Ts09_BASES MOLECULARES DEL CÁNCER(PARTE 2)
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NEOPLASIAS IVNEOPLASIAS IVBases Moleculares del Bases Moleculares del
Cáncer (2da parte)Cáncer (2da parte)
CONTENIDOCONTENIDO
1.1. Evasión de la apoptosisEvasión de la apoptosis
2.2. Defectos en la reparación de ADN e Defectos en la reparación de ADN e inestabilidad genómicainestabilidad genómica
3.3. TelomerasasTelomerasas
4.4. AngiogénesisAngiogénesis
5.5. Invasión y metástasisInvasión y metástasis
6.6. Microambiente estromalMicroambiente estromal
7.7. Disregulación genéticaDisregulación genética
1. Evasión de la apoptosis1. Evasión de la apoptosis Inhibición de apoptosis es Inhibición de apoptosis es
una característica del una característica del cáncercáncer
Sobreexpresión de BCL-2 Sobreexpresión de BCL-2 (por translocación 18;14) (por translocación 18;14) está asociada a inhibición está asociada a inhibición de apoptosis en linfomas de apoptosis en linfomas folicularesfoliculares
p53. Aumenta la p53. Aumenta la transcripción de genes transcripción de genes proapoptóticos (BAX)proapoptóticos (BAX)
MYC desencadena MYC desencadena proliferaciónproliferación
La resistencia a la La resistencia a la apoptosis puede darse apoptosis puede darse por mutación en genes por mutación en genes AKT o PTENAKT o PTEN
APOPTOSISAPOPTOSIS
2. Defectos en la reparación 2. Defectos en la reparación del ADNdel ADN
Sindromes de inestabilidad genómica asociados a mutaciones Sindromes de inestabilidad genómica asociados a mutaciones heredadas en proteínas reparadoras de ADNheredadas en proteínas reparadoras de ADN
La inestabilidad genómica ocurre cuando se pierden los dos alelosLa inestabilidad genómica ocurre cuando se pierden los dos alelos La mutación de estos genes permite mutaciones en otros genes La mutación de estos genes permite mutaciones en otros genes
durante la división celulardurante la división celular Sistemas de reparación del ADNSistemas de reparación del ADN
– Reparación del emparejamientoReparación del emparejamiento– Reparación de la escisión nucleotídicaReparación de la escisión nucleotídica– Reparación de la recombinaciónReparación de la recombinación
a) Defectos en la reparación a) Defectos en la reparación del emparejamiento de del emparejamiento de
nucleótidosnucleótidos Las proteínas reparadoras de Las proteínas reparadoras de
emparejamiento corrigen emparejamiento corrigen defectos en el apareamiento de defectos en el apareamiento de nucleótidosnucleótidos
La inestabilidad de La inestabilidad de microsatélites es característica microsatélites es característica de defectos en la reparación de de defectos en la reparación de emparejamientosemparejamientos
Vía principal en la génesis del Vía principal en la génesis del cancer colorectal hereditario no cancer colorectal hereditario no polipósico (lado derecho)polipósico (lado derecho)
Patrón de herencia similar a Patrón de herencia similar a genes supresores tumoralesgenes supresores tumorales
Genes implicados: MSH2, Genes implicados: MSH2, MLH1, PMS, PMS2MLH1, PMS, PMS2
b) Defectos en la reparación de b) Defectos en la reparación de la escisión de nucleótidosla escisión de nucleótidos
Los pacientes con Los pacientes con Xeroderma pigmentosoXeroderma pigmentoso desarrollan cánceres desarrollan cánceres cutáneos asociados a luz cutáneos asociados a luz UV por defectos en la UV por defectos en la reparación de uniones reparación de uniones cruzadas de residuos de cruzadas de residuos de pirimidinapirimidina
c) Defectos en la reparación de c) Defectos en la reparación de la recombinación homólogala recombinación homóloga
La recombinación homóloga es un La recombinación homóloga es un defecto inducido por radiación defecto inducido por radiación ionizante o formación de enlaces ionizante o formación de enlaces cruzados de ADNcruzados de ADN
Ataxia telangiectásicaAtaxia telangiectásica– Hipersensibilidad a radiación Hipersensibilidad a radiación
ionizanteionizante– Transtornos neurológicosTranstornos neurológicos– Neoplasias linfoidesNeoplasias linfoides– Déficit de ATM asociado a defecto en Déficit de ATM asociado a defecto en
la detección de rupturas del ADN y la detección de rupturas del ADN y detención del ciclo en G1 o detención del ciclo en G1 o antiapoptosisantiapoptosis
– Se estima que 1% de la población es Se estima que 1% de la población es heterocigota para este gen y tendría heterocigota para este gen y tendría mayor riesgo de cáncer frente a dosis mayor riesgo de cáncer frente a dosis habituales de Rxhabituales de Rx
Anemia de FanconiAnemia de Fanconi Sindrome de BloomSindrome de Bloom
3. Telomerasas3. Telomerasas En cada división En cada división
celular se acortan celular se acortan los telómeroslos telómeros
La pérdida de La pérdida de función de los función de los telómeros induce la telómeros induce la apoptosisapoptosis
En las células En las células germinales existe germinales existe función sostenida función sostenida de telomerasade telomerasa
Más de 90% de Más de 90% de cánceres tienen cánceres tienen actividad de actividad de telomerasatelomerasa
4. Angiogenesis4. Angiogenesis Indispensable para crecimiento Indispensable para crecimiento
celular y metástasiscelular y metástasis Mecanismos:Mecanismos:
– Replicación de precursores Replicación de precursores endotelialesendoteliales
– Gemación de capilares Gemación de capilares existentesexistentes
Los vasos sanguíneos Los vasos sanguíneos neoformados son tortuosos, neoformados son tortuosos, irregulares y más permeablesirregulares y más permeables
Mimetismo vasculogénicoMimetismo vasculogénico Los factores angiogénicos pueden Los factores angiogénicos pueden
ser producidos por células ser producidos por células tumorales o por el medio ambiente tumorales o por el medio ambiente tisular (e.g. macrófagos)tisular (e.g. macrófagos)
Los factores angiogénicos más Los factores angiogénicos más importantes son VEGF y TGFbimportantes son VEGF y TGFb
Factores antiangiogénicos: Factores antiangiogénicos: tumstatina, angiostatina, tumstatina, angiostatina, endostatinaendostatina
Events Leading to Angiogenesis and Metastasis SIGMA-ALDRICH
5. Invasión y Metástasis5. Invasión y Metástasis
Son la principal causa Son la principal causa de mortalidad y de mortalidad y morbilidad del cáncermorbilidad del cáncer
Fases:Fases:a)a) Invasión de la matriz Invasión de la matriz
extracelularextracelularb)b) Diseminación Diseminación
vascular y vascular y alojamiento de alojamiento de células tumoralescélulas tumorales
a) Invasión de la matriz a) Invasión de la matriz extracelularextracelular
Separación de células Separación de células tumorales de la masa tumorales de la masa tumoral: Inhibición de tumoral: Inhibición de E-cadherina, inhibición E-cadherina, inhibición de cateninasde cateninas
Unión a los Unión a los componentes de la componentes de la matriz: integrinas matriz: integrinas receptoras de laminina, receptoras de laminina, fibronectina, colágeno, fibronectina, colágeno, vitronectinavitronectina
Degradación de la Degradación de la matriz extracelular: matriz extracelular: metaloproteinasasmetaloproteinasas
Migración de las células Migración de las células tumorales: la tumorales: la degradación de la MEC degradación de la MEC estimula crecimiento, estimula crecimiento, angiogénesis y angiogénesis y quimiotaxisquimiotaxis
b) Diseminación b) Diseminación vascularvascular
En forma de En forma de acúmulos acúmulos basados en basados en uniones uniones homotípicas o homotípicas o heterotípicas heterotípicas (con plaquetas)(con plaquetas)
Sobreexpresión Sobreexpresión de CD44 favorece de CD44 favorece alojamiento en alojamiento en sitio metastásicositio metastásico
Sitio de la metástasisSitio de la metástasis Relacionado en parte con localización de tumor Relacionado en parte con localización de tumor
primarioprimario Existe un grado de tropismo no explicado por Existe un grado de tropismo no explicado por
contiguidad:contiguidad:– Carcinoma de próstata: huesoCarcinoma de próstata: hueso– Carcinoma broncogénico: suprarrenales, cerebroCarcinoma broncogénico: suprarrenales, cerebro– Neuroblastoma: hígado, huesoNeuroblastoma: hígado, hueso
Mecanismos de tropismo por órganoMecanismos de tropismo por órgano– Expresión diferencial de receptores en células endotelialesExpresión diferencial de receptores en células endoteliales– Expresión de receptores de quimiocina CXCR4 en cáncer de Expresión de receptores de quimiocina CXCR4 en cáncer de
mama y de sus ligandos en ganglios linfáticos y tejido mama y de sus ligandos en ganglios linfáticos y tejido pulmonarpulmonar
– Algunos órganos son muy resistentes a las metástasis: Algunos órganos son muy resistentes a las metástasis: músculo estriado, bazo (aunque son altamente músculo estriado, bazo (aunque son altamente vascularizados)vascularizados)
Ezrina: gen necesario para la metástasis de Ezrina: gen necesario para la metástasis de rabdomiosarcoma y osteosarcomarabdomiosarcoma y osteosarcoma
6. Microambiente estromal6. Microambiente estromal
Escisión de colágeno tipo IV libera Escisión de colágeno tipo IV libera VEGFVEGF
Degradación de laminina 5 produce Degradación de laminina 5 produce un fragmento proteolítico que un fragmento proteolítico que favorece la motilidad de la célula favorece la motilidad de la célula cancerosacancerosa
El estroma es almacén de factores de El estroma es almacén de factores de crecimiento que se liberan por acción crecimiento que se liberan por acción de MMPde MMP
7. Disregulación de genes 7. Disregulación de genes asociados a cáncerasociados a cáncer
a)a) Cambios cromosómicosCambios cromosómicos
b)b) Amplificación de genesAmplificación de genes
c)c) Cambios epigenéticosCambios epigenéticos
d)d) Perfiles moleculares de las células Perfiles moleculares de las células cancerosascancerosas
a) Cambios cromosómicosa) Cambios cromosómicos Las aneuploidías suelen Las aneuploidías suelen
producirse tardiamente producirse tardiamente durante la carcinogénesisdurante la carcinogénesis
Importancia de los cambios Importancia de los cambios numéricos o estructurales en numéricos o estructurales en los cromosomaslos cromosomas– Útil para identificar Útil para identificar
oncogenes (BCL-2, ABL) y oncogenes (BCL-2, ABL) y genes supresores genes supresores tumorales (APC, RB)tumorales (APC, RB)
– Valor diagnóstico y Valor diagnóstico y pronósticopronóstico
El cromosoma Filadelfia, El cromosoma Filadelfia, formado por traslocación formado por traslocación recíproca 9;22 es un ejemplo recíproca 9;22 es un ejemplo de oncogen formado por de oncogen formado por fusión de dos genes fusión de dos genes separadosseparados
Malignancy Translocation Affected Genes
Chronic myeloid leukemia (9;22)(q34;q11) Ab1 9q34bcr 22q11
Acute leukemias (AML and ALL)
(4;11)(q21;q23)
(6;11)(q27;q23)
AF4 4q21L 11q23AF6 6q27MLL 11q23
Burkitt lymphoma (8;14)(q24;q32) c-myc 8q24IgH 14q32
Mantle cell lymphoma (11;14)(q13;q32) Cyclin D 11q13IgH 14q32
Follicular lymphoma (14;18)(q32;q21) IgH 14q32bcl-2 18q21
T-cell acute lymphoblastic leukemia
(8;14)(q24;q11)
(10;14)(q24;q11)
c-myc 8q24TCR-α14q11Hox 11 10q24TCR-α14q11
Ewing sarcoma (11;22)(q24;q12) Fl-1 11q24EWS 22q12
b) Amplificación de genesb) Amplificación de genes La activación y La activación y
sobrexpresión de sobrexpresión de oncogenes puede dar lugar oncogenes puede dar lugar a reduplicación y a reduplicación y amplificación de sus amplificación de sus secuencias de ADNsecuencias de ADN
Detectada por FISHDetectada por FISH Genes frecuentemente Genes frecuentemente
amplificadosamplificados– N-MYC: Neuroblastoma (25-N-MYC: Neuroblastoma (25-
30%)30%)– Erb-2: Cáncer de mama Erb-2: Cáncer de mama
(20%)(20%)– Ciclina D1: carcinoma de Ciclina D1: carcinoma de
mama, ca. de cabeza y mama, ca. de cabeza y cuello y otros carcinomas cuello y otros carcinomas escamososescamosos
c) Cambios epigenéticos: c) Cambios epigenéticos: HipermetilaciónHipermetilación
La hipermetilación es la inactivación de un gen La hipermetilación es la inactivación de un gen (supresor tumoral) por mecanismos diferentes (supresor tumoral) por mecanismos diferentes de cambio de secuencia o estructuralesde cambio de secuencia o estructurales
Ejemplos de hipermetilación:Ejemplos de hipermetilación:– p14 ARF: cáncer de colon y estómagop14 ARF: cáncer de colon y estómago– p16 INK4a: diversos tipos de cánceresp16 INK4a: diversos tipos de cánceres– BRCA1: cáncer de mamaBRCA1: cáncer de mama– VHL: carcinoma de células renalesVHL: carcinoma de células renales– MLH1: cáncer colorrectalMLH1: cáncer colorrectal
http://www.vidaza.com/corporateweb/vidazaus/homeB.nsf/Content/Mechhttp://www.vidaza.com/corporateweb/vidazaus/homeB.nsf/Content/Mechanismanism
d) Perfiles moleculares de las células d) Perfiles moleculares de las células
cancerosascancerosas
El perfil molecular se determina por microarraysEl perfil molecular se determina por microarrays Util para identificar subtipos pronósticos y marcadoresUtil para identificar subtipos pronósticos y marcadores
BASES MOLECULARES DE LAS MULTIPLES ETAPAS BASES MOLECULARES DE LAS MULTIPLES ETAPAS DE LA CARCINOGENESISDE LA CARCINOGENESIS