BASES BASES MOLECULARES DEL MOLECULARES DEL

CÁNCERCÁNCER

El cáncer es una enfermedad genética. El cáncer es una enfermedad genética. La lesión genética no letal es la parte La lesión genética no letal es la parte fundamental de la carcinogénesis.fundamental de la carcinogénesis.

Los tumores se desarrollan como Los tumores se desarrollan como progenie clonal de una única célula progenie clonal de una única célula progenitora genéticamente dañada.progenitora genéticamente dañada.

• Cuatro clases de genes reguladores Cuatro clases de genes reguladores normales son dianas de la lesión normales son dianas de la lesión genética :genética :

• Protooncogenes promotores del crecimiento.

• Genes supresores de tumores inhibidores del crecimiento.

• Genes reguladores de la apoptosis.• Genes reguladores de la lesión del

ADN.

Los defectos en la reparación del ADN Los defectos en la reparación del ADN predisponen a mutaciones genómicas predisponen a mutaciones genómicas y, por tanto, a la transformación y, por tanto, a la transformación neoplásica.neoplásica.

La carcinogénesis es un proceso de La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas. Las características múltiples etapas. Las características de un tumor maligno se adquieren por de un tumor maligno se adquieren por etapas,proceso que recibe la etapas,proceso que recibe la denominación de denominación de progresión progresión tumoral.tumoral.

Alteraciones esenciales Alteraciones esenciales para la transformación para la transformación malignamaligna

• Autosuficiencia en las señales de Autosuficiencia en las señales de crecimiento crecimiento

• Insensibilidad a las señales inhibidoras Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento.del crecimiento.

• Evasión de la apoptosis.Evasión de la apoptosis.• Defectos en la preparación del ADN.Defectos en la preparación del ADN.

Potencial replicativo ilimitado.Potencial replicativo ilimitado. Angiogénesis mantenida.Angiogénesis mantenida. Capacidad para invadir y metastizar.Capacidad para invadir y metastizar. Capacidad para escapar al Capacidad para escapar al

reconocimiento y regulación reconocimiento y regulación inmunitarias.inmunitarias.

Ciclo celular normalCiclo celular normal

La progresión ordenada de las células a La progresión ordenada de las células a través del ciclo celular está orquestada por través del ciclo celular está orquestada por ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores.(CDK) y por sus inhibidores.

La actividad de las CDK está regulada por la La actividad de las CDK está regulada por la unión de las ciclinas que son sintetizadas y unión de las ciclinas que son sintetizadas y degradadas de modo selectivo durante el degradadas de modo selectivo durante el ciclo celular.ciclo celular.

El complejo ciclina D-CDK4 papel crítico El complejo ciclina D-CDK4 papel crítico en la regulación del ciclo celular por en la regulación del ciclo celular por fosforilación de la oncoproteína fosforilación de la oncoproteína retinoblastoma (RB). retinoblastoma (RB).

El sgte punto de decisión importante en el El sgte punto de decisión importante en el ciclo celular es la transición G2/M.ciclo celular es la transición G2/M.

Los inhibidores de las CDK son reguladores Los inhibidores de las CDK son reguladores importantes de la actividad ciclina – CDK. Las importantes de la actividad ciclina – CDK. Las dos clases principales son la familia Cip/Kip dos clases principales son la familia Cip/Kip (p21,p27,p57) y la familia (p21,p27,p57) y la familia INK4/ARF(p161NK4a y P14ARF). INK4/ARF(p161NK4a y P14ARF).

Autosuficiencia en las señales Autosuficiencia en las señales de crecimientode crecimiento

Unión del factor de crecimiento al receptor Unión del factor de crecimiento al receptor de la superficie celular.de la superficie celular.

Activación transitoria y limitada del receptor Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento .del factor de crecimiento .

Transmisión de la señal al núcleo.Transmisión de la señal al núcleo. Inducción y activación de los factores Inducción y activación de los factores

nucleares reguladores que inician la nucleares reguladores que inician la transcripción del ADN.transcripción del ADN.

Entrada y progresión de la célula a través del Entrada y progresión de la célula a través del ciclo celular.ciclo celular.

Protooncogenes, oncogenes y Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínasoncoproteínas

Oncogenes:Oncogenes: Genes que promueven el Genes que promueven el crecimiento celular autónomo de las células crecimiento celular autónomo de las células cancerosas.cancerosas.

Protooncogenes:Protooncogenes: Genes celulares normales Genes celulares normales que afectan al crecimiento y la que afectan al crecimiento y la diferenciación.diferenciación.

Oncoproteínas:Oncoproteínas: Productos proteicos de los Productos proteicos de los oncogenes .oncogenes .

Los protooncogenes pueden convertirse en Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por:oncogenes por:

- Transducción en retrovirus (oncogén - Transducción en retrovirus (oncogén víricovírico

o o v-oncv-onc))

- Cambios in situ que afectan a la - Cambios in situ que afectan a la expresiónexpresión

y/o la función de los protooncogenes , y/o la función de los protooncogenes ,

convirtiéndolos asi en convirtiéndolos asi en c-oncc-onc (oncogenes(oncogenes

celulares). celulares).

La mayoría de los tumores humanos no están La mayoría de los tumores humanos no están causados por v-oncs , sino mas bien c-oncs.causados por v-oncs , sino mas bien c-oncs.

Factores de crecimiento: Factores de crecimiento: Algunos Algunos protooncogenes codifican factores de protooncogenes codifican factores de crecimiento ,como el factor de crecimiento crecimiento ,como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG).derivado de plaquetas (PDFG).

Receptores de los factores de crecimiento: Receptores de los factores de crecimiento: Varios oncogenes codifican factores de Varios oncogenes codifican factores de crecimiento.Como ejemplo,las mutaciones y crecimiento.Como ejemplo,las mutaciones y las redistribuciones del gen RET se producen las redistribuciones del gen RET se producen en MEN2A,MEN2B y en el carcinoma papilar en MEN2A,MEN2B y en el carcinoma papilar del tiroides.del tiroides.

Oncogén RAS Oncogén RAS

Aproximadamente del 15% al 20% de todos Aproximadamente del 15% al 20% de todos los tumores humanos portan proteínas RAS los tumores humanos portan proteínas RAS mutadas.mutadas.

Las proteínas RAS normales alternan entre un Las proteínas RAS normales alternan entre un estado activado transmisor de señales y un estado activado transmisor de señales y un estado inactivo.estado inactivo.

Las proteínas RAS mutadas se unen a Las proteínas RAS mutadas se unen a GAP ,pero aún carecen de actividad GTPasa, y GAP ,pero aún carecen de actividad GTPasa, y por tanto permanecen atrapadas unidas a GTP por tanto permanecen atrapadas unidas a GTP y permanentemente activadas transmitiendo y permanentemente activadas transmitiendo señales ,en este estado,RAS activa la vía de señales ,en este estado,RAS activa la vía de las MAP cinasas y promueve la mitosis.las MAP cinasas y promueve la mitosis.

Insensibilidad a las señales Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento: genes inhibidoras del crecimiento: genes supresores de tumoressupresores de tumores

El cáncer puede originarse no sólo por El cáncer puede originarse no sólo por activación de oncogenes promotores de activación de oncogenes promotores de crecimiento,sino también por inactivación de crecimiento,sino también por inactivación de genes que normalmente suprimen la genes que normalmente suprimen la proliferación celular.(proliferación celular.(genes supresores de genes supresores de tumorestumores))

Genes supresores de tumoresGenes supresores de tumores

Gen RBGen RB : Varios virus ADN oncogénicos : Varios virus ADN oncogénicos (p,ejem., papilomavirus humano) sintetizan (p,ejem., papilomavirus humano) sintetizan proteínas que se unen a pRb y desplazan los proteínas que se unen a pRb y desplazan los factores de transcripción E2F, contribuyendo factores de transcripción E2F, contribuyendo asi a que las células se ciclen de modo asi a que las células se ciclen de modo persistente.persistente.

Gen p53Gen p53: La función del gen p53 normal es : La función del gen p53 normal es prevenir la propagación de las células prevenir la propagación de las células lesionadas genéticamente.lesionadas genéticamente.

Cuando se daña el ADN por la luz ultravioleta Cuando se daña el ADN por la luz ultravioleta ,sustancias químicas o irradiación ,aumenta ,sustancias químicas o irradiación ,aumenta de forma regulada la transcripción de p53 de forma regulada la transcripción de p53 normal que .a su vez ,induce la transcripción normal que .a su vez ,induce la transcripción de genes que causan la parada del ciclo de genes que causan la parada del ciclo celular y la reparación del ADN.celular y la reparación del ADN.

Vía del gen APC/B-cateninaVía del gen APC/B-catenina . En los . En los nacidos con un alelo mutado para este gen , nacidos con un alelo mutado para este gen , se desarrollan miles de pólipos se desarrollan miles de pólipos adenomatosos en el colon , de los que uno o adenomatosos en el colon , de los que uno o mas llegan a convertirse en carcinoma de mas llegan a convertirse en carcinoma de colon.colon.

Gen NF-1Gen NF-1 : La pérdida homocigotica de NF-1 : La pérdida homocigotica de NF-1 impide la conversión de RAS activo a RAS impide la conversión de RAS activo a RAS inactivo ,las cél. Se hallan continuamente inactivo ,las cél. Se hallan continuamente para dividirse.para dividirse.

Reparación del ADN e inestabilidad Reparación del ADN e inestabilidad genómica en las células cancerosasgenómica en las células cancerosas

Los genes de reparación el ADN no son Los genes de reparación el ADN no son directamente oncogénicos ;sin embargo, las directamente oncogénicos ;sin embargo, las proteínas defectuosas permiten que se proteínas defectuosas permiten que se produzcan mutaciones en tres tipos de produzcan mutaciones en tres tipos de sistemas de reparación del ADN :sistemas de reparación del ADN :

- Reparación de los errores de - Reparación de los errores de emparejamientosemparejamientos

-Reparación de la escisión de nucleótidos.-Reparación de la escisión de nucleótidos.

-Reparación de la recombinación.-Reparación de la recombinación.

Síndrome hereditario de cáncer Síndrome hereditario de cáncer de colon no polipósicode colon no polipósico

• Los pacientes nacen con una copia Los pacientes nacen con una copia defectuosa de varios genes de reparación del defectuosa de varios genes de reparación del ADN implicados en la reparación de los ADN implicados en la reparación de los “mismatch”(p.ejem:MSH2 y MLH1)“mismatch”(p.ejem:MSH2 y MLH1)

• La pérdida de la función de “correción La pérdida de la función de “correción ortográfica” de las enzimas de reparación del ortográfica” de las enzimas de reparación del mismatch lleva la acumulación gradual de mismatch lleva la acumulación gradual de errores en múltiples genes ,como los errores en múltiples genes ,como los protooncogenes y los genes supresores de protooncogenes y los genes supresores de tumores.tumores.

Xerodermia PigmentosaXerodermia Pigmentosa

Los pacientes padecen cáncer de piel como Los pacientes padecen cáncer de piel como consecuencia de los efectos mutagénicos de consecuencia de los efectos mutagénicos de la luz ultravioleta.la luz ultravioleta.

Estos pacientes tienen mutados los genes de Estos pacientes tienen mutados los genes de reparación por escisión de nucleótidos reparación por escisión de nucleótidos requeridos para la corrección de la formación requeridos para la corrección de la formación de dímeros de pirimidinas inducidos por la de dímeros de pirimidinas inducidos por la luz UV.luz UV.

Aproximadamente del 5 al 10% de los Aproximadamente del 5 al 10% de los carcinomas de mama son familiares ,y en el carcinomas de mama son familiares ,y en el 80% de los casos se observan mutaciones en 80% de los casos se observan mutaciones en BRCA-1 o BRCA-2.BRCA-1 o BRCA-2.

Los individuos que heredan copias Los individuos que heredan copias defectuosas de BRCA-1 tienen también un defectuosas de BRCA-1 tienen también un mayor riesgo de padecer carcinoma de mayor riesgo de padecer carcinoma de ovario.y los que tienen mutaciones del BRCA-ovario.y los que tienen mutaciones del BRCA-2 cáncer de mama en el varón, ca´ncer de 2 cáncer de mama en el varón, ca´ncer de ovario, melanoma.ovario, melanoma.

BRCA-1 y BRCABRCA-1 y BRCA

Potencial replicativo ilimitado: Potencial replicativo ilimitado: telomerasatelomerasa

• La enzima telomerasa no está activa en la La enzima telomerasa no está activa en la mayoría de las células somáticas.mayoría de las células somáticas.

• Las células neoplásicas superan esta Las células neoplásicas superan esta limitación al reactivar la telomerasa ; mas del limitación al reactivar la telomerasa ; mas del 90% de los tumores humanos muestran 90% de los tumores humanos muestran actividad telomerasa. actividad telomerasa.

Desarrollo de angiogénesis Desarrollo de angiogénesis mantenidamantenida

El crecimiento de nuevos vasos también El crecimiento de nuevos vasos también puede estimular la proliferación del tumor puede estimular la proliferación del tumor por la produccón endotelial de proteínas , por la produccón endotelial de proteínas , como el factor de crecimiento insulinoide .como el factor de crecimiento insulinoide .

Los nuevos vasos del tumor difieren de la Los nuevos vasos del tumor difieren de la vasculatura normal, son tortuosos ,de vasculatura normal, son tortuosos ,de contorno irregular y por tener muchas fugas.contorno irregular y por tener muchas fugas.

Invasión y metástasisInvasión y metástasis

• Invasión de la matriz extracelularInvasión de la matriz extracelular

- Separación unas de otras de las células - Separación unas de otras de las células tumorales.tumorales.

- Unión a los componentes de la matriz.- Unión a los componentes de la matriz.

- Degradación de la matriz extracelular.- Degradación de la matriz extracelular.

- Migración de las células tumorales.- Migración de las células tumorales.

Diseminación vascular y Diseminación vascular y asentamiento de las células asentamiento de las células tumoralestumorales

Drenaje vascular y linfático desde el tumor Drenaje vascular y linfático desde el tumor primario primario

Interacción de las células tumorales con Interacción de las células tumorales con receptores específicos de una localización receptores específicos de una localización determinada.determinada.

El microambiente del órgano o la localización El microambiente del órgano o la localización (p.ejem.,un tej. rico en inhibidores de (p.ejem.,un tej. rico en inhibidores de proteasas podría ser resistente a la proteasas podría ser resistente a la penetración por las cél. Tumorales)penetración por las cél. Tumorales)

Disregulación de los genes Disregulación de los genes asociados al cáncerasociados al cáncer

Cambios cromosómicos:Cambios cromosómicos:

- Eliminación de los elementos reguladores - Eliminación de los elementos reguladores normales en los protooncogenes ; de este normales en los protooncogenes ; de este modo, son propensos a la sobrexpresión.modo, son propensos a la sobrexpresión.

- Formación de nuevos genes híbridos .- Formación de nuevos genes híbridos .

Amplificación génicaAmplificación génica

La reduplicación y la amplificación de las La reduplicación y la amplificación de las secuencias del ADN pueden ser la base de la secuencias del ADN pueden ser la base de la activación de protooncogenes asociada con la activación de protooncogenes asociada con la sobreexpresión.sobreexpresión.

Cambios epigenéticos : silenciamiento de Cambios epigenéticos : silenciamiento de genes supresores de tumores por genes supresores de tumores por metilación del ADNmetilación del ADN

La metilación de los promotores sin cambios La metilación de los promotores sin cambios en las secuencias de las bases del ADN pude en las secuencias de las bases del ADN pude causarla inactivación de genes supresores de causarla inactivación de genes supresores de tumores.tumores.

Perfiles molecularesPerfiles moleculares

La determinación de las concentraciones de La determinación de las concentraciones de ARNm por análisis de micromatrices permite ARNm por análisis de micromatrices permite en la actualidad obtener perfiles de en la actualidad obtener perfiles de expresión génica o formas moleculares expresión génica o formas moleculares propias de cada tumor.propias de cada tumor.

Agentes adquiridos(ambientales)que dañan el DNA:· Químicos · Radiación· Virus

CÉLULA NORMAL

Mutaciones heredadas en:·Genes que afectan a la

reparación del DNA· Genes que afectan al creci-miento celular o la apoptosis

Daño del DNA

Fallo en la reparación del DNA

Activación deoncogenes

promotores del crecimiento

Inactivación de genessupresores tumorales

Alteraciones engenes que regulan

la apoptosis

Angiogénesis

Invasióny metástasis

Neoplasia maligna

Escape de la inmunidad

Proliferación celular no regulada Apoptosis disminuida

Progresión tumoral

Mutaciones en el genomade las células somáticas

Expansión clonal

Mutaciones adicionales

Reparación delADN adecuada

Receptor del factorde crecimiento(receptor EGF)

Factores de crecimiento (PDGF, FGF)Receptores para factoresinbibidores del crecimiento (TGF-β)

Moléculas de adhesión(cadherinas)

Factor deTranscripción

(MYC)

Inhibidor de laapoptosis (BCL-2)

Reguladores del ciclocelular (ciclina D, CDK4)

Transductor deseñales (RAS)

Inhibidor del ciclocelular (RB)

Inhibidor deltransductorde señales

Reguladores del ciclo celular(inhibidor de las CDK, p16INK4a)

Regulador del ciclocelular y la

apoptosis (p53)

Regulador dela transcripción(va al núcleo)

Reparacióndel DNA

Radiación ionizanteCarcinógenosMutágenos

Célula normal(p53 normal)

Célula conmutacioneso pérdida

de p53

Daño del DNA

p53 activadose une al DNA

Hipoxia Daño del DNA

Genes dependientesde p53 inactivados

Ausenciade reparacióndel DNA

Ausencia dedetención delciclo celular

Células mutadas

Expansióny mutacionesadicionales

Reparación eficazFallo en la reparación

Células normales Apoptosis Tumor maligno

Regulación transcripcionalestimuladora de los genes

diana

Detención en G1 (gen de apoptosis)

P21(inhibidor de CDK)

GADD45(reparación

del DNA)

Múltiples ciclosde replicación celular

Punto decontrol intacto

Punto de control eludido:acortamiento adicional del telómero

Fusión delcromosoma

Recombinaciónno recíproca

Inestabilidadgenómica

Reactivaciónde la telomerasa

Telómeros cortos

Detenciónproliferativa

Apoptosis

MUERTECELULAR

CÁNCER