BASES MOLECULARES DEL CNCER

El cncer es una enfermedad gentica. La lesin gentica no letal es la parte fundamental de la carcinognesis.

Los tumores se desarrollan como progenie clonal de una nica clula progenitora genticamente daada.

Cuatro clases de genes reguladores normales son dianas de la lesin gentica :

Protooncogenes promotores del crecimiento.Genes supresores de tumores inhibidores del crecimiento.Genes reguladores de la apoptosis.Genes reguladores de la lesin del ADN.

Los defectos en la reparacin del ADN predisponen a mutaciones genmicas y, por tanto, a la transformacin neoplsica.

La carcinognesis es un proceso de mltiples etapas. Las caractersticas de un tumor maligno se adquieren por etapas,proceso que recibe la denominacin de progresin tumoral.

Alteraciones esenciales para la transformacin maligna

Autosuficiencia en las seales de crecimiento Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento.Evasin de la apoptosis.Defectos en la preparacin del ADN.

Potencial replicativo ilimitado.Angiognesis mantenida.Capacidad para invadir y metastizar.Capacidad para escapar al reconocimiento y regulacin inmunitarias.

Ciclo celular normalLa progresin ordenada de las clulas a travs del ciclo celular est orquestada por ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores.

La actividad de las CDK est regulada por la unin de las ciclinas que son sintetizadas y degradadas de modo selectivo durante el ciclo celular.

El complejo ciclina D-CDK4 papel crtico en la regulacin del ciclo celular por fosforilacin de la oncoprotena retinoblastoma (RB).

El sgte punto de decisin importante en el ciclo celular es la transicin G2/M.

Los inhibidores de las CDK son reguladores importantes de la actividad ciclina CDK. Las dos clases principales son la familia Cip/Kip (p21,p27,p57) y la familia INK4/ARF(p161NK4a y P14ARF).

Autosuficiencia en las seales de crecimientoUnin del factor de crecimiento al receptor de la superficie celular.Activacin transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento .Transmisin de la seal al ncleo.Induccin y activacin de los factores nucleares reguladores que inician la transcripcin del ADN.Entrada y progresin de la clula a travs del ciclo celular.

Protooncogenes, oncogenes y oncoprotenasOncogenes: Genes que promueven el crecimiento celular autnomo de las clulas cancerosas.Protooncogenes: Genes celulares normales que afectan al crecimiento y la diferenciacin.Oncoprotenas: Productos proteicos de los oncogenes .

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por: - Transduccin en retrovirus (oncogn vrico o v-onc) - Cambios in situ que afectan a la expresin y/o la funcin de los protooncogenes , convirtindolos asi en c-onc (oncogenes celulares).

La mayora de los tumores humanos no estn causados por v-oncs , sino mas bien c-oncs.

Factores de crecimiento: Algunos protooncogenes codifican factores de crecimiento ,como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG).

Receptores de los factores de crecimiento: Varios oncogenes codifican factores de crecimiento.Como ejemplo,las mutaciones y las redistribuciones del gen RET se producen en MEN2A,MEN2B y en el carcinoma papilar del tiroides.

Oncogn RAS Aproximadamente del 15% al 20% de todos los tumores humanos portan protenas RAS mutadas.Las protenas RAS normales alternan entre un estado activado transmisor de seales y un estado inactivo.Las protenas RAS mutadas se unen a GAP ,pero an carecen de actividad GTPasa, y por tanto permanecen atrapadas unidas a GTP y permanentemente activadas transmitiendo seales ,en este estado,RAS activa la va de las MAP cinasas y promueve la mitosis.

Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento: genes supresores de tumoresEl cncer puede originarse no slo por activacin de oncogenes promotores de crecimiento,sino tambin por inactivacin de genes que normalmente suprimen la proliferacin celular.(genes supresores de tumores)

Genes supresores de tumoresGen RB : Varios virus ADN oncognicos (p,ejem., papilomavirus humano) sintetizan protenas que se unen a pRb y desplazan los factores de transcripcin E2F, contribuyendo asi a que las clulas se ciclen de modo persistente.

Gen p53: La funcin del gen p53 normal es prevenir la propagacin de las clulas lesionadas genticamente.

Cuando se daa el ADN por la luz ultravioleta ,sustancias qumicas o irradiacin ,aumenta de forma regulada la transcripcin de p53 normal que .a su vez ,induce la transcripcin de genes que causan la parada del ciclo celular y la reparacin del ADN.

Va del gen APC/B-catenina . En los nacidos con un alelo mutado para este gen , se desarrollan miles de plipos adenomatosos en el colon , de los que uno o mas llegan a convertirse en carcinoma de colon.

Gen NF-1 : La prdida homocigotica de NF-1 impide la conversin de RAS activo a RAS inactivo ,las cl. Se hallan continuamente para dividirse.

Reparacin del ADN e inestabilidad genmica en las clulas cancerosasLos genes de reparacin el ADN no son directamente oncognicos ;sin embargo, las protenas defectuosas permiten que se produzcan mutaciones en tres tipos de sistemas de reparacin del ADN : - Reparacin de los errores de emparejamientos -Reparacin de la escisin de nucletidos. -Reparacin de la recombinacin.

Sndrome hereditario de cncer de colon no polipsicoLos pacientes nacen con una copia defectuosa de varios genes de reparacin del ADN implicados en la reparacin de los mismatch(p.ejem:MSH2 y MLH1)La prdida de la funcin de correcin ortogrfica de las enzimas de reparacin del mismatch lleva la acumulacin gradual de errores en mltiples genes ,como los protooncogenes y los genes supresores de tumores.

Xerodermia PigmentosaLos pacientes padecen cncer de piel como consecuencia de los efectos mutagnicos de la luz ultravioleta.Estos pacientes tienen mutados los genes de reparacin por escisin de nucletidos requeridos para la correccin de la formacin de dmeros de pirimidinas inducidos por la luz UV.

BRCA-1 y BRCAAproximadamente del 5 al 10% de los carcinomas de mama son familiares ,y en el 80% de los casos se observan mutaciones en BRCA-1 o BRCA-2.

Los individuos que heredan copias defectuosas de BRCA-1 tienen tambin un mayor riesgo de padecer carcinoma de ovario.y los que tienen mutaciones del BRCA-2 cncer de mama en el varn, cancer de ovario, melanoma.

Potencial replicativo ilimitado: telomerasaLa enzima telomerasa no est activa en la mayora de las clulas somticas.Las clulas neoplsicas superan esta limitacin al reactivar la telomerasa ; mas del 90% de los tumores humanos muestran actividad telomerasa.

Desarrollo de angiognesis mantenidaEl crecimiento de nuevos vasos tambin puede estimular la proliferacin del tumor por la produccn endotelial de protenas , como el factor de crecimiento insulinoide .Los nuevos vasos del tumor difieren de la vasculatura normal, son tortuosos ,de contorno irregular y por tener muchas fugas.

Invasin y metstasisInvasin de la matriz extracelular

- Separacin unas de otras de las clulas tumorales. - Unin a los componentes de la matriz. - Degradacin de la matriz extracelular. - Migracin de las clulas tumorales.

Diseminacin vascular y asentamiento de las clulas tumoralesDrenaje vascular y linftico desde el tumor primario Interaccin de las clulas tumorales con receptores especficos de una localizacin determinada.El microambiente del rgano o la localizacin (p.ejem.,un tej. rico en inhibidores de proteasas podra ser resistente a la penetracin por las cl. Tumorales)

Disregulacin de los genes asociados al cncerCambios cromosmicos: - Eliminacin de los elementos reguladores normales en los protooncogenes ; de este modo, son propensos a la sobrexpresin. - Formacin de nuevos genes hbridos .

Amplificacin gnicaLa reduplicacin y la amplificacin de las secuencias del ADN pueden ser la base de la activacin de protooncogenes asociada con la sobreexpresin.

Cambios epigenticos : silenciamiento de genes supresores de tumores por metilacin del ADNLa metilacin de los promotores sin cambios en las secuencias de las bases del ADN pude causarla inactivacin de genes supresores de tumores.

Perfiles molecularesLa determinacin de las concentraciones de ARNm por anlisis de micromatrices permite en la actualidad obtener perfiles de expresin gnica o formas moleculares propias de cada tumor.

Agentes adquiridos(ambientales)que daan el DNA: Qumicos Radiacin VirusCLULA NORMALMutaciones heredadas en:Genes que afectan a lareparacin del DNA Genes que afectan al creci-miento celular o la apoptosisDao del DNAFallo en la reparacin del DNAActivacin deoncogenespromotores del crecimientoInactivacin de genessupresores tumoralesAlteraciones engenes que regulanla apoptosisAngiognesisInvasiny metstasisNeoplasia malignaEscape de la inmunidadProliferacin celular no reguladaApoptosis disminuidaProgresin tumoralMutaciones en el genomade las clulas somticasExpansin clonalMutaciones adicionalesReparacin delADN adecuada

Receptor del factorde crecimiento(receptor EGF)Factores de crecimiento (PDGF, FGF)Receptores para factoresinbibidores del crecimiento (TGF-)Molculas de adhesin(cadherinas)Factor deTranscripcin(MYC)Inhibidor de laapoptosis (BCL-2)Reguladores del ciclocelular (ciclina D, CDK4)Transductor deseales (RAS)Inhibidor del ciclocelular (RB)Inhibidor deltransductorde sealesReguladores del ciclo celular(inhibidor de las CDK, p16INK4a)Regulador del ciclocelular y laapoptosis (p53)Regulador dela transcripcin(va al ncleo)Reparacindel DNA

Radiacin ionizanteCarcingenosMutgenosClula normal(p53 normal)Clula conmutacioneso prdidade p53Dao del DNAp53 activadose une al DNA HipoxiaDao del DNAGenes dependientesde p53 inactivadosAusenciade reparacindel DNAAusencia dedetencin delciclo celularClulas mutadasExpansiny mutacionesadicionalesReparacin eficazFallo en la reparacinClulas normalesApoptosisTumor malignoRegulacin transcripcionalestimuladora de los genesdianaDetencin en G1(gen de apoptosis)P21(inhibidor de CDK)GADD45(reparacindel DNA)

Mltiples ciclosde replicacin celularPunto decontrol intactoPunto de control eludido:acortamiento adicional del telmeroFusin delcromosomaRecombinacinno recprocaInestabilidadgenmicaReactivacinde la telomerasaTelmeros cortosDetencinproliferativaApoptosisMUERTECELULARCNCER