NEOPLASIAS III:NEOPLASIAS III:Bases Moleculares del CáncerBases Moleculares del Cáncer

(1ra Parte)(1ra Parte)

Principios FundamentalesPrincipios Fundamentales

1.1. El cáncer es una enfermedad genética, El cáncer es una enfermedad genética, consecuencia de mutaciones subletales consecuencia de mutaciones subletales heredadas o adquiridas.heredadas o adquiridas.

2.2. Los tumores son monoclonales.Los tumores son monoclonales.3.3. El daño genético se produce en cuatro tipos El daño genético se produce en cuatro tipos

principales de genesprincipales de genes• Promotores de crecimientoPromotores de crecimiento• Inhibidores de crecimientoInhibidores de crecimiento• Reguladores de la muerte celular programadaReguladores de la muerte celular programada• Genes reparadores de ADNGenes reparadores de ADN

4.4. La carcinogénesis implica cambios fenotípicos La carcinogénesis implica cambios fenotípicos y genotípicos sucesivosy genotípicos sucesivos

Determinación de ClonalidadDeterminación de ClonalidadMétodo: análisis de patrones Método: análisis de patrones de metilación adyacente al de metilación adyacente al locus del gen receptor de locus del gen receptor de andrógeno humano andrógeno humano (HUMARA)(HUMARA)El polimorfismo del gen El polimorfismo del gen HUMARA es mayor de 90% HUMARA es mayor de 90% en población normal.en población normal.Si todas las células de un Si todas las células de un tumor expresan el mismo tumor expresan el mismo alelo de HUMARA, el tumor alelo de HUMARA, el tumor es monoclonal.es monoclonal.Otros métodos: Otros métodos: reordenamiento del gen para reordenamiento del gen para el receptor del linfocito T y el receptor del linfocito T y para el receptor de para el receptor de inmunoglobulina.inmunoglobulina.

TRANSFORMACION MALIGNATRANSFORMACION MALIGNA1.1. Independencia de Independencia de

factores de factores de crecimiento externoscrecimiento externos

2.2. Insensibilidad a los Insensibilidad a los inhibidores del inhibidores del crecimiento celularcrecimiento celular

3.3. Escape de Escape de mecanismos mecanismos apoptóticosapoptóticos

4.4. Deficiente reparación Deficiente reparación del ADNdel ADN

5.5. Capacidad ilimitada de Capacidad ilimitada de replicaciónreplicación

6.6. Producción de Producción de factores angiogénicosfactores angiogénicos

7.7. Capacidad de invasión Capacidad de invasión y metástasisy metástasis

CICLO CICLO CELULARCELULAR

Ciclo CelularCiclo Celular

Inicio de la Replicación: El gen RBInicio de la Replicación: El gen RBLa progresión a través La progresión a través del ciclo está regulada del ciclo está regulada por las ciclinas y las CDKpor las ciclinas y las CDKLas ciclinas se sintetizan Las ciclinas se sintetizan durante fases específicas durante fases específicas del ciclo celulardel ciclo celularCiclina D/CDK4 se forma Ciclina D/CDK4 se forma en fase G1 y fosforila en fase G1 y fosforila (activa) el gen RB (activa) el gen RB (interruptor molecular del (interruptor molecular del ciclo celular)ciclo celular)En estado hipofosforilado En estado hipofosforilado RB frena el ciclo a través RB frena el ciclo a través de su unión al complejo de su unión al complejo E2F/DP1/RBE2F/DP1/RB

Progresión de la replicaciónProgresión de la replicación

1.1. Ciclina E/CDK2. Progresión de fase G1 a Ciclina E/CDK2. Progresión de fase G1 a fase S. Activación de E2F. Síntesis de fase S. Activación de E2F. Síntesis de ADNADN

2.2. Ciclina A/CDK2. Progresión de fase G2 a Ciclina A/CDK2. Progresión de fase G2 a fase M. fase M.

3.3. Ciclina B/CDK1. Inicio de la mitosisCiclina B/CDK1. Inicio de la mitosis

Inhibición de la Mitosis: Inhibidores de CDKsInhibición de la Mitosis: Inhibidores de CDKsFuncionan como Funcionan como genes supresores genes supresores tumoralestumoralesFamilia Cip/Kip: Familia Cip/Kip: p21, p27, p57p21, p27, p57Familia INK4/ARF: Familia INK4/ARF: p16, p14p16, p14p16: compite con p16: compite con ciclina D en la unión ciclina D en la unión con el CDK4, inhibe con el CDK4, inhibe fosforilación del Rb fosforilación del Rb y produce detención y produce detención del ciclo celular al del ciclo celular al final de la fase G1final de la fase G1

Proliferación CelularProliferación Celular

1.1. Unión de un factor de crecimiento a su receptor Unión de un factor de crecimiento a su receptor específico en la membrana nuclearespecífico en la membrana nuclear

2.2. Activación del receptor del factor de crecimiento y Activación del receptor del factor de crecimiento y activación de varias proteínas transductoras en la cara activación de varias proteínas transductoras en la cara interna de la membrana plasmáticainterna de la membrana plasmática

3.3. Transmisión de la señal transducida a través del Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo vía segundos mensajeros o citosol hasta el núcleo vía segundos mensajeros o mediante moléculas de transducción de señales que mediante moléculas de transducción de señales que activan la transcripciónactivan la transcripción

4.4. Inducción y activación de los factores reguladores Inducción y activación de los factores reguladores nucleares que inician la transcripción del DNAnucleares que inician la transcripción del DNA

5.5. Entrada y progresiónEntrada y progresión

Puntos de Control InternoPuntos de Control Interno

Transición G1/STransición G1/S– Verificación de daños en el ADNVerificación de daños en el ADN– Reparación o apoptosisReparación o apoptosis– Evita replicación de células defectuosasEvita replicación de células defectuosas– Detención mediada por p53Detención mediada por p53

Transición G2/MTransición G2/M– Vigila replicación completa del ADN y separación de Vigila replicación completa del ADN y separación de

cromátides cromátides – Sensible a radiaciones ionizantesSensible a radiaciones ionizantes– Mediada y no mediada por p53Mediada y no mediada por p53

La fase S es el punto de no retornoLa fase S es el punto de no retorno

ONCOGENESONCOGENES

Las proteínas producidas por los protooncogenespueden funcionar como:-Ligandos o receptores de factores de crecimiento-Transductores de señales-Factores de transcripción-Componentes del ciclo celular

Category Protooncogene Mode of Activation Associated Human Tumor

Growth Factors

PDGF-βchain SIS Overexpression AstrocytomaOsteosarcoma

Fibroblast growth factors HST-1INT-2

OverexpressionAmplification

Stomach cancerBladder cancerBreast cancerMelanoma

TGFα TGFα Overexpression AstrocytomasHepatocellular carcinomas

HGF HGF Overexpression Thyroid cancer

Growth Factor Receptors

EGF-receptor family ERB-B1 (ECFR)ERB-B2

OverexpressionAmplification

Squamous cell carcinomas of lung, gliomasBreast and ovarian cancers

CSF-1 receptor FMS Point mutation Leukemia

Receptor for neurotrophic factors RET Point mutation Multiple endocrine neoplasia 2A and B, familial medullary thyroid carcinomas

PDGF receptor PDGF-R Overexpression Gliomas

Receptor for stem cell (steel) factor KIT Point mutation Gastrointestinal stromal tumors and other soft tissue tumors

Proteins Involved in Signal Transduction

GTP-binding K-RASH-RASN-RAS

Point mutationPoint mutationPoint mutation

Colon, lung, and pancreatic tumorsBladder and kidney tumorsMelanomas, hematologic malignancies

Nonreceptor tyrosine kinase ABL Translocation Chronic myeloid leukemiaAcute lymphoblastic leukemia

RAS signal transduction BRAF Point mutation Melanomas

WNT signal transduction β-catenin Point mutation Overexpression Hepatoblastomas, hepatocellular carcinoma

Nuclear Regulatory Proteins

Transcriptional activators C-MYCN-MYCL-MYC

TranslocationAmplificationAmplification

Burkitt lymphomaNeuroblastoma, small cell carcinoma of lungSmall cell carcinoma of lung

Cell-Cycle Regulators

Cyclins CYCLIN DCYCLIN E

TranslocationAmplificationOverexpression

Mantle cell lymphomaBreast and esophageal cancersBreast cancer

Cyclin-dependent kinase CDK4 Amplification or point mutation Glioblastoma, melanoma, sarcoma

GENES SUPRESORES GENES SUPRESORES TUMORALESTUMORALES

SINONIMOSSINONIMOSAntioncogenesAntioncogenesEmerogenesEmerogenesGenes supresores de cáncerGenes supresores de cáncerDEFINICIONESDEFINICIONESGenes que pueden suprimir o bloquear el desarrollo de Genes que pueden suprimir o bloquear el desarrollo de cáncer (Unified Medical Language System - Physician cáncer (Unified Medical Language System - Physician Data Query - National Library of Medicine)Data Query - National Library of Medicine)Genes que normalmente controlan el crecimiento Genes que normalmente controlan el crecimiento celular y que al perderse o inactivarse por mutaciones celular y que al perderse o inactivarse por mutaciones permiten el crecimiento celular descontrolado (Office of permiten el crecimiento celular descontrolado (Office of Rare Diseases - National Institutes of Health)Rare Diseases - National Institutes of Health)

Genes Supresores TumoralesGenes Supresores Tumorales

Su proteína inhibe la mitosisSu proteína inhibe la mitosis

Se comportan como recesivosSe comportan como recesivos

La mutación de un sólo alelo conserva la La mutación de un sólo alelo conserva la capacidad de suprimir la génesis de capacidad de suprimir la génesis de tumorestumores

Se descubrieron hibridizando células Se descubrieron hibridizando células normales con tumoralesnormales con tumorales

Los genes supresores tumorales normalmente realizan las siguientes funciones:– Controlan transcripción nuclear y el ciclo celular : Rb1– Moléculas que regulan la transcripción de señales: NF-1, APC– Receptores de superficie celular: TGFβ y E-cadherina– Reparan daños en el DNA : HNPCC

Genes Supresores TumoralesGenes Supresores Tumorales

DIFERENCIAS ENTRE DIFERENCIAS ENTRE ONCOGENES Y GENES ONCOGENES Y GENES

SUPRESORES TUMORALESSUPRESORES TUMORALES

Los oncogenes requieren activación para Los oncogenes requieren activación para producir tumores, los GST requieren producir tumores, los GST requieren inactivación.inactivación.

Las mutaciones de la mayoría de Las mutaciones de la mayoría de oncogenes son adquiridas, las de los GST oncogenes son adquiridas, las de los GST pueden ser heredadas o adquiridaspueden ser heredadas o adquiridas

RETINOBLASTOMA (Rb)RETINOBLASTOMA (Rb)

Ocurre cuando un feto hereda de Ocurre cuando un feto hereda de un progenitor un cromosoma 13 un progenitor un cromosoma 13 con delección o mutación del gen con delección o mutación del gen RBRBUna segunda mutación ocurrida al Una segunda mutación ocurrida al azar en una célula de la retina da azar en una célula de la retina da origen al tumororigen al tumorNormalmente el gen Rb previene Normalmente el gen Rb previene la mitosis a través del bloqueo de la mitosis a través del bloqueo de factores de transcripción E2Ffactores de transcripción E2FSe necesita una primera mutación Se necesita una primera mutación germinal y una segunda mutación germinal y una segunda mutación somática para que ocurra el tumorsomática para que ocurra el tumorRara vez ocurrirá retinoblastoma Rara vez ocurrirá retinoblastoma con dos mutaciones somáticascon dos mutaciones somáticas

Regulación del ciclo celular por RBRegulación del ciclo celular por RB

p53p53Previene que una célula con Previene que una célula con dadaño en el ño en el DNADNA complete el complete el ciclo celularciclo celularSe une al factor de Se une al factor de transcripción llamado E2F transcripción llamado E2F inhibiendo su unión a c-fos inhibiendo su unión a c-fos y c-myc, que son y c-myc, que son promotores de mitosispromotores de mitosisSi el daño es menor el ciclo Si el daño es menor el ciclo celular se detiene hasta que celular se detiene hasta que se repare el DNAse repare el DNASi el daño es mayor p53 Si el daño es mayor p53 promueve muerte celular a promueve muerte celular a través de apoptosistravés de apoptosisMás de 50% de cánceres Más de 50% de cánceres tienen mutaciones que tienen mutaciones que inactivan p53inactivan p53

P16 (CDKN2A)P16 (CDKN2A)Actúa en el ciclo celular uniéndose a CDK4 y Actúa en el ciclo celular uniéndose a CDK4 y CDK6 bloqueando la progresión de G1 a SCDK6 bloqueando la progresión de G1 a SMutaciones germinales en p16 ocurren en 30 a Mutaciones germinales en p16 ocurren en 30 a 50% de familias con múltiples miembros 50% de familias con múltiples miembros afectados de melanomaafectados de melanoma

Radiación UV y melanomasRadiación UV y melanomas

Existe una relación epidemiológica entre p16 y melanomasExiste una relación epidemiológica entre p16 y melanomas

La radiación UV lesiona el ADN induciendo formación de dímeros La radiación UV lesiona el ADN induciendo formación de dímeros de timina, ruptura de cadenas, generación de radicales libres y de timina, ruptura de cadenas, generación de radicales libres y detención transitoria de melanocitos en fase G1 y G2 (durante las detención transitoria de melanocitos en fase G1 y G2 (durante las cuales procede la reparación del ADN)cuales procede la reparación del ADN)

La detención del ciclo en G1 por radiación UVB está asociado con La detención del ciclo en G1 por radiación UVB está asociado con bloqueo de la fosforilación de RBbloqueo de la fosforilación de RB

P16 se acumula en las células después de dosis subletales de P16 se acumula en las células después de dosis subletales de radiacionesradiaciones

Melanomas esporádicos presentan mutaciones de p16 en Melanomas esporádicos presentan mutaciones de p16 en caracterizadas por sustituciones de bases de citosina por timidina, caracterizadas por sustituciones de bases de citosina por timidina, que es un marcador de mutagénesis inducida por UV-Bque es un marcador de mutagénesis inducida por UV-B

Gene Cancers with somatic mutations Protein Function Comments TGF-β type II R RER+ colorectal and gastric cancer,

head and neck, lung, and esophageal squamous cell carcinoma

TGF-β receptor component Both alleles inactivated in RER+ cancers with mutations; mutations infrequent in non-RER+ cancers; germline variant allele proposed to be associated with "HNPCC-like" phenotype

BAX RER+ colorectal Pro-apoptotic factor Mutations are heterozygous (1 allele) in the majority of cancer; ? genetically unstable microsatellite tract vs. specific target for inactivation?

FHIT Lung, cervical, renal, others Dinucleoside polyphosphate hydrolase

Mutations detected in ~5 10% of cancers; majority of mutations affect non- coding squences; aberrant splicing and reduced RNA and protein levels are common; ? genetically unstable locus vs. specific target for inactivation?

α-CAT Some prostate and lung, ?others Links E-cadherin cell adhesion complex to cytoskeleton

Mutations present in a small fraction of cancers

DCC Some colorectal, neuroblastoma, male germ cell cancer, gliomas, ?other ?

Netrin-1 receptor component; regulates cell migration and apoptosis

Mutations rarely detected; decreased or absent expression is seen in > 50% of a variety of cancer types

MADR2/SMAD2 Some colorectal Tanscription factor/signaling molecule in TGF- pathway

Mutations in < 5% of colorectal and other cancers (e.g., gastric)

CDX2 Rare mutations in colorectal Homeobox transcription factor CDx2 +/- knockout mice are predisposed to intestinal tumors; decreased Cdx2 protein expression in human and rodent colorectal tumors

MKK4 Rare mutations in pancreas, lung, breast, and colorectal; ?other

Stress- and cytokine-induced protein kinase

PP2RIB Lung, Colorectal Subunit of serine/threonine protein phosphatase 2A

Mutations are heterozygous in some cases

Mcc Rare mutations in colorectal Not known Mutations in about 5-10% of sporadic colrectal cancers

Función biológica de algunos Función biológica de algunos Genes Supresores TumoralesGenes Supresores Tumorales

Inherited cancer Abnormal gene Other non-inherited cancers seen with this gene

Retinoblastoma RBI Many different cancers

Li-Fraumeni Syndrome (sarcomas, brain tumors, leukemia) P53 Many different cancers

Melanoma INK4a Many different cancers

Colorectal cancer (due to familial polyposis) APC Most colorectal cancers

Colorectal cancer (without polyposis) MLH1, MSH2, or MSH6 Colorectal, gastric, endometrial cancers

Breast and/or ovarian BRCA1, BRCA2 Only rare ovarian cancers

Wilms Tumor WTI Wilms tumors

Nerve tumors, including brain NF1, NF2 Small numbers of colon cancers, melanomas, neuroblastoma

Kidney cancer VHL Certain types of kidney cancers

Cáncer Hereditario y GSTCáncer Hereditario y GST

GENES SUPRESORES GENES SUPRESORES TUMORALESTUMORALES

Gene Associated inherited cancer syndrome Cancers with somatic mutations Presumed function of protein

RB1 Familial retinoblastoma Retinoblastoma, osteosarcoma, SCLC, breast, prostate, bladder, pancreas, esophageal, others

Transcriptional regulator; E2F binding

TP53 Li-Fraumeni syndrome Approximately50% of all cancers (rare in some types, such as prostate carcinoma and neuroblastoma)

Transcription factor; regulates cell cycle and apoptosis

p16 Familial melanoma, Familial pancreatic carcinoma Approximately 25-30% of many different cancer types (eg, breast, lung, pancreatic, bladder)

Cyclin-dependent kinase inhibitor (ie, Cdk4 and Cdk6)

p19 ARF ?Familial melanoma? Approximately 15% of many different cancer types Regulates Mdm-2 protein stability and hence p53 stability; alternative reading frame of p16/INK4a gene

APC Familial adenomatous polyposis coli (FAP), Gardner syndrome,

Colorectal, desmoid tumors, thyroid cancers, stomach cancers

Regulates levels of -catenin protein in the cytosol; binding to microtubules

Turcot syndrome BRCA1 Inherited breast and ovarian cancer Ovarian (~10%), rare in breast cancer DNA repair; complexes with Rad 51 and BRCA2;

transcriptional regulation BRCA2 Inherited breast (both female andmale), pancreatic

cancer, ?others? Rare mutations in pancreatic, ?others/ DNA repair; complexes with Rad 51 and BRCA1

WT-1 WAGR, Denys-Drash Syndrome Wilms' tumor Transcription factor NF-1 Neurofibromatosis type 1 Melanoma, neuroblastoma p21ras-GTPase NF-2 Neurofibromatosis type 2 Schwannoma, meningioma, ependymoma Juxtamembrane link to cytoskeleton VHL von-Hippel Lindau syndrome Renal (clear cell type), hemangioblastoma Regulator of protein stability

MEN-1 Multiple endocrine neoplasia type 1 Endocrine tumors of the pancreas

Parathyroid adenoma, pituitary adenoma, enocrine tumors of the pancreas

Not known

GENES SUPRESORES GENES SUPRESORES TUMORALESTUMORALES

Gene Associated inherited cancer syndrome Cancers with somatic mutation Pressumed function of protein

PTCH Gorlin syndrome, hereditary basal cell carcinoma syndrome

Basal cell skin carcinoma, medulloblastoma Transmembrane receptor for sonic hedgehog factor; negative regulator of smoothened protein

PTEN/MMAC1 Cowden syndrome; sporadic cases of juvenile polyposis syndrome

Glioma, breast, prostate, follicular thyroid carcinoma, head and neck squamous carcinoma

Phosphoinositide 3-phosphatase; protein tyrosine phosphatase

DPC4 Familial juvenile polyposis syndrome Pancreatic(~50%), approximately 10 15% of colorectal cancers, rare in others

Transcriptional factor in TGF- signaling pathway

E-CAD Familial diffuse-type gastric cancer; lobular breast cancer

Gastric (diffuse type), lobular breast carcinoma, rare in other types (eg, ovarian)

Cell-cell adhesion molecule

LKB1/STK1 Peutz-Jeghers syndrome Rare in colorectal, not known in others Serine/threonine protein kinase SNF5/INI1 Rhabdoid predisposition syndrome renal or extra-

renal malignant rhabdoid tumors), choroid plexus carcinoma medulloblastoma; central primitive neuroectodermal tumors)

Rare in rhabdoid tumors, choroid plexus carcinoma, medulloblastoma

Member of the SWI/SNF chromatin ATP-dependent remodeling complex

EXT1 Hereditary multiple exostoses Not known Glycosyltransferase; heparan sulfate chain elongation

EXT2 Hereditary multiple exostoses Not known Glycosyltransferase; heparan sulfate chain elongation

TSC1 Tuberous sclerosis Not known Not known; cytoplasmic vesicle localization TSC2 Tuberous sclerosis Not known Putative GTPase activating protein for Rap1 and

rab5; Golgi localization MSH2, MLH1 PMS1, PMS2,

MSH6

Hereditary non-polyposis colorectal cancer Colorectal, gastric, endometrial DNA mismatch repair

SINDROMES ASOCIADOS CON GENES SUPRESORES TUMORALESSINDROMES ASOCIADOS CON GENES SUPRESORES TUMORALESFamilial Cancer Syndrome Tumor Suppressor Gene Function Chromosomal

Location Tumor Types Observed

Li-Fraumeni Syndrome P53 cell cycle regulation, apoptosis 17p13.1 brain tumors, sarcomas, leukemia, breast cancer Familial Retinoblastoma RB1 cell cycle regulation 13q14.1-q14.2 retinoblastoma, osteogenic sarcoma

Wilms Tumor WT1 transcriptional regulation 11p13 pediatric kidney cancer Neurofibromatosis Type 1 NF1

protein = neurofibromin 1 catalysis of RAS inactivation 17q11.2 neurofibromas, sarcomas, gliomas

Neurofibromatosis Type 2 NF2 protein=merlin or neurofibromin 2

linkage of cell membrane to actin cytoskeleton

22q12.2 Schwann cell tumors, astrocytomas, meningiomas, ependymonas

Familial Adenomatous Polyposis APC signaling through adhesion molecules to nucleus

5q21-q22 colon cancer

Tuberous sclerosis 1 TSC1 protein = hamartin

interacts with tuberin, exact function unknown

9q34 facial angiofibromas

Tuberous sclerosis 2 TSC2 protein = tuberin

GTPase activation of RAP1 and RAB5

16p13.3 benign growths (hamartomas) in many tissues, astrocytomas, rhabdomyosarcomas

Deleted in Pancreatic Carcinoma 4 Familial juvenile polyposis syndrome

DPC4 also known as Smad4

regulation of TGF-/BMP signal transduction

18q21.1 pancreatic carcinoma, colon cancer

Deleted in Colorectal Carcinoma DCC transmembrane receptor involved in axonal guidance via netrins

18q21.3 colorectal cancer

Familial Breast Cancer BRCA1 cell cycle control, controlling protein degradation, DNA damage repair,

and transcriptional regulation; interacts with Rad51 in DNA repair

17q21 breast and ovarian cancer

Familial Breast Cancer BRCA2 transcriptional regulation of genes involved in DNA repair and homologous recombination

13q12.3 breast and ovarian cancer

C0wden syndrome PTEN phosphoinositide 3-phosphatase protein tyrosine phosphatase

10q23.3 gliomas, breast cancer, thyroid cancer, head & neck squamous carcinoma

Peutz-Jeghers Syndrome LKB1 a nuclear localized kinase

also called STK11 (serine-threonine kinase 11)

phosphorylates and activates AMP-activated kinase (AMPK), AMPK

involved in stress responses, lipid and glucose meatabolism

19p13.3 hyperpigmentation, multiple hamartomatous polyps, colorectal, breast and ovarian cancers

Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer type 1

HNPCC1

MSH2 DNA mismatch repair 2p22-p21 colon cancer

Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer type 2

HNPCC2

MLH1 DNA mismatch repair 3p21.3 colon cancer

Familial diffuse-type gastric cancer CDH1 protein = E-cadherin

cell-cell adhesion protein 16q22.1 gastric cancer, lobular breast cancer

von Hippel-Lindau Syndrome VHL regulation of transcription elongation through activation of a ubiquitin

ligase complex

3p26-p25 renal cancers, hemangioblastomas, pheochromocytoma, retinal angioma

Familial Melanoma p16INK4a also called CDKN2A

protein=cyclin-dependent kinase inhibitor 2A

cell-cycle regulation 9p21 melanoma, pancreatic cancer, others

Gorlin Syndrome PTCH protein = patched

transmembrane receptor for sonic hedgehog (shh), involved in early

development through repression of action of smoothened

9q22.3 basal cell skin carcinoma

Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 MEN1 unknown 11q13 parathyroid and pituitary adenomas, islet cell tumors, carcinoid