Biomarcadores y terapias

personalizadas en oncología

Alicia García

Hospital de Sant Joan Despí

Índice

Introducción

Antecedentes históricos

Biomarcadores en oncología

Definición

Tipos

Ejemplos: EGFR, BRCA, HER-2

Terapias personalizadas

Conclusiones

Cáncer

Modelo cáncer de colon

Cáncer

Visión Simplista Visión Actual

El cáncer formado por célula tumoral + entorno

Hoy en día sabemos …

Fases del ciclo celular

Antecedentes históricos

Receptores hormonales y supervivencia

Hechos históricos en la terapia endocrina del cáncer de mama

Año Hecho Autor Publicación

1896 Castración Ovárica en pacientes con Cáncer de Mama Avanzado

Beatson GT

Lancet 1896;148(3803):162-165

1967 Primera determinación del Receptor de Estrógenos

Jensen EV

Arch Anat Microsc Morphol Exp 1967;56(3):547-69.

1971 Correlación entre el RE y la eficacia a terapia endocrina

Jensen EV

Natl Cancer Inst Monogr 1971;34:55-70

1971 Primer estudio con Tamoxifeno (ICI46474) en Cáncer de Mama

Cole MP Br J Cancer. 1971;25(2):270–275

1977 Aprobación de Tamoxifeno por la FDA en Mama avanzada

- FDA

1996 Primer consenso internacional en la determinación del Receptor de Estrógenos

ASCO J Clin Oncol 1996;14:2843-77

Bloqueo y degradación del RE Fulvestrant

Mecanismos de acción de las terapias endocrinas en Cáncer de mama

Inhibición de la Aromatización

Periférica Anastrozol, Letrozol,

Exemestano

Bloqueo del RE Tamoxifeno

Anti-estrógenos

Interacción con RE/RPg Estrógenos

Progestágenos

Bloqueo Actividad Ovárica

Agonistas LHRH Castración Ovárica

Modulación del Receptor Depleción del Sustrato (Estradiol y Estrona)

Biomarcadores en oncología Definición

= “ algo” a nivel genómico, molecular, proteómico,…capaz de

determinar la presencia de una característica que identifica un subtipo especial de neoplasia

pronósticos: son factores que se relacionan con la evolución natural de la

enfermedad en ausencia de un tratamiento. Son el reflejo de la agresividad inherente del tumor

predictivos: son aquellos que se relacionan con la respuesta o falta de respuesta a un determinado tratamiento

La mayoría de los marcadores pueden compartir propiedades pronósticas y predictivas

Tipos

Mutaciones

Alteraciones genómicas/cromosómicas

Estructurales

Numéricas

Mutación

Una mutación es cualquier cambio en la

secuencia de nucleótidos del ADN. génica: mutación que afecta a un solo gen

cromosómica: mutación que afecta a un segmento

cromosómico que incluye varios genes

Alteraciones genómicas/cromosómicas

Biomarcadores en oncología

EGFR

BRCA

HER-2

EGFR Hay cuatro receptores en la familia HER

• Los receptores son capaces de formar homodímeros o heterodímeros

• Actúan como mediadores de una compleja red de vías de señalización

HER2 HER1/EGFR HER4 HER3

Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico

invasion

angiogenesis

proliferation

inhibition of apoptosis

metastasis

Tumor cell

EGF/TGF-a binds to EGFR

Detección de mutaciones de EGFR

Plataforma 1DENTIFY

Plataforma 1DENTIFY

Plataforma 1DENTIFY

BRCA

Sistemas de reparación del ADN

Daño en las dos hebras de la doble cadena ( Double-strand

breaks):

Homologous recombination (HR) BRCA Non-homologous end joining (NHEJ)

Daño en una hebra de la doble cadena (Single –strand breaks):

Nucleotide excision repair (NER)

Base excision repair ( BER)

Mismatch repair ( MMR)

Método de detección BRCAmt

HER-2 Hay cuatro receptores en la familia HER

• Los receptores son capaces de formar homodímeros o heterodímeros

• Actúan como mediadores de una compleja red de vías de señalización

HER2 HER1/EGFR HER4 HER3

Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico

HER-2

HER-2

Inmunohistoquímica

Inmunohistoquímica

Técnicas de hibridación in situ

Técnicas de hibridación in situ

Métodos de detección

Métodos de detección Cáncer de mama infiltrante

Expresión de proteina HER2

(Test validado IHQ)

POSITIVO Expresión por IHQ

de HER2 3+

NO CONCLUYENTE Expresión por IHQ

de HER2 2+

NEGATIVO Expresión por IHQ

de HER2 0 o 1+

Validación de la

amplificación génica

FISH/CISH/SISH

NO CONCLUYENTE

POSITIVO Amplificación génica

NEGATIVO

No amplificación génica

EGFR

ALK

VEGFR

K-Ras

HER-2

mTOR

c-kit

PDGFR

BRCA

PI3K

…

Gefitinib, erlotinib, afatinib,

Crizotinib

Bevacizumab, sunitinib, sorafenib

Cetuximab, panitumumab

Trastuzumab, lapatinib, pertuzumab

Everolimus, temsirolimus

Imatinib

Sunitinib, sorafenib, pazopanib

Olaparib, rucaparib

NVP- BEZ253, GDC-0032

…

Toxicidad de los nuevos fármacos antidiana

Terapias personalizadas

EGFR y cáncer de pulmón no microcítico

( CPNM)

BRCA y cáncer de ovario

HER-2 y cáncer de mama

Fármacos dirigidos o dianas

Moléculas pequeñas

• Generalmente, sustancias químicas

(~400 Da)

• Diferentes grados de especificidad

• Penetran a través de la membrana

plasmática

• No pueden marcar células para su

destrucción por el sistema inmunitario

• Ej. Gefitinib, Olaparib,Lapatinib,…

Anticuerpos

• Generalmente, proteínas grandes

(~150 000 Da)

• Muy específicas

• No pueden penetrar libremente a través

de la membrana plasmática

• Marcan células para su destrucción por el

sistema inmunitario (CCDA)

• Ej. Trastuzumab, pertuzumab,bevacizumab

Akt

PDK1

Receptores de la superficie celular

Akt

PDK1 RAS

Sos Grb2

Raf

PI3K

Receptores de la superficie celular

RAS

Sos Grb2 Shc

Raf

P P P P

P P PI3K

Adjei, Hidlago. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403; El-Sahwi et al. Br J Cancer 2010;102:134–143

Shc

Imatinib y Leucemia Mieloide Crónica

EGFR y cáncer de pulmón no

microcítico ( CPNM)

BRCA y cáncer de ovario

• Primary- End Point: PFS

• Pre-specified exploratory analysis of all efficacy end-points according

to BRCA status

0

0.6

0.8

0.9

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.7

1.0

3 6 9 12 15 18

Pro

bab

ilit

y o

f

pro

gre

ss

ion

-fre

e s

urv

ival

Time from randomization (months)

Hazard ratio 0.35,

(95% CI, 0.25–0.49);

P<0.00001

Randomized treatment

Placebo Olaparib 400 mg bid monotherapy

• Statistically significant PFS improvement (HR 0.35, P<0.00001) • Interim OS analysis: HR=0.94; 95% CI, 0.63–1.39; P=0.75( 29.7 mos vs 29.9 mos)

Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392

8.4 mos

4.8 mos

PARP Inhibitors in Clinical Trials Agent Administration Phase* Comments

Olaparib

(AZD-2281)

Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant,

Primary and Recurrent

SOLO-1;SOLO-2

AZD-2461 Oral I, II FIH, Solid Tumors

Veliparib

ABT-888

Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant,

Primary and Recurrent

(GOG-9923, PIS1004, GOG-280)

BMN 673 Oral I, II BRCA mutation carriers, Platinum Sensitive

CEP-9722 Oral I Combination, Solid Tumors

Niraparib

(MK4827)

Oral I, II, III Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA, Platinum-sensitive and resistant : NOVA

Trial

Rucaparib

(CO-338)

Oral I, II, III BRCA mutation carriers and no carriers, Platinum Sensitive: ARIEL-2, ARIEL-3

AG014699 IV II Single Agent, BRCA, Platinum-sensitive and resistant

HER-2 y cáncer de mama

X X X X

X X X X X X X

(A) Tiempo hasta la recaída a distancia (B) Supervivencia

Recaídas en el cáncer HER2-positivo

Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–8423

Supervivencia Global (meses)

0,0

24 48 72 96

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

babili

dad

0

Tiempo hasta la aparición de metástasis a distancia (meses)

0,0

24 48 72 96 120 144 192

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

babili

dad

0 168

p < 0,01 p < 0,01

X Censurado Luminal A Luminal B Basal-like ErbB2+

X X X X X X X X X X X X X X X X

X X X X

X

X

X

X

X

X X X

X

X

X X X

X X

X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

X

X X X

Tiempo (meses)

0

12 24 36 48 60 72 84

20

40

60

80

100

Su

pe

rviv

en

cia

Glo

ba

l1 (%

)

Sin amplificación

(n = 52)

Con amplificación (n = 11)

>5 copias

0

p = 0,06

1. Slamon et al. Science 1987;234:177–182; 2. Ross et al. Oncologist 2003;8:307–325

Correlación entre la positividad HER2

y la supervivencia en el cáncer de mama

• La amplificación del gen HER2

se ha asociado a una reducción de la

supervivencia en el cáncer de mama1

• La positividad para HER2 predice una

menor respuesta del cáncer de mama a las

terapias estándar y una menor

supervivencia1

• La positividad HER2 se correlaciona con un

comportamiento más agresivo del cáncer de

mama2

con variables de mal pronóstico

con mayor probabilidad de recurrencia

con una supervivencia menor

Trastuzumab

HER2

Dominio de dimerización

Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336

Pertuzumab

HER3

Trastuzumab

Subdominio IV

Su

pe

rviv

en

cia

Glo

ba

l (%

)

Meses tras la inclusión

Quimio (n = 234)

Quimio + trastuzumab (n = 235)

0

20

40

60

80

100

0 5 15 25 35 45

Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–792

Quimio = doxorubicina o epirubicina + ciclofosfamida o paclitaxel

RR = 0,80

p = 0,046

Mediana de la SG:

20,3 meses Mediana de la SG:

25,1 meses

Trastuzumab aumenta significativamente

de la SG en pacientes con CMM HER2+

Toxicidad cardíaca

Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–792

Trastuzumab: el estándar en 1ªL CMM HER2+ P

rob

ab

ilid

ad

de

Su

pe

rviv

en

cia

Glo

ba

l

Tiempo (meses desde el diagnóstico)

Tras la adición de trastuzumab, la probabilidad de supervivencia

ya no depende de la enfermedad HER2-positiva

HER2-normal

HER2-positivo con trastuzumab

HER2-positivo sin trastuzumab

Dawood et al. J Clin Oncol 2010;28:92–98

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 12 24 36 48 60

CCM = cáncer de mama metastásico

Median follow-up 50 months (range 0–70 months)

OS

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 70 60

Time (months)

HR 0.68

95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

Ptz + T + D

Pla + T + D

1 28 104 226 268 318 371

0 23 91 179 230 289 350

n at risk

Ptz + T + D

Pla + T + D

402

406

40.8

months

56.5

months Δ 15.7

months

Trastuzumab + Pertuzumab: estándar en 1ªL CMM HER2+

Swain S. ESMO 2014

P P

P

Fármacos diana conjugados

HER2

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

Nucleus

Antibody

Cytotoxic:

DM1

Stable linker:

MCC

Conclusiones

EGFR HER-2

BRCA

Toxicidad de los nuevos fármacos antidiana

Muchas gracias por la atención