Bevacizumab yrespuesta patológica.Calidad de respuesta.

Dra V. Martínez MarínServicio de Oncología MédicaHospital Universitario La Paz-IdiPazMadrid

Escenarios de pacientes con metástasis hepáticaspara considerar el tratamiento

250,000 CCR casos/año (Europa)

30% metástasis simultáneasAdicionalmente ~50% desarrollará metástasis

30–35% metástasis “sólo en hígado”

10–25% candidatos aCIRUGÍA

Objetivo: resección R0

75–90% no resecable

Resecable borderline

Resecable de inicio

Chu, et al. Clin Colorectal Can 2006; Kemeny, et al. NEJM 1999; Kemeny, et al. Oncologist 2007; Leichman. Surg Oncol Clin N Am 2007; Leonard, et al. JCO 2005; Tomlinson, et al. JCO 2007; Van Cutsem, et al. EJC 2000;

Respuesta Patológica

Clasificaciones

Respuesta patológica es clínicamente relevante enpacientes resecados

1. http://www.canceradvice.co.uk/colon-rectal-cancer/treatment/. 2. Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2007; 3. Blazer, et al. JCO 2008; 4. Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010.

Respuesta RECIST

๏Medida del tamaño del tumor

๏ Los límites de las lesiones deben serestimadas mediante escáner

๏Dificultad para definir los límites irregulares o infiltrantes

๏Sólo se incluyen lesiones que tienen un diámetro ≥10mm

Respuesta RECIST

๏Medida del tamaño del tumor

๏ Los límites de las lesiones deben serestimadas mediante escáner

๏Dificultad para definir los límites irregulares o infiltrantes

๏Sólo se incluyen lesiones que tienen un diámetro ≥10mm

Respuesta patológica

๏Medida de células tumorales residuales viables

๏Correlacionada con datos de supervivencia2–4

๏Pueden dar un pronóstico inmediato seguido de cirugía

๏ Los criterios morfológicos CT, predicen la respuesta patológica y SG1

pCR3PR1

Respuesta patológica: clasificación (Método 1)

Blazer, et al. JCO 2008.

Respuestapatológicacompleta

Respuesta patológica

mayor

Respuesta patológica

menor

0% células tumoralesresiduales

1–49% células tumoralesresiduales

≥50% células tumoralesresiduales

Respuesta patológica: clasificación (Método 2)

Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2007.

Respuesta patológica mayor (MjHR)

TRG1 TRG2 TRG3

Respuesta patológica parcial (PHR)

Ausencia de respueta patológica (NHR)

TRG5TRG4

TRG1: ausencia de células tumorales y gran cantidad de fibrosis

TRG2: escaso número de células tumorales diseminadas entre la fibrosis

TRG3: más cantidad de células tumorales, pero fibrosis predominante

TRG4: predominio de células tumorales sobre fibrosis

TRG5: ausencia de signos de regresión

Respuesta Patológica

Factores pronósticos, eficacia y supervivencia

La respuesta patológica predictor de supervivencia*

Blazer, et al. JCO 2008.

Análisis retrospectivo de 305 pacientes con CCRm que recibieronQT preoperatoria basada en irinotecan u oxaliplatino con o sin Avastin

Objetivos:

• Demostrar si la respuesta patológica es predictor de supervivencia

0%Tumor residual

1–49%Tumor residual

50–100%Tumor residual

• Determinar factores predictores de respuesta patológica

Factores predictores de supervivencia

Bevacizumab: un predictor para la respuesta patológica

Blazer, et al. JCO 2008.

Predictores independientes de respuesta patológica por análisis uni y multivariable:

• Niveles de CEA ≤5,0ng/mL

• Tamaño del tumor ≤3,0cm

• Terapia con fluoropirimidina más oxaliplatino más bevacizumab

CEA = carcinaembryonic antigen

La respuesta patológica predictor de supervivencia*

Blazer, et al. JCO 2008.

*Análisis retrospectivo de 305 pacientes con mCRC que recibieron terapia neoadyuvante basada en irinotecan u oxaliplatino

0%Tumor residual

1–49%Tumor residual

50–100%Tumor residual

P=0,037

P=0,037

P=0,028

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

OS

est

imat

e

0 2 4 6 8 10

Respuesta patológica(n=271):Respuesta completa (n=25)

Respuesta mayor (n=97)

Respuesta menor (n=149)

Time (months)

Respuesta completa versus respuesta mayor p=0,037Respuesta mayor versus respuesta menor p=0,028

Bevacizumab más FOLFOX en CCRm consiguesignificativa respuesta patológica

Zorzi, et al. ASCO GI 2009.

100

80

60

40

20

0

P=0,007

P=0,0011

FOLFOX FOLFOX + bevacizumab

Res

pues

ta p

atol

ógic

a (%

)

Respuesta mayor

Respuesta completa

Respuesta patológica• Respuesta completa– sin células residuales

• Respuesta mayor– 1–49% células residuales

• Respuesta menor– ≥50% células residuales

1–8 ciclos ≥9 ciclos 1–8 ciclos ≥9 ciclos

Avastin® más quimioterapia incrementasignificativamente las tasas de respuesta patológica

Ribero, et al. Cancer 2007.

P=0,02

Pac

ient

es c

on <

25%

cé

lula

s tu

mor

ales

re

sidu

ales

via

bles

(%)

22% mejora absoluta en pacientes con <25% células tumorales residuales viables(p=0,02)

23%

45%

5-FU +oxaliplatino

(n=43)

Avastin® +5-FU + oxaliplatino

(n=62)

100

80

60

40

20

0

Respuesta patológica: bevacizumab más quimioterapiaIncremento significativo en la respuesta patológica mayor

Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010.

40

35

30

25

20

15

10

5

0

P<0,001

Res

pues

ta p

atol

ógic

a m

ayor

(%) 38%

Quimioterapia(n=50)

Bevacizumab +quimioterapia

(n=50)

10%

Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

5 años SG

SG

est

imad

a

Respuesta patológica: bevacizumab más quimioterapiaUna respuesta patológica mayor incrementa significativamente la SG

0 12 24 36 48 60 72

76%

42%40%

p=0,036

Respuesta patológica mayor

Respuesta patológica parcial

Sin respuesta patológica

tiempo (meses)

Vera, et al. ASCO GI 2012 (abstract 674).

Análisis retrospectivo de pacientes de dos centros españoles

LLD = liver-limited disease

Estadío IV CCRmcon metástasis

en hígado(n=77)

Quimioterapia neoadyuvante basada

en Oxaliplatino-Irinotecan con o sin Avastin®

Evaluaciónde la respuesta

tumoral

Respuesta patológica con Avastin® en pacientescon solo metástasis hepáticas: diseño

Respuesta patológica con Avastin® en pacientes con solo metástasis hepáticas: resultados

80

60

40

20

0

Pac

ient

es (%

)

Vera, et al. ASCO GI 2012 (abstract 674).

0: Respuesta patológica completa; 1: <25% tumor residual2: 25–50% tumor residual;3: >50% tumor residual

Respuesta patológica

0/1 2/3

Respuesta RECIST(%)

CR + PRSD + PD

Avastin®

(n=37*)No Avastin®

(n=39)Total

(n=76*)

*One patient was not evaluated for RECIST

4654

4654

4654

Avastin® No Avastin®

Señala la opción correcta:

Pregunta 1: La respuesta patológica en pacientes con CCR metastásicotratados con QT+Avastin:

1. Se correlaciona bien con los criterios radiológicos RECIST

2. No existen datos que la relacionen con la supervivencia

3. Estudios demuestran que el hecho de añadir Avastin a fluoropirimidinas + oxaliplatino mejora la respuesta patológica

4. Suele ser escasa y en su mayoría respuesta patológica menor.

Son adecuados lo criteriosRECIST para medir la respuestaen pacientes tratados con BVZ?

Estudio Correlación Respuesta morfológica y RECISTcon Respuesta patológica

Método evaluación Respuesta morfológica – TACs – análisis de hipodensidad lesión, definición bordes y realce periférico

๏

50 pacientes tratados con QT+ BVZ – cirugía – correlación Resp. Patológica vsResp. Morfológica / RECIST

๏

82 pacientes irresecables tratados con QT+ BVZ - validar la técnica๏

Grupo Densidad Definición debordes

Realceperiférico

3 Heterogéneo Mal definido Puede estar presente

2 Mixto Variable Si está inicialmente presente,remite parcialmente

1 Homogéneoe hipodenso Definido Si está inicialmente presente,

desaparece

Respuesta óptima: de 3 ó 2 a 1. Respuesta incompleta: de 3 a 2.

Shin Chun, et al. JAMA 2009

Respuesta RECIST vs Respuesta morfológica

RECIST-Enfermedad estable y respuesta morfológica óptima

RECIST-Enfermedad estable y respuesta morfológica incompleta

Copyright © 2009 American Medical Association. All rights reserved

Modelo correlación RECIST / Respuesta patológica /Respuesta morfológica

RECIST R. Patológica R. Morfológica

R. Parcial R. CompletaR. Mayor R. Óptima

E. EstableP. Enfermedad R. Menor

R. ParcialNo respuesta

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Por

cent

aje

de s

uerv

iven

cia

Cohorte pacientes operados

10

Log-rank P=,03

Cohorte quirúrgico

0 3020 40 50Meses

Criterio de respuesta morfológica

2018

2223

43

129

20

No. at riskRespondedoresr

No respondedores

Respuesta óptimaEnfermedad incompleta o enfermedad en progresión

10

Log-rank P=,25

0 3020 40 50Meses

RECIST

2612

3114

34

147

20

Respuesta parcialEnfermedad estable o enfermedad en progresión

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Por

cent

aje

de s

uper

vive

ncia

La respuesta morfológica identifica mejor a los respondedores y no respondedores- Respondedores incrementan la SG

¿Y qué pasa con los pacientes irresecables?

250,000 CCR casos/año (Europa)

Chu, et al. Clin Colorectal Can 2006; Kemeny, et al. NEJM 1999; Kemeny, et al. Oncologist 2007; Leichman. Surg Oncol Clin N Am 2007; Leonard, et al. JCO 2005; Tomlinson, et al. JCO 2007; Van Cutsem, et al. EJC 2000;

30% metástasis simultáneasAdicionalmente ~50% desarrollará metástasis

30–35% metástasis “sólo en hígado”

10–25% candidatos aCIRUGÍA

Objetivo: resección R0

75–90% no resecable

Resecable borderlineResecable de

Inicio

Por

cent

aje

de s

uper

vive

ncia

Cohorte pacientes irresecables

10

Log-rank P=,009

0 3020 40 50Meses

Criterio de respuesta morfológica

3049

3052

1614

2625

64

No. at riskRespondedores

No respondedores

60

21

Por

cent

aje

de s

uper

vivi

ente

s

10

Log-rank P=,45

0 3020 40 50Meses

RECIST

3445

3547

1416

2526

37

60

03

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Valida que la respuesta morfológica identifica mejor a los respondedores- Respondedores incrementan la SG

Pacientes con tumor irresecable

Señala la opción correcta:

Pregunta 2: En el mismo escenario (pacientes CCR metastásicotratados con QT+Avastin):

1. Los criterios RECIST son la única y mejor manera de medir la respuesta radiológica.

2. Los criterios morfológicos pueden ser una opción válida para medir la respuesta radiológica.

3. Los criterios morfológicos se correlacionan peor con la respuesta patológica.

4. Una respuesta morfológica óptima se correlaciona con disminución de la SG de forma estadísticamente significativa tanto en pacientes resecablescomo irresecables.

Pacientes resecables vsPacientes irresecables

Supervivencia

30

25

20

15

10

5

0

Med

ia S

G/S

LP (m

eses

)

1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Tabernero, et al. ASCO 2010. 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Giantonio, et al. JCO 2006;7. Hurwitz, et al. NEJM 2004. 8. Sobrero, et al. Oncology 2009; 9. Fuchs, et al. JCO 2008; 10. Fuchs, et al JCO 2007.

Regímenes basados en OxaliplatinoSGSLP

SG en estudios fase III de Avastin® 1ª LIincrementan SG tanto con QT basada en oxaliplatino como en irinotecan

Regímenes basados en Irinotecan

NO16966(n=699)1 CAIRO-2

(n=368)2

PACCE(n=410)3 MACRO

(n=239)4HORIZON III

(n=713)5

E3200(2L)

(n=286)6

+

+

+

+

AVF2107g(n=115)7 PACCE

(n=115)3

AVIRI(n=209)8

BICC-C(n=57)9,10

Avastin + XELOX/FOLFOX4

XELOX Oxaliplatin-based CT

XELOX FOLFOX6 FOLFOX IFL Irinotecan-based CT

FOLFIRI FOLFIRI

21,3

vs

19,9

9,4

vs 8

,0

20,3

10,7

24,5

11,4

23,4

10,4

21,3

10,3

12,9

vs

10,8

7,4

vs 4

,7

20,3

vs

15,6

10,6

vs

6,2

20,5

11,7

22,2

11,0

28,0

11,2

-

+

Med

ia S

G/S

LP (m

eses

)

1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011.

Regímenes basados en Oxaliplatino

Estudios Observacionales de bevacizumab en 1ª LBuenos resultados con QT basada en oxaliplatino y en irinotecan

Regímenes basados en Irinotecan

Germanregistry

(n=312)1

BRiTE(n=1,093)2

First-BEAT(n=552)3

ARIES(n=739)4

BRiTE(n=94)2

First-BEAT(n=346)3

Germanregistry

(n=1,075)1

BRiTE(n=279)2

First-BEAT(n=503)3

ARIES(n=191)4

Bevacizumab + Oxaliplatin-based CT

XELOXFOLFOX Irinotecan-based CT

FOLFIRI FOLFIRI

27,0

10,5

24,4

9,8

25,9

11,3

24,3

9,9

23,6

10,3

23,0

10,8

25,8

10,4

22,9

10,8

23,7

11,6

26,3

9,5

FOLFIRIXELOXFOLFOXFOLFOX

SGSLP

30

25

20

15

10

5

0

25

20

15

10

5

0

Med

ia S

G/S

LP (m

eses

)

1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011.

Estudios fase III de bevacizumab: 1L, 2L y tras progresión

HR=0,66p<0,00120,3

15,612,9 10,8 11,2 9,8

HR=0,75p<0,0011 HR=0,81

p<0,0062

AVF2107g1 E32002 ML18147 (TML)3

(n=402) (n=411) (n=286) (n=291) (n=409) (n=410)

BVZ + QTQT

1L 2L ML18147 (TML)

Bevacizumab ha demostrado incremento significativo de la SG 1L, 2L,y tras progresión

MUCHAS GRACIAS