, inducen la diferenciacin de adipocitos y de clulas neuroepiteliales y puede inhibir la diferenciacin de las clulas musculares.283.Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF).Tambin llamado hepatotropina o hepatopoyetina. Tiene actividad de regeneracin de las clulas hepticas, es mitgeno para los melanocitos, clulas renales tubulares, endoteliales y algunas epiteliales. Parece ser idntico a los factores que interactan en la dispersin de las clulas endoteliales y vasculares.294.Familia del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF).La insulina se involucra en la regulacin de las respuestas anablicas, como la captura de glucosa, lipognesis, transporte de iones y aminocidos; tambin estimula la sntesis del DNA y el crecimiento celular. Las funciones de los IGF I y II, se reconocieron como factores sricos que interactan con la hormona de crecimiento para estimular al tejido esqueltico, por lo que anteriormente se llamaban somatomedinas. La somatomedina C es idntica al IGF tipo I y el factor estimulante de la multiplicacin es idntico al IGF tipo II. Los principales efectos biolgicos de los IGF son la estimulacin de la replicacin celular. Los receptores para IGF tipo I poseen actividad de tirosincinasa, en contraste con los receptores del IGF tipo II, el cual carece de esta actividad.305. Neurotrofinas.El prototipo es el factor de crecimiento neural (NGF), el cual ayuda a la supervivencia y diferenciacin de las neuronas simpticas y sensoriales del sistema nervioso perifrico e influye en el desarrollo y mantenimiento de las neuronas colinrgicas cerebrales. La segunda neurotrofina es el factor neurotrfico derivado del cerebro. Ambas neurotrofinas se unen con alta afinidad a miembros de la familia de tirosincinasa (trk), un producto de protooncogn con actividad de proteincinasa de tirosina y con menor afinidad ap75.316.Familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).Es uno de los principales mitgenos de las clulas del tejido conectivo; consiste en dos cadenas (A y B). Las clulas del tejido conectivo y glial tienen gran sensibilidad a sus efectos mitgenos. Los receptores y del PDGF se activan por dimerizacin. El PDGF se expresa por varios tumores humanos como osteosarcoma, melanoma, oligodendroglioma, etc.32El factor de crecimiento derivado del endotelio vascular (VEGF)33,34es un mitgeno potente de las clulas endoteliales de los pequeos y grandes vasos, adems de que promueve la angiognesis; carece de efecto sobre fibroblastos, las clulas epiteliales de la crnea, los queratinocitos o las clulas de la corteza suprarrenal. El factor de crecimiento placentario (PGF) es otro miembro de esta familia y su secuencia es similar a la de VEGF y PDGF. No hay reportes de fosforilacin por tirosina, por lo que es probable que Fit regule los efectos biolgicos de VEGF/VPF en el endotelio capilar.7. Factores de crecimiento para clulas hematopoyticas.El crecimiento, la supervivencia y la diferenciacin de las clulas hematopoyticas son regulados por diversos polipptidos (aproximadamente 18), entre los cuales estn las interleucinas, factores estimulantes de colonias y la eritropoyetina. La sealizacin de la mayora de estas molculas se regula por miembros de la superfamilia de receptores para hematopoyetina, aunque el factor de crecimiento de macrfagos y el factor de clulas madre usan receptores proteincinasa de tirosina. El factor estimulante de colonias1 (CSF1), tambin es llamado factor estimulante de macrfagos (MCSF), se sintetiza por macrfagos y monocitos activados, as como fibroblastos y otras clulas mesenquimatosas, regula la proliferacin y diferenciacin de los precursores de fagocitos mononucleares y se requiere para la supervivencia de monocitos y macrfagos maduros. El receptor del CSF1 es codificado por el protooncogncfmsy se considera miembro de la familia de los receptores del PDGF, ya que son similares en su secuencia primaria. La expresin de este receptor est limitada a los monocitos, macrfagos y sus progenitores. Este oncogen puede llegar a ser activado por mutaciones dentro del dominio extracelular que inducen constitutivamente la actividad de proteincinasa de tirosina.35El factor de clulas madre (SCF), participa en la melanognesis, hematopoyesis y gametopoyesis. El producto del protooncogn ckit es el receptor de SCF, miembro de la familia del receptor de PDGF, inicialmente reconocido como el gen transformante del virus del sarcoma felino.SEALES DE TRANSDUCCIN (DE LOS RECEPTORES TIROSINCINASA)El conocimiento de la cascada de eventos bioqumicos activada por la estimulacin de receptores tirosincinasa aument en los ltimos aos y hoy proporciona evidencia de la importancia de estas vas de sealizacin en el cncer. El PDGF sirve como prototipo para la identificacin de los componentes de estos sistemas. Ciertas molculas se asocian fsicamente y/o se fosforilan por el receptor cinasa PDGF. Las conocidas hasta el momento son fosfolipasa C (PLC), cinasa de fosfatidil inositol 3 (PI3K), p21 ras, protena activadora de GTPasa (GAP) y tirosincinasassrc.Todas stas comparten homologa con src en las regiones 2 y 3, por lo que se llaman SH. El producto del protooncognfarse relaciona fsicamente con el receptor y con la tirosina fosforilada, aunque esta ltima carece de los dominios SH 2 y 3. PLC, est involucrado en la generacin de dos segundos mensajeros importantes, trifosfato de inositol y diacilglicerol. El primero causa liberacin de calcio intracelular y el segundo activa protencinasas C (PKC). Los segundos mensajeros aparecen rpidamente en las clulas despus de la estimulacin por factores de crecimiento tales como el PDGF. El incremento relativo en su sntesis se correlaciona con la habilidad del receptor cinasa especfico para inducir la fosforilacin de tirosina del PLC.PI3K fosforila el anillo inositol en la tercera posicin de PI y llega a asociarse fsicamente con varias tirosincinasas activadas. La subunidad de protena (85kDa) contiene dos dominios SH2 y SH3 y su tirosina fosforilada, que por s misma carece de actividad PI3K. El dominio cataltico se asocia con una protena de 110 kDa, que es parte de un complejo heterodmero con la protena de 85kDa.GAP tiene ntima relacin con la funcin de las protenas Ras yrascodifica a p21, que es un componente crtico en las vas de sealizacin mitognicas intracelulares debido a querasp21 oncognicamente activado induce sntesis de DNA. Las mutaciones que causan la activacin oncognica derasllevan a la acumulacin derasp21 GTP; GAP estimula la actividad GTPasa inherente enrasp21 y comnmente las mutaciones oncognicas enrasbloquean esta habilidad. GAP es un regulador negativo de la funcin deras,tambin participa en complejosrasp21 como un efector en las funciones de sealizacin; por lo tanto, las mutaciones que daan las interaccionesrasp21 con GAP tambin bloquean las funciones biolgicas deras.La habilidad de varios receptores cinasas para interactuar con sustratos conocidos, difiere marcadamente; el receptor cinasa de PDGF interacta con PLCy, PI3K y GAP, mientras que el receptor de CSF1 tiene mnima afinidad por PLCy o GAP; el receptor de EGF y erbB2 son ineficientes para la fosforilacin de tirosina GAP; los receptores de FGF inducen fosforilacin de tirosina del sustrato conocido como p90, lo cual no se logra con ningn otro receptor. Las seales del receptor de insulina se llevan a cabo nicamente a travs de la protena IRS1.Las protenas de sealizacin (localizadas por debajo del receptor en la va de transduccin de seales mitognicas) se pueden clasificar en dos grupos: el tipo I con funcin enzimtica, incluyensrc,PLCy, GAP, fosfatasa de tirosina de PRP1C y al oncognvav.El tipo II, son protenas que sirven como adaptadores o subunidades reguladoras de las protenas de sealizacin, ya que carecen de actividad cataltica. Incluyen la subunidad p85 de PI3K,ccrk, nck, sheysem5/GRB2/ASH;nckysheson genes de transformacin potente.Las cinasas de protenas activadoras de mitosis (MAP) son gatillos para las vas de transduccin de seales. Las MAP se designaron al inicio como protenas de 4145 kDa que eran rpidamente fosforiladas en residuos de tirosina siguiendo un tratamiento de factor de crecimiento celular o como resultado de la transformacin por oncogenes que codifican para cinasa de tirosina. Las MAP han sido designadas de acuerdo con su sustrato: cinasas de ERT (cinasa treonina del receptor del EGF), cinasas de MAP2 (cinasa de la protena de mielina bsica) y cinasas de RSK (cinasacinasa de la protena S6 ribosomal). A todas stas se les conoce como ERKs (cinasas reguladoras de seales extracelulares).Las caractersticas ms importantes en la va de la sealizacin de factores de crecimiento a travs de MAP cinasas empiezan a ser claras, quizs el evento ms temprano en desencadenar la cascada de seales es la activacin derasp21, el cual en forma directa o indirecta activa la cinasa treonina/serina de Raf (producto del protooncognraf).Las formas activadas oncognicamente de Raf resultan de deleciones o mutaciones en su dominio terminal y se han identificado en varios tumores. El producto del oncognrafincrementa la actividad de cinasa de treonina/serina. La cinasa de Raf es el activador directo de la cinasa de MAP; siguiendo la fosforilacin de la cinasa de MAP, ocurre la trascripcin gentica del producto del protooncognjun,el factor de transcripcin p62 yMyc;tambin fosforila a RSK y aunque su sustrato principal es la protena S6 ribosomal, el producto del protooncognFosy una protena nuclear designada SRF tambin pueden ser sus blancos.Se han hecho diversas investigaciones para conocer las conexiones entre las seales bioqumicas que salen primariamente del receptor y viajan hasta el ncleo celular, resultando en la activacin transcripcional de genes especficos y la inactivacin de otros. Estos factores transcripcionales incluyen:jun, fos, mycc, myb, reyets,identificados inicialmente como oncogenes virales y posteriormente ligados a las vas de sealizacin mitognica.Junyfosson genes inducidos tempranamente por una amplia variedad de factores de crecimiento en varios tipos celulares; la expresin demyctambin es inducida por la estimulacin de factores de crecimiento y su funcin es crtica para la proliferacin celular normal.En lafigura 2se esquematizan los eventos ms importantes que ocurren con los factores de crecimiento, sus receptores y la cascada de seales.

Considerando la cascada de eventos que lleva a la proliferacin celular inducida por el factor de crecimiento, el punto de ataque ms obvio parecera ser la interaccin inicial entre el factor de crecimiento y su receptor en la superficie de la clula tumoral, por medio de antagonistas especficos (contra los sitios de unin, el receptor o el factor de crecimiento), produccin de anticuerpos monoclonales que neutralicen la funcin del factor de crecimiento o al receptor. Es un hecho que la terapia molecular se va incorporando a la terapia actual contra el cncer.GENES SUPRESORES DE TUMORESEl concepto de los genes supresores de tumores (GST), proviene de experimentos genticos en clulas somticas, donde la hibridizacin entre clulas cancerosas y clulas normales, fue no tumorignica, lo que sugiere que la presencia de uno o varios genes de las clulas normales eran dominantes y capaces de suprimir el potencial tumorignico de las clulas cancerosas. Con el avance en la tecnologa gentica, se hizo posible analizar fusiones microcelulares que contenan cromosomas humanos normales del padre y clulas cancerosas, resultando un hbrido no productor de tumor. Con estos experimentos se han detectado varios cromosomas portadores de GST (Cuadro 1). Estas ideas recibieron apoyo de los estudios epidemiolgicos realizados por Knudson5en retinoblastomas, quien postul que haba un locus gentico que ms tarde fue llamado genRb.Los pacientes con presentacin temprana y con tumores bilaterales heredaban una copia gentica defectuosa de este gen y un alelo normal. Con mayor frecuencia (95%), las mutaciones surgen del alelo normal y los tumores aparecen en edades tempranas de la vida. Los pacientes con tumor unilateral nico heredan dos alelos normales o silvestres deRb.De manera infrecuente (una en 30,000 personas) dos mutaciones independientes ocurren en el mismo gen, destruyendo el genRby resultando en cncer. Por este postulado es el concepto de que un gen normalmente previene el desarrollo de cncer o el crecimiento de tumores y que ambas copias de genes deben estar perdidas para dar origen al cncer. En la forma hereditaria del retinoblastoma, hay una mutacin heredada y una somtica, mientras que en la forma espordica ocurren dos mutaciones somticas (Figura 3).

La existencia de los GST ha permitido un mejor entendimiento de la predisposicin gentica al cncer, el tipo celular o tejido especficamente asociado con algunos genes anormales y sus productos, as como la reproducibilidad en las anomalas cariotpicas de ciertos cnceres. La existencia de los GST y de los oncogenes fue postulada hace ms de 20 aos y actualmente se reconocen varias diferencias entre ambos (Cuadro 2).

Las mutaciones que activan a los protooncogenes hacia oncogenes pueden residir en el gen estructural y alterar directamente al producto proteico o en algunos casos son encontradas en la porcin reguladora de un gen y condicionan la sobreproduccin del producto proteico normal. En ambos casos el producto gentico alterado gana una funcin, resultando en una continua sealizacin o una seal anormal para la proliferacin o crecimiento celular. Este tipo de mutaciones son dominantes para el alelo silvestre y no hay seleccin futura en este gen para la acumulacin de mutaciones en este locus. En contraste, los productos de los GST actan de alguna forma para detener la proliferacin celular, aun en presencia de sealizaciones anormales, en este contexto los GST son reguladores negativos de la proliferacin celular y la prdida o mutacin de un alelo no impacta en la funcin del otro, por lo que ambos alelos deben estar mutados para inactivar la funcin del gen.Debido a que la mutacin de un oncogn acta de modo dominante para contribuir a la proliferacin anormal, es poco probable que un feto que hereda tal mutacin pueda sobrevivir normalmente a trmino, generalmente hay muerte intrauterina y pocas veces son encontradas en la lnea germinal. Sin embargo, en algunos casos las mutaciones de los GST pueden no desarrollar un fenotipo en estado de heterocigoto y los individuos con mutaciones germinales enRb yp53nacen normalmente. En ambos casos, hay una predisposicin alta para cncer, que con frecuencia muestran preferencia por algn tipo celular o tejido. As, los pacientes que heredan una mutacin deRbfrecuentemente (95%) desarrollan retinoblastomas y si este tumor es curado, el individuo tiene un alto riesgo de desarrollar un sarcoma osteognico. La predisposicin gentica para el desarrollo de cncer por el locusRbyp53resulta en una preferencia por un tipo celular o tejido por esta enfermedad y esto no se debe a una expresin restringida a un tejido de estas dos protenas, ya que ambas pueden ser detectadas en todos los tejidos del cuerpo; sin embargo, la prdida de funcin de ambos genes tiene un efecto diferente en cada tejido. Algunos tejidos dependen solamente de estos GST para regular la proliferacin celular, como los retinoblastos; mientras que otros tejidos pueden utilizar a los GST como amortiguadores en contra de la proliferacin celular anormal (esto se observa con algunos oncogenes como elbreablen el cromosoma Filadelfia de la leucemia mieloide crnica).GEN DEL RETINOBLASTOMA Y SU PROTENAEl genRbreside en 200 kb de ADN en el cromosoma 13 banda 14 y est formado de 27 exones, su protena est localizada en el ncleo celular y pesa de 10 a 110 kDa. Esta protena se encuentra en las clulas en reposo, en fase GO o Gl, formando un complejo con el factor de trascripcin llamado E2F, ste regula la activacin transcripcional de varios genes virales y celulares, el cual a su vez regula enzimas que sintetizan nucletidos y polimerizan el DNA. Cuando el complejoRbE2Fse expone a la protena E1A del adenovirus, el E2F es liberado y aumenta su habilidad para transcribir DNA y activar genes para que la clula entre a la fase S del ciclo.Rbtambin regula otras protenas o factores de transcripcin de la misma manera. Las mutaciones en el sitio de unin deRb,liberan al factor de transcripcin e impiden regular sus actividades en el ciclo celular. Los productos que liberan oncogenes virales actan unindose alRb(con mayor afinidad que E2F) y liberando los factores de transcripcin.36GENP53Y SU PROTENAEl genp53en humanos reside en 20 kb de DNA del 7pl3.1, est compuesto de 11 exones que producen ARNm de 2.22,5 kb y se expresan en casi todos los tipos celulares de los tejidos del cuerpo. La protena del genp53est formada por 393 residuos de aminocidos y es una fosfoprotena nuclear. De acuerdo con su secuencia de aminocidos se le conocen tres dominios o unidades funcionales: el residuo de aminocido 1, que contiene residuos de serina que son fosforilados por cinasas; el segundo dominio es el responsable de unir secuencias especficas de DNA dep53y el dominio carboxilo terminal, que contiene residuos que son fosforilados por actividad de cdk, encadenando ap53para su actividad cinasa en el ciclo celular.Las mutaciones dep53se han detectado en varios carcinomas (ano, cerebro, colon, esfago, estmago, hgado, pulmn, linfomas, ovario y prstata). La mayora de las veces (87%) la mutacin consiste en prdida de produccin de su protena (mutacin sin sentido). Las mutaciones somticasdep53se encuentran en 5060% de los cnceres humanos y tambin se pueden encontrar en mutaciones germinales de algunas familias, como en el sndrome de LiFraumeni. Estos pacientes, adems, tienen un alto riesgo de desarrollar segundas neoplasias a lo largo de su vida.El fenotipo de los genesp53mutados y sus productos genticos resultan de uno de tres eventos: el primero resulta en prdida de la funcin para la supresin del crecimiento celular; el segundo consiste en ganancia de una nueva funcin para promover el crecimiento tumoral y el tercero en aumento en la inmortalizacin celular. La vida media de la protena silvestredep53es slo de 20 minutos, mientras que la de las protenas mutadas es de horas, lo cual resulta en concentraciones mucho mayores de protenasp53en clulas transformadas y en tejido tumoral. Elp53acta como un factor de transcripcin o un activador transcripcional, las formas mutadas de la protena p53 tiene habilidad reducida o inhabilidad para unirse al DNA. Hay varios mecanismos para inactivar el gen supresor de tumoresp53en cncer, la primera y ms comn en cnceres humanos es por mutacin; la segunda es por la va de productos oncognicos virales, tales como la protena E6 del VPH 16 o 18 en cncer cervical y la tercera va es por amplificacin del gen mdm2, que se observa en varios sarcomas humanos. Recientemente se ha descrito un cuarto mecanismo, que resulta en la inactivacin de la funcindep53por localizacin intracitoplsmica de la protena p53.El antgeno SV40 T se une alp53tipo silvestre y bloquea su habilidad para unirse a secuencias especficas de DNA; la protena E1B del adenovirus y las protenas 18 y 16 del virus de papiloma humano (VPH), bloquean la habilidaddep53para estimular la expresin de genes regulados por ste.37ONCOGENESEl cncer es un desorden que resulta de cambios genticos en la clula por mutaciones adquiridas a travs del tiempo en mltiples genes o por mutaciones en genes clave que predisponen a cnceres especficos. Por otro lado, se encuentra la etiologa infecciosa del cncer, en la que algunos virus tumorales inducen transformacin al afectar directamente a la clula. Los estudios de oncognesis viral sugieren que el fenotipo maligno puede ser inducido por uno o varios eventos en genes particulares y que tales genes pueden ser transmitidos por virus. La transformacin resulta de la activacin o mutacin de genes reguladores clave que codifican productos con efecto pleiotpico profundo en el crecimiento y diferenciacin celular. Estos genes celulares o virales responsables de inducir o mantener el fenotipo maligno se conocen como oncogenes, mientras que sus formas normales o no alteradas son conocidas como protooncogenes. Los tumores humanos se desarrollan como resultado de la transmisin viral de tales genes o de la activacin de genes funcionalmente similares que se encuentran en el genoma vertebrado humano. Las mutaciones no son el nico mecanismo para activar a los oncogenes, en algunos casos como el protooncogn viralgag,la protena de fusin es activada. En la mayora de los casos, la transformacin es dependiente de la yuxtaposicin del protooncogn hacia la porcin terminal viral (LTR). El resultado de esta yuxtaposicin es la sobrexpresin o la prdida de la regulacin trascripcional de la protena, lo cual incrementa el producto protenico del gen, ocasionando cambios en su estructura o expresin, con niveles altos o en tiempos inapropiados, lo que implica la oncogenicidad. Los retrovirus pueden inducir algunos tumores con una larga latencia (meses) y con pocos tumores; lo contrario sucede con los virus transformantes que tienen latencias cortas (semanas) y pueden inducir mltiples tumores.Los virus conocidos hasta el momento que contribuyen a la formacin de tumores son pocos (Cuadro 3), por lo que la etiologa viral del cncer no ha sido demostrada en la mayora de los tumores humanos.

Cuando los oncogenes virales fueron caracterizados se hicieron varias observaciones, como que algunos oncogenes pueden transformar fcilmente clulas NIH 3T3, mientras que otros no. Las propiedades ms importantes y claves del fenotipo modificado son la transformacin morfolgica y la inmortalizacin de las clulas. Los oncogenes como el vsrc, vraf y la protena media del poliomavirus T, miembros de la familiaras,se consideran oncogenes que inducen transformacin morfolgica. Los oncogenes vmuy, vmyb y el antgeno del polioma T, son genes inmortalizantes sin capacidad transformante.Muchos de los oncogenes se encuentran en la membrana o en el citosol celular y codifican elementos para las vas de transduccin de seales. Otro gran grupo de stos codifica protenas nucleares, comomyc, myb, fos,yerbA.Pueden actuar afectando la regulacin del ciclo celular, inhibiendo las vas normales involucradas en diferenciacin, apoptosis o estimulacin del ciclo celular.La activacin de los oncogenes en tumores humanos tiene especificidad por algunos tejidos; la amplificacin del gen Nmyc ocurre comnmente en el neuroblastoma y en el cncer pulmonar de clulas pequeas, pero es extremadamente raro en otros tumores slidos de adultos. La traslocacin bcrabl casi siempre est presente en la leucemia mieloide crnica y es particular para esta enfermedad y sus variantes. El genrasse encuentra mutado en un alto porcentaje de los cnceres de pncreas, colorrectales y pulmonares y casi nunca en el esofgico, prosttico y mamario. La base de estas diferencias es desconocida. La transformacin maligna requiere de una proliferacin incontrolada, invasin a tejidos adyacentes y el desarrollo de metstasis; en ausencia de lo ltimo, lo primero se convierte en un tumor benigno. Ciertos oncogenes comoraspueden contribuir a ambos fenotipos.La determinacin de todas estas vas moleculares requeridas para el mantenimiento de la transformacin maligna es crucial para el desarrollo de terapias especficas efectivas.38ANGIOGNESISLa capacidad de un tumor para inducir la proliferacin de vasos sanguneos en el husped tiene un efecto importante en el crecimiento tumoral y el desarrollo de metstasis. La actividad angiognica promueve la expansin rpida de las clulas tumorales eincrementa el riesgo de metstasis. La observacin de que el crecimiento tumoral depende de la induccin de neovascularizacin, se origin a principios de 1960, cuando las clulas tumorales eran inoculadas dentro de rganos prefundidos aislados y la ausencia completa de angiognesis fue asociada con la restriccin del crecimiento, con tumores pequeos menores de un mm3. Cuando el tumor era transferido al ratn de origen, ste comenzaba a neovascularizarse y creca ms de 1,000 veces que en el rgano aislado. En 1971, Judah Folkman propuso la hiptesis de que una vez que el tumor existe, cada incremento en la poblacin celular es precedido por el aumento de capilares nuevos; existe evidencia indirecta que apoya esta hiptesis: El crecimiento tumoral en la crnea avascular del conejo se desarrolla lentamente y en forma lineal; despus de la vascularizacin presenta un crecimiento exponencial y rpido. Los tumores suspendidos en el fluido acuoso de la cmara anterior del ojo del conejo permanecen viables, avasculares y con un tamao limitado (menor de 1 mm3). Despus de inducir neovascularizacin del iris, el tumor puede crecer 16,000 veces su tamao original en dos semanas. El crecimiento tumoral en el humor vitreo del conejo tiende a ser no mayor de 0.5 mm a lo largo de 100 das; una vez que el tumor llega a la retina, comienza la neovascularizacin y en dos semanas puede incrementar su tamao 19,000 veces. Los tumores implantados en la membrana corioalantoidea tienen restriccin en su crecimiento mientras son avasculares, pero crecen rpidamente una vez vascularizados. Las metstasis del cncer de ovario (en humanos) al peritoneo, tan pequeos como una semilla,raramente crecen ms all de unos pocos milmetros, hasta despus de vascularizarse. La evidencia directa que apoya la misma hiptesis est basada en los siguientes puntos:1. Un inhibidor de la angiognesis, anlogo sinttico de fumagilin (AGM1470), inhibe potencialmente el crecimiento tumoral y el de las clulas endotelialesin vivoein vitro.2. El factor de crecimiento de fibroblastos bsico (bFGF) es mitgeno para las clulas endoteliales vasculares y tiene propiedades angiognicas; es producido por las clulas endoteliales y stas tambin tienen receptores para este factor. Los estudios experimentales que inocularon el DNA de bFGF humano a fibroblastos normales de ratn, mostraron que estos fibroblastos fueron tumorig nicos, formando tumores grandes y letales. La angiognesis fue mediada por la liberacin de bFGF del mismo y esta liberacin se puede neutralizar por anticuerpos especficos con reduccin dramtica en la neovascularizacin y volumen tumoral.3. En otro experimento, el factor de crecimiento derivado del endotelio vascular (VEGF), un pptido angiognico, fue neutralizado por anticuerpos; este anticuerpo fue administrado a ratones con tumores productores del VEGF y el crecimiento tumoral fue inhibido en ms de 90%.La hiptesis de que el crecimiento tumoral es dependiente de angiognesis, es consistente con la observacin de que la angiognesis es necesaria, pero no suficiente para continuar el crecimiento tumoral. Aunque la ausencia de angiognesis puede limitar el crecimiento tumoral, la instalacin de angiognesis en un tumor permite, pero no garantiza, la expansin tumoral.39ANGIOGNESIS Y METSTASISEn el inicio de la cascada de las metstasis, la angiognesis facilita la expansin del tumor primario y proporciona un incremento del rea de superficie vascular que permite que el tumor escape dentro de la circulacin y la expansin de implantes metastsicos (Figura 4).

El melanoma cutneo menor de 0.76 mm de profundidad, rara vez produce metstasis, mientras que los mayores de 1 mm tienen un potencial metastsico y letal. Esto se asocia a angiognesis en la dermis, as como a neovascularizacin tumoral. La neovascularizacin en tumores humanos actualmente se puede medir con anticuerpos que identifican especficamente clulas endoteliales, tales como el antgeno relacionado con el factor VIII. Este mtodo revela correlacin directa entre la alta densidad microvascular en el corte histolgico de un cncer de mama invasor y la ocurrencia de metstasis.Las metstasis a ganglios linfticos tambin dependen de la angiognesis del tumor primario, la neovascularizacin perse,puede incrementar la presin y el flujo de linfa del tumor hacia los ganglios linfticos regionales.La mayora de los tumores nacen sin actividad angiognica, existen en el estadioin situsin neovascularizacin por periodos largos. La neovascularizacin empieza cuando un subgrupo de clulas dentro del tumor cambia hacia el fenotipo angiognico. En algunos casos este cambio puede ocurrir antes de que el tumor est completamente desarrollado (etapas preneoplsicas o preinvasoras).

Fase prevascularEn el tumor primario.Durante esta fase, la actividad angiognica es mnima o ausente, el tumor permanece pequeo, el crecimiento celular es lento y el tiempo de doblaje lleva aos; sin embargo, la proliferacin celular (medida con el ndice de timidina) es tan alta como en la de un gran tumor vascularizado; si bien, la generacin de clulas tumorales nuevas est balanceada por la muerte de clulas tumorales. La mayora de las neoplasias prevasculares son difciles de detectar a menos que se encuentren en la superficie, como en la piel, mucosa oral, cervix o vejiga.En la metstasis.Uno de los mecanismos por los cuales las micrometstasis pueden permanecer latentes por varios aos (por ejemplo, en cncer de mama o pulmn), es que permanezcan en la fase prevascular. La neovascularizacin puede permitir la expansin rpida y replicacin de las metstasis.Fase vascularLos tumores humanos que se someten a neovascularizacin entran en una fase de crecimiento rpido, intensificacin de la invasin e incremento en el potencial metastsico.La neovascularizacin proporciona el inter cambio de nutrientes, oxgenoydesechos.Las clulas endoteliales liberan factores de crecimiento (PDGF, IGF, citocinas, GMCSF) que estimulan a las clulas tumorales (efecto paracrino).La neovascularizacin es responsable de algunos sntomas que aparecen despus de que el tumor ha cambiado a un fenotipo angiognico.La sangre en la orina, esputo o entre los periodos menstruales, puede significar la presencia de un tumor vascularizado en la vejiga, pulmn o cervix. Tambin puede presentarse edema en los tumores cerebrales y ruptura o hemorragia de algunos tumores como el de Wilms.La neovascularizacin se origina en unsubgrupo de clulas.As, un tumor puede contener reas con densidad microvascular alta y baja.Mediadores moleculares de angiognesisReguladores positivos.El cambio hacia el fenotipo angiognico es mediado por el balance entre reguladores positivos y negativos. Los reguladores positivos se mencionan en elcuadro 4. El bFGF y el VPF/VEGF son los pptidos angiognicos estudiados ms extensamente en los tumores humanos.

El bFGF es un fuerte mitgeno (fibroblastos, clulas endoteliales y clulas epiteliales) y quimiotctico para las clulas endoteliales vasculares. En pacientes con cncer el bFGF se puede movilizar hacia la matriz extracelular por colagenasas o heparinasas derivadas del tumor, permanece elevado en el suero de estos pacientes, cuando normalmente es depurado en minutos. Los niveles circulantes elevados de bFGF traen en consecuencia la proliferacin acelerada de clulas endoteliales y el desarrollo de metstasis.La expresin de VPF/VEGF y de sus receptores, es regulada por la presencia de hipoxia. Las reas de isquemia aparecen usualmente en la fase vascular del crecimiento tumoral (como resultado de la compresin vascular) y esto puede explicar los periodos cclicos de la angiognesis. El RNAm del VPF/VEGF es inducido en las clulas epiteliales y fibroblastos por el factor de crecimiento transformante (TGF), lo que explica que la accin angiognica del TGT es mediada en gran parte por el VEGF.Reguladores negativos.La actividad angiognica de un tumor no se puede explicar tan slo por el incremento en la expresin, exportacin o movilizacin de factores angiognicos; los mediadores positivos del crecimiento de los vasos capilares deben sobrepasar una gran variedad de regulares negativos que en condiciones normales defienden al endotelio vascular de la estimulacin. Algunos de los mecanismos para la inhibicin de angiognesis son: un oligosacrido especfico de bajo peso molecular derivado de heparansulfato ([ALCA1,4GlcNAcl,4]n); el contacto cercano con otra clula y la liberacin de interfern P (IFNP) por fibroblastos en algunos tejidos. Entre otros se encuentran el IFNa, factor derivado de plaquetas 4, trombospondina, inhibidores titulares de metaloproteinasas, un fragmento de prolactina de 16 kDa, tetrahidrocortisol y algunos otros metabolitos del cortisol.

Aplicaciones clnicas en la angiognesisLa determinacin de la intensidad de la angiognesis de un tumor puede ayudar a predecir el riesgo de metstasis o recurrencia. Las tcnicas utilizadas son la medicin de anticuerpos antifactor VIII y antiCD31.La medicin de pptidos angiognicos en pacientes con cncer puede ser til para determinar la eficacia del tratamiento. El primer uso clnico de la medicin del bFGF en sangre, se realiz en pacientes con cncer renal, encontrndose bFGF anormalmente alto. Posteriormente se utiliz la medicin de este factor en orina y lquido cefalorraqudeo en pacientes con otros tipos de tumores (mama, hemangiomas, cerebrales, etc.). Recientemente se han encontrado niveles sricos y urinarios anormalmente elevados de VPF/ VEGF e IL8 en pacientes con cncer.La terapia antiangiognica empez a usarse en humanos desde 1988, actualmente se conocen varios inhibidores de angiognesis: PF4, anlogo de fumagillin AGM1470 (TNP470), CAI, el inhibidor de metaloproteinasas BB94, el peptidoglicano sulfatado DS4152, el complejo de hidrocortisona y bevacizumab (anticuerpo monoclonal contra VEGF).4042CONCLUSIONESLas mutaciones del DNA pueden ser hereditarias o espordicas y presentarse en todas las clulas o slo en las clulas neoplsicas. A nivel de nucletido, las mutaciones pueden ser por sustitucin, adicin o delecin y stas alteran el funcionamiento celular induciendo la transformacin. En la actualidad se reconocen mltiples oncogenes, incluyendo ras, myc, fos y cfms, los cuales pueden ser activados por mutaciones puntuales que llevan a la sustitucin de aminocidos en porciones crticas de las protenas.Los ltimos aos han sido testigos de un aumento en el conocimiento de algunos (quiz slo los que representan la punta del iceberg) mecanismos celulares que llevan al desarrollo del cncer en todas sus formas. Este conocimiento abri nuevos caminos para el descubrimiento de agentes antineoplsicos efectivos como: antiangiognicos, anticuerpos bloqueadores de receptores, inhibidores de vas especficas (farnesyl transferasa, mTor, BCR/ABL, etc.) con los que a partir de finales de los aos 90's ya existe una nueva etapa en la era del tratamiento del cncer. Mundialmente esta poca se conoce como la del tratamiento dirigido a las alteraciones moleculares (targetdirected therapy of cancer). El futuro es prometedor en la medida que se profundice en el conocimiento de estos agentes y se aprovechen las ventajas de stos, ya sea solos o en combinaciones.